甲状腺激素受体相关蛋白15的研究进展
甲状腺激素受体相关蛋白15的研究进展王海波【摘要】甲状腺激素受体相关蛋白15(TRIP15)是一个核受体家族的选择性转录共抑制子,参与构成COP9信号复合体,调节机体蛋白质的降解.TRIP15与涉及转录调节、细胞周期调控、DNA损伤修复的多种生物大分子相互作用,参与细胞增殖、分化、凋亡等重要生理过程,其表达调控的信号通路与肿瘤、脂质代谢紊乱及内分泌疾病的发生与发展密切相关.TRIP15具有复杂的蛋白质相互作用网络及多样的生物学功能,可能会成为疾病治疗的新靶点.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2013(019)014【总页数】5页(P2497-2501)【关键词】甲状腺激素受体相关蛋白15;转录共抑制子;核受体;COP9信号复合体;肿瘤【作者】王海波【作者单位】昆明医科大学第一附属医院心内科分子心血管病研究室,昆明,650032【正文语种】中文【中图分类】R341995年，Lee等［1］筛选到一组能与甲状腺激素受体(thyroid hormone receptor，THR)相互作用的蛋白，其中之一被命名为甲状腺激素受体相关蛋白15(thyroid hormone receptor interating protein 15，TRIP15)。
因其与果蝇alien蛋白同源，故也称为人ALIEN;又因其与 COP9信号复合体(COP9 signalosome complex，CSN)第 2个亚基同源，故又称为COPS2、CSN2 或SGN2。
最初，TRIP15被认为是核受体的转录共抑制子，促进核受体介导的靶基因沉默［2］。
随后，发现其作为接头分子与其他蛋白有着广泛的联系，参与蛋白降解及细胞分化凋亡等重要的生理过程［3-5］。
TRIP15在真核生物中高度保守，组织表达谱广泛，主要定位于细胞核，剔除TRIP15导致小鼠胚胎死亡，提示其在真核细胞内具有保守而重要的生物学功能。
1 TRIP15基因及蛋白质结构特点人TRIP15基因位于15q21.2，含13个外显子，有两个转录变异，mRNA全长4103 bp和4124 bp，对应编码序列长度是1332 bp和1353 bp。
两个转录变异产生原因为5号外显子5'端有两个剪切位点。
两者编码蛋白的高级结构及功能的差别尚无报道。
通常，TRIP15指含 443个氨基酸的短形式，等电点5.23，相对分子质量 52.3×103。
氨基酸序列40～441是26 S蛋白酶体盖子部分RNP6同源序列;311～410为介导分子间相互作用的PCI(proteasome COP9 sigalosome initiatioin factor 3)结构域。
TRIP15的N端含有基因沉默结构域［2］，中部有一个推测的核定位信号［2］。
Enchev等［6］利用软件分析结合电镜观察，预测其N端为7重TPR(teratricopeptide repent)模体，C端是翼状螺旋结构域。
2 TRIP15的生物学作用2.1 构成 CSN CSN最早是作为拟南芥光形态发生的负调节子发现的。
此8亚基复合体在真核生物间进化保守，并与26 S蛋白酶体的盖子部分及真核转录起始因子3复合体有着高度同源性［7］。
CSN参与细胞周期调控、基因组稳定、转录调节、脂质代谢等诸多细胞过程［8-9］。
其多样的生物学作用可以归结为CSN的三大基本功能:①去NEDD8(neural precursor cell expressed，developmentally down-regulated 8)作用;②去泛素作用;③CSN相关激酶活性。
CSN通过CSN5脱去 E3泛素连接酶复合体的NEDD8修饰，从而抑制相关底物的泛素化，增加相应蛋白稳定性。
此泛素-蛋白酶体系统调节着机体20%蛋白质的降解，包括 p53、细胞周期蛋白等。
CSN的其他亚基协助CSN5完成去NEDD8作用。
在CSN中，TRIP15/CSN2是进化上最保守的亚基。
下调TRIP15导致CSN5表达下降，下调 CSN5则不影响TRIP15表达，但两者的下调都抑制 CSN的去NEDD8功能［10］。
TRIP15抗体同样可以抑制CSN功能［10］。
过表达TRIP15可使CSN7和CSN8的表达量协同上调［8］。
TRIP15的缺失导致 CSN装配异常。
TRIP15可与E3泛素连接酶复合体的CULLIN蛋白相互作用［11］，有可能协助 CSN识别 E3泛素连接酶复合体［6］，与干扰素调节因子8相互作用，协助CSN对其进行磷酸化［12］。
故 TRIP15可能在 CSN表达、装配及底物识别中发挥关键作用。
CSN尚有去泛素活性。
但CSN5的活性中心只包含部分作用，很可能通过包括TRIP15在内的其他亚基募集去泛素化酶，进而对底物去泛素［13-14］。
最后，尽管CSN的8个亚基均无已知的激酶活性结构域，但 CSN可以磷酸化修饰转录激活蛋白 AP-1、NFKBIZ(nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells inhibitor，zeta)、NFKB1(nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cell 1)、p105前体和p53等重要分子，从而调节其活性及稳定性［15-16］。
此作用可能是通过亚基募集相关激酶实现的。
在无底物情况下CSN可以自身磷酸化，被磷酸化的亚基为TRIP15，且TRIP15与丝裂原激活蛋白3激酶10相互作用并可以被其磷酸化［17］，故TRIP15是CSN相关激酶活性的重要候补。
TRIP15有着广泛的相互作用网络。
在CSN中，TRIP15似乎发挥着接头分子的作用，参与复合体装配、底物识别，并很可能参与mini-CSN及大型复合物的构建［6］。
CSN整体及各个亚基的作用机制在很大程度上仍是未知的。
亚基在复合体外可独立发挥其他作用，这可以从不同亚基突变表型的差异得到佐证［4］。
一方面这些独立的作用可以丰富 CSN的功能，而另一方面则容易混淆CSN整体的作用和各个亚基独立的作用，因此，需要更巧妙的实验设计及实验方法来分别确定亚基与整体的作用机制。
2.2 转录调节核受体家族协同相应配体、转录共激活子和转录共抑制子执行其基因表达调控功能。
TRIP15是一个与传统核受体共抑制子2和核受体共抑制子1不同的选择性转录共抑制子［2］，主要通过5条途径抑制转录激活:① 通过基因沉默结构域直接抑制转录;②表观修饰靶基因;③募集其他转录共抑制子;④促进核小体装配使染色质致密化;⑤与激酶通路协同抑制转录。
TRIP15与THR的相互作用表现为配体敏感性，甲状腺激素可抑制此相互作用［2］。
有趣的是，甲状腺激素可诱导发育阶段脑组织TRIP15的表达［18］，提示THR可以通过负反馈机制影响其自身的共抑制子水平，进而精密调节THR靶基因的转录。
TRIP15也可以与TRIP11及视网膜细胞瘤蛋白1(retinoblastoma 1，RB1)相互作用［19］，三者均参与 THR 靶基因的转录调节。
此外，TRIP15可与自身发生相互作用［7］，有可能以二聚体或寡聚物的形式扩展其生物学功能。
维生素D3存在时，维生素D3受体(vitamin D3 receptor，VDR)募集共激活子并结合到VDR反应元件上，激活靶基因;无维生素 D3时，VDR与共抑制子结合抑制靶基因转录。
Polly等［20］证实，TRIP15与 VDR的相互作用同样为配体敏感性，且比共抑制子核受体共抑制子1与VDR的相互作用更强;而且，两种共抑制子对VDR反应元件的选择性不同，可能参与不同的VDR信号通路。
此外，TRIP15可以和 VDR的相互作用蛋白中介复合体第4亚基及中介复合体第23亚基相互作用［19］。
而中介复合体是转录共激活子，上述两个VDR相互作用蛋白均为其亚基，参与增强子结合蛋白Sp1的转录激活，提示TRIP15也可能通过与转录共激活子相互作用调节基因表达。
最后，VDR和TRIP15之间也同样存在着反馈调节机制，维生素D3上调人乳腺癌细胞系MCF-7(Michigan cancer foundatioin-7)细胞TRIP15 表达［18］。
核受体第0亚家族B组成员1(nuclear receptor subfamily 0，group B，member 1，NR0B1)是个特别的核受体，它的DNA结合结构域与其他核受体家族成员没有同源性。
NR0B1可与TRIP15相互作用，而不与核受体共抑制子 2相互作用［21］。
NR0B1和TRIP15的相互作用位点位于NR0B1的基因沉默结构域，此区域突变失去基因沉默功能及与TRIP15的相互作用，并可引起X连锁先天性肾上腺性腺发育不良症［21］。
果蝇alien蛋白与哺乳动物TRIP15高度同源。
Dressel等［2］以果蝇 alien蛋白N端筛选到一组与其相互作用的果蝇核受体，包括蜕皮激素受体、Ftz-F1(Fushi tarazu-F1)和 SVP(seven up)，并发现 TRIP15的N端可以和人核受体第2亚家族F组成员1及去掉第12个螺旋的维甲酸受体相互作用，但不和全长维甲酸受体及维甲酸类受体相互作用。
这与Lee等［1］发现的TRIP15在9-顺式维甲酸存在条件下与维甲酸类受体相互作用的实验矛盾，原因可能是由于Lee等未使用全长维甲酸类受体蛋白。
TRIP15在雄激素拮抗剂醋酸环丙孕酮存在条件下，结合雄激素受体，并出现核转移，进而抑制前列腺特异抗原的表达及前列腺癌细胞的增殖［22］。
TRIP15通过募集组蛋白去乙酰酶表观修饰目的基因［23］。
去乙酰酶抑制剂曲古抑菌素A可以部分抵消TRIP15的转录抑制作用［2］，说明 TRIP15可通过表观修饰机制抑制基因表达。
TRIP15还可以与SIN3A(SIN3 transcription regulator homolog A)、生长抑制因子等具有转录抑制功能的蛋白相互作用，从而加强其基因沉默能力［2，24］。
另外，SIN3A 及生长抑制因子也可以募集组蛋白去乙酰酶，故TRIP15有可能以基因沉默蛋白复合体的形式发挥转录抑制作用。
最后，TRIP15可以被丝裂原激活蛋白激酶激酶激酶磷酸化修饰，两者共表达可加强TRIP15对THR、NR0B1 靶基因的沉默作用［17］，提示激酶通路和TRIP15转录抑制功能存在潜在的联系。
2.3 影响染色质结构体外实验发现，TRIP15通过与核小体组装蛋白1作用增加核小体装配效率，提示其可能通过促进染色质致密化抑制基因转录;TRIP15还可以结合组蛋白H3和H4，抑制核小体组装蛋白1与核小体的接触，阻止其介导的组蛋白置换，稳定核小体［25］。
甲状腺激素类似物的研究进展
结果对ＴＲｌ３１选择性激动剂作用的拓展有着积极意义。研究还 发现在高脂饮食的大鼠中，ＧＣ－２４不能有效地降低血中和肝中 的鹏同醇含世；而在普通饮食的大鼠中．ＧＣ．２４具有降胆同醇 作用，提，Ｊｊ高脂饮食可能导致７ｒＲｌ３信号活化的敏感度降低－扎。 这对于选择ＴＲ［３１选择性激动剂的适ｆ１Ｊ范嗣存重要提示作用。 ｉ、ｊ￡他种类的ＴＨ类似物 ＴＨ除ｒ与ＴＲ结合发挥基闪组作用，还可通过结合胞浆或 胞膜蛋白（如整合素ＯｔＶ郾），发挥非基闪组作用．这也扩展ｒ ＴＨ类似物的也用范围。 ＤＩＴＰＡ（３，５－Ｄｉｉｏｄｏｔｈｙｒｏｐｒｏｐｉｏｎｉｃ）是一种羧酸ＴＨ类似物． 其特点是低代谢活性以及与ＴＲ的低亲和力。，研究垃示Ｉ）ＩＴＰＡ 与细胞膜受体ａｖｌ３３结合激活丝裂原活化蛋白激酶（ＭＡＰＫ）通 路在动物实验中ＤＩＴＰＡ ｎＩ增加心肌收缩力和外周循环．ｆｆＩｉ不 影响心率：在心梗后充血性心力衰竭的动物模型中ＤＩＴＰＡ可改 善ｍ流动力学；在中度允血性心力衰竭的患者中，可提高心脏 指数．显著减低血清巾的胆｜古Ｉ醇和ＴＧ水平。ＩＯ．。所以ＤＩＴＰＡ或 类似的化合物可能是治疗心力衰竭的一类新药。 Ｔｅｌｒａｔ・是一种乙酸ＴＨ类似物，是Ｌ在肝巾氧化脱羧的形 式．在细胞内发挥拟ＴＨ的激动作用．Ｔｅｔｒａｃ同时也是整合素受 体的特异性拈抗剂经纳米颗粒包装的Ｔｅｔｒａｃ可以去除细胞 内的拟７ｒＨ基闪组作用，与细胞膜ｌ：的ａｖｌ３３结合发挥ＴＨ拈抗 刺作用．ｎｖＢ３存在于内皮细胞和ＩｌｉＬ管平滑肌细胞上，ＴＨ－ｑ其 结合促进血管生成；在许多肿辔细胞中广泛表达ａｖＢ３，比如乳 腺癌、胰腺癌、肾癌、胶质瘤、甲状腺滤泡癌等，ＴＨ与其结合促
况下ｒ．ｅｒｈＡｅｔ．２ ｎ，能竞争性结合ＴＲＥ，发挥ＴＨ抑制闪子的作
促甲状腺激素受体的分子结构与自身免疫疾病的相关研究进展
促甲状腺激素受体的分子结构与自身免疫疾病的相关研究进展促甲状腺激素受体（TSHR）是一种位于甲状腺细胞表面的受体蛋白，它在调节甲状腺功能和代谢过程中扮演着重要的角色。
近年来，关于TSHR分子结构与自身免疫疾病的相关研究日益深入，不仅有助于深入理解自身免疫疾病的发病机制，也为相关疾病的诊断和治疗提供了新的思路和方法。
本文将介绍TSHR分子结构与自身免疫疾病的研究进展，以期帮助人们更加全面地了解这一领域的最新进展。
我们来了解一下TSHR的分子结构。
TSHR是一种七次跨膜蛋白受体，属于G蛋白偶联受体家族。
它主要存在于甲状腺滤泡细胞的细胞膜上，与垂体分泌的促甲状腺激素（TSH）相互作用，从而调控甲状腺激素的合成和释放。
TSHR的N端为外胞膜区域，包含一个糖基化区域和一个TSH结合位点，通过与TSH的结合来传递信号；C端为胞浆区域，与G蛋白结合，并通过G蛋白介导的信号传导途径调控细胞功能。
除了对TSHR分子结构的研究，科学家们还关注TSHR在自身免疫疾病中的作用机制。
最近的研究表明，除了TSHR自身的功能调控外，其在自身免疫性甲状腺疾病中的免疫学作用也至关重要。
研究发现，TSHR在调节机体免疫应答和免疫耐受中发挥着重要作用，其异常表达和功能失调可能导致自身免疫疾病的发生。
TSHR与其他免疫调节分子的相互作用也被证实与自身免疫疾病的发生密切相关。
研究TSHR在自身免疫疾病中的作用机制，对于深入理解这类疾病的发病机制和寻找新的治疗靶点至关重要。
除了对TSHR分子结构和作用机制的研究外，科学家们还致力于利用这些研究成果为相关疾病的诊断和治疗提供新的思路和方法。
通过对TSHR结构和功能的深入了解，科学家们不仅可以设计和开发靶向TSHR的药物，也可以研发新型的诊断试剂和治疗方法。
有研究表明，利用TSHR的结构信息可以设计出更具选择性和效力的TSHR激动剂或拮抗剂，从而调控TSHR信号通路，用于治疗相关疾病。
TSHR自身及其相关自身抗体也可以作为诊断甲状腺功能异常和相关自身免疫疾病的生物标志物，为临床诊断提供新的手段和方法。
环境内分泌干扰物与致病研究进展
环境内分泌干扰物与致病研究进展作者：拜思琼何俊霞肖文媛郭淼夏溪郭忠来源：《甘肃科技纵横》2022年第02期摘要：环境内分泌干扰物逐渐引起人们关注，导致生命质量下降威胁着人群健康。
人类不可避免地暴露在环境污染物中，这些污染物具有非直接性干预机体生长和功能的作用。
研究证实环境内分泌干扰物对生殖系统有不良影响，许多破坏性活动都与雌激素、雄激素和甲状腺激素作用有关。
近年发现环境内分泌干扰物的存在对其他疾病（如糖尿病，甲状腺、大脑发育或功能障碍）、肿瘤以及癌症发生也有潜在风险。
本文就环境内分泌干扰物中不同物质对机体产生影响的最新研究进行阐述。
关键词：环境内分泌干扰物；疾病；研究进展中图分类号：R5文献标志码：A内分泌干扰物（Endocrine Disrupting Chemicals，EDCs），也称为环境激素（Environmental Hormone，EH），是一類能损害内分泌系统的外源性物质[1]。
它们类似雌激素对生物体起作用，即使数量极少，也能让生物体的内分泌失衡而出现种种异常现象，EDCs 是对公众健康的严重和紧迫的威胁，有可能成为全球主要的环境风险之一。
美国食品和药物管理局的一项检查发现，超过1800种化学物质会扰乱至少三种内分泌通路中的一种（雌激素、雄激素和甲状腺），如食品添加剂、水果/蔬菜中的杀虫剂、肉类中的抗生素（和其他兽药）、化妆品中的不同类型的防腐剂等。
根据欧洲委员会的指示筛选的575种化学品中，有320种显示了内分泌紊乱的证据或潜在证据[2]。
本文就环境中内分泌干扰物中不同物质对机体产生影响的最新研究进行总结。
1EDCs与生殖系统近年女性雌激素依赖性肿瘤发病率增加，研究表明EDCs对生殖系统具有毒性作用与此有关。
目前具有内分泌干扰活性的化学物质有70余种，已证实或疑似具有致生殖系统异常的EDCs主要有以下几类：1.1女性生殖系统EH1.1.1双酚A双酚A（BPA）是一种用于聚碳酸酯生产的单体，其雌激素效应早在80年前就被首次描述。
干扰素刺激基因15抗病毒感染的分子机制
·综述·Chinese Journal of Animal Infectious Diseases中国动物传染病学报摘 要：干扰素刺激基因15（ISG15）是由病原微生物或干扰素诱导产生的一种大小为15 kDa 的泛素样蛋白。
在干扰素诱导的数百个干扰素刺激基因中，ISG15是诱导最强烈、最快的ISG 蛋白之一。
研究表明，ISG15对多种病毒具有抗病毒作用。
此外，ISG15在调节宿主损伤、DNA 修复，调节信号通路及抗原递呈中也发挥着重要的作用。
文章介绍了ISG15的概况，并阐述了近年来ISG15在抗病毒、免疫调节和调节宿主信号通路过程中的作用。
关键词：干扰素刺激基因15；抗病毒作用；免疫调节中图分类号：S852.4 文献标志码：A 文章编号：1674-6422（2023）06-0170-07Molecular Mechanism of Interferon-Stimulated Gene 15 Antiviral InfectionTANG Jingyu 1, DU Hanyu 1,2, JIA Nannan 1, TANG Aoxing 1, LIU Chuncao 1, ZHU Jie 1, MENGChunchun 1, LI Chuanfeng 1, LIU Guangqing 1(1. Shanghai V eterinary Research Institute, CAAS, Shanghai 200241, China; 2. Xinjiang Agricultural University, Xinjiang 830052, China)收稿日期：2021-11-02作者简介：国家重点研发计划项目（2016YFD0500108）；中国农业科学院创新工程项目作者简介：唐井玉，女，博士研究生，预防兽医学专业通信作者：刘光清，E-mail：**************.cn干扰素刺激基因15抗病毒感染的分子机制唐井玉1，杜汉宇1,2，贾楠楠1，汤傲星1，刘春草1，朱 杰1，孟春春1，李传峰1，刘光清1（1.中国农业科学院上海兽医研究所 小动物传染病预防与控制创新团队，上海200241；2.新疆农业大学，乌鲁木齐830052）2023,31(6):170-176Abstract: Interferon-stimulated gene 15 (ISG15) is a ubiquitin-like protein of approximately 15 kDa induced by pathogenic microorganisms or interferons. Among the hundreds of interferon-stimulated genes induced by interferons, ISG15 is one of the most strongly and fastest induced ISG proteins. Studies have shown that ISG15 has antiviral effects against a variety of viruses. In addition, ISG15 plays an important role in regulating host damage, DNA repair, and regulating signaling pathways and antigen delivery. The article presented an overview of ISG15 and described the role of ISG15 in the process of antiviral, immunomodulation and regulation of host signaling pathways in recent years.Key words: Interferon-stimulated gene 15; antiviral infection; immunomodulation先天性免疫应答是抵抗入侵病原体的第一道防线，病原体可以通过宿主模式识别受体来感知。
甲状腺激素受体课件
甲状腺激素受体基因突变可以导致甲状腺疾病的表型变化，如甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退等，这些表型的 变化可能与突变类型和突变位点有关。
甲状腺激素受体与其他激素的相互作用研究
甲状腺激素受体与雌激素的相互作用
研究发现，雌激素和甲状腺激素受体之间存在相互作用，这种相互作用可能影响女性生殖系统和代谢 系统的功能。
详细描述
甲状腺激素受体通过调节相关酶的合成，影响蛋白质、脂肪和碳水化合物的代谢 。在甲状腺功能亢进时，甲状腺激素受体的过度激活会导致蛋白质和脂肪分解增 加，而碳水化合物合成减少。
甲状腺激素受体与生长发育
总结词
甲状腺激素受体对生长发育具有重要影响，尤其在神经和骨 骼系统的发育方面。
详细描述
甲状腺激素受体在胚甲状腺功能 低下可能导致发育迟缓、智力障碍和骨骼异常等问题。
甲状腺激素受体与糖皮质激素的相互作用
糖皮质激素和甲状腺激素受体之间也存在相互作用，这种相互作用可能影响免疫系统和代谢系统的功 能。
甲状腺激素受体在肿瘤中的研究
甲状腺激素受体在甲状腺 癌中的表达
研究发现，甲状腺激素受体在甲状腺癌中表 达异常，可能影响肿瘤的生长和分化。
甲状腺激素受体在肿瘤治 疗中的意义
甲状腺激素受体在肿瘤治疗中的潜在应用
研究甲状腺激素受体在肿瘤细胞中的表达和功能，探索其在肿瘤发生、发展中的作用， 为肿瘤治疗提供新的思路和靶点。
甲状腺激素受体与其他领域的交叉研究
甲状腺激素受体与神经科学的交叉研 究
研究甲状腺激素受体在神经系统中的分布和功能，探 讨其在认知、情绪、行为等方面的作用，为神经精神 疾病的诊断和治疗提供新的视角。
转录调控
THR与靶基因的启动子或增强子上的甲状腺激素反应元件 （TRE）结合，调控相关基因的转录活性，影响蛋白质合 成和代谢过程。
甲状腺球蛋白及其抗体研究进展
甲状腺球蛋白及其抗体研究进展李娜;杨帆【摘要】甲状腺球蛋白(Tg)基因多态性、人类白细胞抗原(HLA)与Tg以及碘与Tg的相互作用可能参与自身免疫性甲状腺疾病(AITD)的发病,且机体针对Tg产生的自身抗体,即甲状腺球蛋白抗体(TgAb),作为AITD重要标志也与AITD发生与发展密切相关,另外,TgAb IgG各亚型表达水平差异在AITD的分型和诊断中也有广泛的应用前景.文章通过对Tg的相关研究,进一步了解AITD的发病机制,并为其诊断及临床治疗提供依据.%Tg gene polymorphism, HLA and iodine interaction with Tg may be involved in the pathogenesis of autoimmune thyroid disease.Moreover, thyroglobulin antibody (TgAb), an important symbol of autoimmune thyroid disease, is also closely related to the development of autoimmune thyroid disease.In addition, the differences of TgAb IgG isoforms expression level also have broad application prospects in the classification and diagnosis of autoimmune thyroid disease.By researching on Tg, we review the pathogenesis of autoimmune thyroid disease and provided the evidence for its diagnosis and clinical treatment.【期刊名称】《医学研究生学报》【年(卷),期】2017(030)008【总页数】4页(P869-872)【关键词】自身免疫性甲状腺疾病;甲状腺球蛋白;甲状腺球蛋白基因;甲状腺球蛋白抗体【作者】李娜;杨帆【作者单位】210006 南京,南京医科大学附属南京医院(南京市第一医院)内分泌科;210006 南京,南京医科大学附属南京医院(南京市第一医院)内分泌科【正文语种】中文【中图分类】R581自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid diseases,AITD)包括毒性弥漫性甲状腺肿(graves’ disease，GD)和桥本氏甲状腺炎(hashimotos thyroiditis,HT)。
2024甲状腺功能异常对重要慢性疾病影响的研究进展要点(全文)
2024甲状腺功能异常对重要慢性疾病影响的研究进展要点（全文）摘要在健康中国战略的推动下，慢性疾病防治已成为当前医疗体系中不可忽视的一环。
甲状腺疾病作为最常见的内分泌代谢性疾病，在慢性疾病综合管理中占有举足轻重的位置。
当前，我国甲状腺疾病呈高发势态，成人甲状腺功能异常患病率达15.17%，甲状腺功能异常影响全身多脏器，可导致糖、脂、骨代谢异常及心血管、呼吸道疾病甚至肿瘤等多种常见慢性疾病。
且甲状腺功能异常早期不易识别，将不利千与之相关的慢性疾病临床管理。
因此，通过深入了解甲状腺功能异常对慢性疾病的影响，强化甲状腺功能检查在健康管理中的地位，实现甲状腺疾病早筛查、早发现、早管理，将对慢性疾病综合管理产生深远影响。
（关键词】甲状腺功能异常；甲减；甲亢；慢性疾病甲状腺疾病是最常见的内分泌代谢疾病，可导致甲状腺功能异常，其中以临床／亚临床甲状腺功能减退症或亢进症（简称甲减、甲亢）为主；2020年的全国流调数据显示，成人临床甲减、亚临床甲减（简称亚甲减）、临床甲亢和亚临床甲亢（简称亚甲亢）的患病率分别为1.02%、12.93%、0.78%和0.44%1]。
文献报道，30％以上的亚甲减患者可在随访过程中进展为临床甲减[2]；亚甲亢患者部分亦可进展为临床甲亢[3]。
临床和亚临床甲状腺功能异常广泛影响全身多个系统（见表1)。
促甲状腺激素(t hyroid stimulating hormone, TSH）、三碳甲状腺原氨酸(t riiodothyronine, T3)和甲状腺素(t hyroxi n e,T4)是评估甲状腺功能的常用指标，也是早筛查、早识别、早干预甲状腺功能异常及监测甲状腺功能进展的关键。
鉴千甲状腺功能异常的高患病率及与多种慢性疾病的密切关系，新发表的«健康体检基本项目专家共识(2022版）〉〉的基本项目中也新增了甲状腺功能检查，即甲状腺功能检查已成为与血压、血糖和血脂检查同样重要的常规必检项目[4]。
甲状旁腺激素相关蛋白研究进展
甲状旁腺激素相关蛋白研究进展吴素珍;李加林【摘要】Parathyroid Hormone-related Protein( PTHrP) is a polyhormone secretory protein secreted by a variety of tissues and cells that plays fundamental roles in the growth and development of various organs, promotes migration and invasion in breast cancer, prostate cancer andnon-small cell lung cancer and also plays a key role in osteolysis.With the development of scientific research, many unknown functions of the parathyroid hormone-related protein will be uncovered.%甲状旁腺激素相关蛋白（ parathyroid hormone－related protein，PTHrP）是由多种组织细胞分泌的一种活性分子，具有广泛的生物学功效，参与多种器官的生长发育，能促进乳腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌的浸润和转移，亦是骨溶解最重要的调节因子之一。
随着科学研究的进步，不断有PTHrP新功能被发现，本文综述近年来有关PTHrP 的生物学功能的研究。
【期刊名称】《中国生化药物杂志》【年(卷),期】2015(000)007【总页数】5页(P157-160,164)【关键词】甲状旁腺激素相关蛋白;生物学功能;研究进展【作者】吴素珍;李加林【作者单位】赣南医学院生物化学与分子生物学教研室，江西赣州 341000;赣南医学院天然药物化学教研室，江西赣州 341000【正文语种】中文【中图分类】R962甲状旁腺激素相关蛋白(parathyroid hormone-related protein，PTHrP)可表达于皮肤、骨髓、脑、心血管、甲状腺、甲状旁腺和骨等多种组织，主要以自分泌或旁分泌的形式发挥作用，最早于1987年由肾、肺及乳腺癌细胞中分离提取，与甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)有一定的同源性，且通过相同的受体即PTH1型受体(PTH1R)发挥相似的生物学作用[1-2]，因此得名。
促甲状腺素受体单克隆抗体的研究进展
㊃综述㊃促甲状腺素受体单克隆抗体的研究进展高晓燕，陈慧∗，杨晶晶（兰州大学第二医院内分泌与代谢科，甘肃兰州７３００３０）㊀㊀摘要㊀Ｇｒａｖｅｓ病（ＧＤ）是一种器官特异性自身免疫性疾病，其发病与促甲状腺素受体抗体（ＴＲＡｂ）密切相关㊂ＴＲＡｂ是针对促甲状腺素受体（ＴＳＨＲ）的一组异质性抗体，作用于甲状腺膜表面的ＴＳＨＲ上产生不同的生物学效应㊂随着研究的深入，越来越多的ＴＳＨＲ单克隆抗体（ｍＡｂ），如Ｍ２２㊁Ｋ１⁃７０㊁５Ｃ９等被识别和制备，为深入揭示ＴＲＡｂ相关疾病的发病机制和开发相关免疫治疗手段展示了广阔的前景㊂该文主要围绕ＴＳＨＲ单克隆抗体的研究进展做一综述㊂关键词㊀促甲状腺素受体；促甲状腺素受体抗体；促甲状腺素受体单克隆抗体中图分类号：Ｒ５６３㊀文献标识码：Ａ㊀文章编号：２０９５⁃９６６４（２０２１）０１⁃０１１７⁃０４ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．２０９５⁃９６６４．２０２１．０１．３１基金项目：国家自然科学基金资助项目（８１２４１０２９）∗通讯作者：Ｅｍａｉｌ：ｃｈｅｎｈｕｉ＠ｌｚｕ．ｅｄｕ．ｃｎ１㊀ＴＳＨＲ和ＴＲＡｂ概况１．１㊀ＴＳＨＲ的概况人促甲状腺素受体（ｈｕｍａｎｔｈｙｒｏｉｄ⁃ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｈＴＳＨＲ）主要存在于甲状腺滤泡上皮细胞（ｔｈｙｒｏｉｄｆｏｌｌｉｃｕｌａｒｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌ，ＴＥＣ）膜上㊂在生理条件下，ＴＳＨ与ＴＥＣ膜上的ｈＴＳＨＲ结合，调节ＴＥＣ的生长分化及合成㊁释放甲状腺激素㊂人类ＴＳＨＲ基因位于第１４号染色体长臂（１４ｑ３１）上，长度大约为５８Ｋｂ，由１０个外显子和９个无编码功能的内含子组成［１］㊂ＴＳＨＲ是Ｇ蛋白偶联受体家族的一种，本质为糖蛋白，由７６４个氨基酸组成，分子量约为８５ＫＤ，可分为膜外区㊁跨膜区和膜内区三部分，Ａ亚基与Ｂ亚基通过半胱氨酸残基构成的二硫键连接，其中膜外区为ＴＳＨ或ＴＳＨＲ抗体的识别及结合部位，跨膜区和膜内区主要作用为辅助受体的活化㊁传递活化信号及与Ｇ蛋白结合从而启动细胞内信号传导系统［２］㊂１．２㊀ＴＲＡｂ的概况ＴＲＡｂ是ＧＤ患者血清中存在针对甲状腺细胞ＴＳＨ受体的特异性自身抗体，是一组异质性抗体，根据功能不同主要分为以下几类：①ＴＳＨ刺激性抗体（ｔｈｙｒｏｉｄｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇａｎｔｉｂｏｄｙ，ＴＳＡｂ）：能激活ＴＳＨＲ并产生类似ＴＳＨ的生物效应，引起甲状腺功能亢进；②ＴＳＨ刺激阻断性抗体（ｔｈｙｒｏｉｄｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ⁃ｂｌｏｃｋｉｎｇａｎｔｉｂｏｄｙ，ＴＳＢＡｂ）：与ＴＳＨＲ结合后阻断ＴＳＨ与受体的结合并抑制ＴＳＨ的生物学效应，引起甲状腺功能减退；③中性ＴＳＨ受体抗体：常存在ＧＤ患者血清中，不能激活Ｇ蛋白依赖性信号转导通路导致环磷酸腺苷（ｃｙｃｌｉｃＡｄｅｎｏｓｉｎｅｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ｃＡＭＰ）的发生，但能通过多种应激信号途径诱导细胞凋亡［３］㊂所以，ＴＳＡｂ是ＧＤ的致病性抗体㊂其中ＴＳＡｂ和ＴＳＢＡｂ可共存于患者血清中，且两种抗体在机体内可潜在转化，ＴＳＡｂ向ＴＳＢＡｂ转化发生在抗甲状腺药物治疗的患者中；相反，ＴＳＢＡｂ向ＴＳＡｂ转化发生在使用左甲状腺素片治疗的患者中，两者之间的转化也可在孕期或新生儿短暂的甲状腺功能紊乱中观察到㊂疾病的发生㊁演变与特定抗体的含量以及与受体的亲和力相关，不同的生物活性可导致不同的临床表现［４，５］㊂ＧＤ／Ｇｒａｖｅｓ眼病（Ｇｒａｖｅｓᶄｏｐｈｔｈａｌｍｏｐａｔｈｙ，ＧＯ）患者ＴＳＡｂ阳性率高于其他甲状腺疾病如桥本氏甲状腺炎（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏᶄｓｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ，ＨＴ）㊁结节性甲状腺肿等，可作为监测ＧＤ／ＧＯ疗效㊁预后判断以及预测ＧＤ妊娠妇女胎儿或新生儿发生ＧＤ风险的指标㊂ＴＳＢＡｂ广泛存在自身免疫性甲减患者血清中，包括ＨＴ㊁萎缩性甲状腺炎（ａｔｒｏｐｈｉｃｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ，ＡＴ），此外妊娠妇女患自身免疫性甲减时，体内阻断性抗体常为阳性，可通过胎盘导致新生儿暂时性甲减，因此母体阻断性抗体的检测对于预测新生儿甲减具有重要意义［６］㊂总之，ＴＳＡｂ和ＴＳＢＡｂ对于自身免疫性甲状腺疾病（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｔｈｙｒｏｉｄｄｉｓｅａｓｅｓ，ＡＩＴＤ）及其甲状腺外７１１第４９卷第１期广州医科大学学报Ｖｏｌ．４９Ｎｏ．１２０２１年２月ＡＣＡＤＥＭＩＣＪＯＵＲＮＡＬＯＦＧＵＡＮＧＺＨＯＵＭＥＤＩＣＡＬＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹＦｅｂ．２０２１表现的诊断㊁鉴别诊断㊁评估疗效㊁确定停药时机及监测高危人群等方面具有重要的临床意义㊂目前ＴＲＡｂ的检测方法主要有受体分析法和生物分析法两大类，受体分析法操作简单，周期短，常见的有放射免疫法㊁酶联免疫法㊁化学发光法，目前在临床应用广泛为化学发光法，并已实现全自动化检测，但检测的是三种ＴＲＡｂ的总和，不能确切反应抗体的生物活性㊂生物分析法能区分刺激性和阻断性抗体，但操作相对繁琐，技术要求高，检测过程耗时，成本高，目前只用于实验室㊂ＴＲＡｂ抗原决定簇主要存在于ＴＳＨＲ膜外区，是不连续的位点，相互穿插㊁重叠，不同ＴＲＡｂ识别ＴＳＨＲ的不同表位㊂ＴＳＡｂ结合的位点主要位于ＴＳＨＲ膜外区的氨基端（Ｎ端），ＴＳＢＡｂ的结合位点则集中于羧基端（Ｃ端）［７］，中性抗体的结合部位为ＴＳＨＲ胞外区的铰链区［８］㊂ＴＲＡｂ在人体内存在含量低㊁纯度低并且难以分离不同功能抗体，限制了其直接从ＧＤ患者体内提取㊁纯化，因此有研究学者开始尝试制备多种ＴＳＨＲ单克隆抗体，其具有纯度高㊁特异性强㊁效价高和交叉反应少等显著优势，在ＴＲＡｂ相关疾病的发病机制㊁检测和开发相关免疫治疗手段展示了广阔的前景㊂２㊀促甲状腺受体单克隆抗体２．１㊀传统的单克隆抗体１９８２年，Ｖａｌｅｎｔｅ等［９］用ＧＤ病患者的外周血Ｂ淋巴细胞融合小鼠骨髓瘤细胞的方法制备ＴＳＨＲ单克隆抗体，但淋巴细胞来源有限，且在体外培养的条件下经过有限次的细胞传代后就会衰老和死亡，故用ＥＢ病毒（ｅｐｓｔｅｉｎｂａｒｒｖｉｒｕｓ，ＥＢＶ）转染Ｂ淋巴细胞使其永生化㊂但是用这种方法制备的ＩｇＭ类ＴＳＨＲ单克隆抗体，分泌水平较低㊁亲和力低，克隆化困难，没有生物活性，因此这种方法逐渐被淘汰㊂２．２㊀动物源性单克隆抗体日本学者Ｓｈｉｍｏｊｏ用转染的成纤维细胞共同表达ＴＳＨＲ和主要组织相容性复合体ＩＩ类抗原免疫ＡＫＲ／Ｎ鼠成功构建了ＧＤ动物模型，开创了用表达ＴＳＨＲ的载体接种实验动物的开端㊂研究人员后来尝试多种方法构建ＧＤ动物模型，如用表达ＴＳＨＲ的Ｂ淋巴细胞及树突状细胞㊁质粒㊁腺病毒作为载体免疫小鼠获取鼠源性单克隆抗体㊂研究表明，ＴＳＨＲ的Ａ亚基单位比全受体ＴＳＨＲ更有免疫原性，更能诱导并增强免疫应答［１０］㊂表达ＴＳＨＲＡ亚单位腺病毒诱导的ＧＤ小鼠模型较为稳定㊁成熟，为目前应用比较广泛的造模方法，电穿孔技术可提高ＴＳＨＲ的免疫耐受，提高造模的成功率［１１，１２］㊂后来人们通过建立ＧＤ动物模型获取了多种鼠源性单克隆抗体，如Ｓａｎｄｅｒｓ等［１３，１４］报道的来源于小鼠的刺激性ＴＳＨ受体单克隆抗体ｔｓｍａｂ１⁃３㊁阻断性ＴＳＨ受体单克隆抗体拮抗剂ＲＳＲ⁃Ｂ２；Ａｎｄｏ等［１５］报道的来源于仓鼠的刺激性ＴＳＨ受体单克隆抗体ＭＳ⁃１；Ｃｈｅｎ等［１６］报道的来源于小鼠的阻断性ＴＳＨ受体单克隆抗体ＣＳ⁃１７等等㊂以上抗体虽然来源于动物，但其与人ＴＲＡｂ性质相似，价格相对便宜，能满足一定的科研需求，鼠源性单克隆抗体在临床中应用疗效差，主要会诱发患者机体的免疫应答，使其被快速清除㊂３㊀人源性单克隆抗体３．１㊀人源性甲状腺刺激性单克隆抗体２００３年，Ｓａｎｄｅｒｓ等［１７］报道了在一名患有ＧＤ和１型糖尿病的１９岁男性患者的外周血Ｂ淋巴细胞中制备出首个人源性促甲状腺单克隆抗体Ｍ２２，该抗体及Ｆａｂ片段与ＴＳＨＲ有高度亲和力，既有拮抗ＴＳＨ和ＴＳＨＲ的结合，也可刺激ＴＳＨＲ的作用，其活性高于鼠源性促甲状腺素单克隆抗体，可作为配体替代牛ＴＳＨ被广泛地用于ＴＲＡｂ的检测，具有很好的敏感性和特异性［１８］㊂Ｅｖａｎｓ等［４］从一名有８年ＡＩＴＤ病史的妇女的外周血淋巴细胞中分离出甲状腺刺激性自身抗体Ｋ１–１８，其具有替代重组ＴＳＨ的潜力㊂另外，利用基因工程技术获取的人ＴＳＨＲ⁃大鼠黄体生成素／绒毛膜促性腺激素受体（ＴＳＨＲ⁃ＬＨ／ＣＧＲ）单克隆抗体如Ｍｃ４嵌合体，其具有ＴＳＡｂ活性，保留了ＴＳＨ和ＴＳＡｂ结合的能力，而不再显示ＴＳＢＡｂ结合位点，在检测新发和复发性ＧＤ方面具有接近１００％的准确率［１９］㊂３．２㊀人源性甲状腺刺激阻断性单克隆抗体Ｅｖａｎｓ等［４］同时在同一患者外周血淋巴细胞中分离出甲状腺刺激阻断性单克隆抗体Ｋ１⁃７０，首次获得不同活性ＴＲＡｂ在患者体内同时存在的直接证据㊂有学者从一名２７岁的产后甲状腺功能减退症患者的外周血淋巴细胞中分离出甲状腺刺激阻断性单克隆自身抗体５Ｃ９［２０］㊂其中Ｋ１⁃７０在体内的相对快速作用可用于甲状腺危象中㊁缩短ＧＤ的病程；单克隆抗体５Ｃ９抑制ＴＳＨＲ构成活性可控制ＴＳＨＲ激活突变相关的甲状腺功能亢进以及甲状腺癌；此外，阻断性单克隆抗体具有不穿透胎盘的特点，可控制孕妇甲亢的症状，在靶向给药到ＴＳＨＲ表达组织８１１广州医科大学学报（ＪＧＺＭＵ）㊀２０２１，４９（１）中具有良好的应用前景［２１］㊂４㊀ＴＳＨ受体单克隆抗体在ＧＤ治疗中的应用目前，促甲状腺素受体单克隆抗体不仅可用于ＧＤ的诊断㊁检测，其在ＧＤ的治疗中也发挥举足轻重的作用㊂新兴起的非特异性免疫治疗方法包括ＴＳＨＲ功能的小分子抑制剂如Ｓ３７［２２］，ＶＡ⁃Ｋ⁃１４［２３］其不仅能抑制ＴＳＨ对ＴＳＨＲ的刺激作用，也能阻断ＴＳＡｂ抗体的功能，以及靶向性生物制剂如针对ＣＤ２０的人源化嵌合单克隆抗体利妥昔单抗［２４，２５］等，在治疗甲状腺相关疾病方面展示了相当的潜能，但药物昂贵且药效学及毒性尚未明确，存在严重感染㊁肿瘤㊁以及病毒复制等潜在的严重副作用，其疗效及安全性仍需大量研究㊂ＴＳＨＲ抗原特异性疗法治疗甲状腺相关疾病的目标，其中阻断性单克隆抗体Ｋ１⁃７０已完成在大鼠以及灵长类动物的临床前研究，未发现明显的不良反应，有助于将Ｋ１⁃７０用于ＧＤ患者的人体研究［２６］㊂另外，有研究发现ＴＳＨＲ胞外亚单位抗原区的小环肽以及合成肽诱导免疫耐受来预防疾病，其中合成肽ＡＴＸ⁃ＧＤ⁃５９已完成动物实验，进行了第一阶段的人体试验，发现ＡＴＸ⁃ＧＤ⁃５９安全性及耐受性良好［２７，２８］，对于临床使用还需进一步研究，为蛋白疫苗接种奠定基础㊂此外，研究表明，ＴＲＡｂ中性抗体及刺激性抗体都可参与氧化应激反应，提示细胞凋亡／氧化应激可能是ＧＤ患者甲状腺炎症性自身免疫反应的机制之一［３，８，２９］，抗氧化剂可改善ＧＤ的发生和发展，缓解症状，降低其复发率，其中在体内外进行多项研究表明轻度甲状腺相关眼病（ＧｒａｖｅｓＯｐｈｔｈａｌｍｏｐａｔｈｙ，ＴＡＯ）患者使用抗氧化剂硒是有益的，并进入临床实践中［３０］㊂综上所述，ＴＲＡｂ是ＧＤ患者血清中存在针对甲状腺细胞ＴＳＨ受体的特异性自身抗体，是一组异质性抗体，研究学者已制备多种ＴＳＨＲ单克隆抗体及其不同片段，应用于ＧＤ的诊断和ＴＲＡｂ的检测㊂同时，ＴＳＨＲ单克隆抗体在免疫治疗等方面也展现出良好的前景，但是目前仍处于研究开发阶段，其药效学及毒性尚不明确，存在严重副作用的可能性，推广至临床前仍需大量研究确认其疗效及安全性㊂有相关研究显示细胞凋亡和氧化应激可能是ＧＤ患者自身免疫反应的机制之一，寻求新的治疗方法抑制细胞凋亡和氧化应激是ＧＤ的一种新的治疗方向㊂总之，促甲状腺素受体单克隆抗体仍需要进一步大量研究，使其在ＧＤ的诊断㊁相关检测和免疫治疗等方面中发挥更大的作用㊂参考文献［１］ＴｏｍｅｒＹ，ＢａｒｂｅｓｉｎｏＧ，ＫｅｄｄａｃｈｅＭ，ｅｔａｌ．ＭａｐｐｉｎｇｏｆａｍａｊｏｒｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｌｏｃｕｓｆｏｒＧｒａｖｅｓᶄｄｉｓｅａｓｅ（ＧＤ⁃１）ｔｏｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ１４ｑ３１［Ｊ］．ＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ，１９９７，８２（５）：１６４５⁃１６４８．［２］ＫｒｏｈｎＫ，ＦüｈｒｅｒＤ，ＨｏｌｚａｐｆｅｌＨＰ，ｅｔａｌ．Ｃｌｏｎａｌｏｒｉｇｉｎｏｆｔｏｘｉｃｔｈｙｒｏｉｄｎｏｄｕｌｅｓｗｉｔｈｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｍｕｔａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ，１９９８，８３（１）：１３０⁃１３４．［３］ＭｏｒｓｈｅｄＳＡ，ＭａＲ，ＬａｔｉｆＲ，ＤａｖｉｅｓＴＦ．Ｂｉａｓｅｄｓｉｇｎａｌｉｎｇｂｙｔｈｙｒｏｉｄ⁃ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ⁃ｓｐｅｃｉｆｉｃａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｄｅｔｅｒｍｉｎｅｓｔｈｙｒｏｃｙｔｅｓｕｒｖｉｖａｌｉｎａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ［Ｊ］．ＳｃｉＳｉｇｎａｌ，２０１８，１１（５１４）：ｅａａｈ４１２０．［４］ＥｖａｎｓＭ，ＳａｎｄｅｒｓＪ，ＴａｇａｍｉＴ，ｅｔａｌ．ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｔｏｔｈｅＴＳＨｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｏｎｅｗｉｔｈｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｏｎｅｗｉｔｈｂｌｏｃｋｉｎｇａｃｔｉｖｉｔｙ，ｏｂｔａｉｎｅｄｆｒｏｍｔｈｅｓａｍｅｂｌｏｏｄｓａｍｐｌｅ［Ｊ］．ＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（Ｏｘｆ），２０１０，７３（３）：４０４⁃４１２．［５］ＭｃＬａｃｈｌａｎＳＭ，ＲａｐｏｐｏｒｔＢ．Ｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎ⁃ｂｌｏｃｋｉｎｇａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓａｎｄｔｈｙｒｏｉｄ⁃ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｐｅｎｄｕｌｕｍｓｗｉｎｇｉｎｇｆｒｏｍｈｙｐｏｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍｔｏｈｙｐｅｒｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍｏｒｖｉｃｅｖｅｒｓａ［Ｊ］．Ｔｈｙｒｏｉｄ，２１０３，２３（１）：１４⁃２４．［６］李磊，郭晖．促甲状腺激素受体抗体与自身免疫性甲状腺疾病［Ｊ］．中华地方病学杂志，２０１２，３１（１）：１１５⁃１１８．［７］Ｓｃｈｗａｒｚ⁃ＬａｕｅｒＬ，ＣｈａｚｅｎｂａｌｋＧＤ，ＭｃｌａｃｈｌａｎＳＭ，ｅｔａｌ．Ｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒａｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄｖｉｅｗｏｆａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｙｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｗｉｔｈｔｈｅｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ［Ｊ］．Ｔｈｙｒｏｉｄ，２００２，１２（２）：１１５⁃１２０．［８］ＭｏｒｓｈｅｄＳＡ，ＭａＲ，ＬａｔｉｆＲ，ｅｔａｌ．ＣｌｅａｖａｇｅＲｅｇｉｏｎＴｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎＲｅｃｅｐｔｏｒＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓＩｎｆｌｕｅｎｃｅＴｈｙｒｏｉｄＣｅｌｌＳｕｒｖｉｖａｌｉｎｖｉｖｏ［Ｊ］．Ｔｈｙｒｏｉｄ，２０１９，２９（７）：９９３⁃１００２．［９］ＶａｌｅｎｔｅＷＡ，ＶｉｔｔｉＰ，ＹａｖｉｎＺ，ｅｔａｌ．Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｔｏｔｈｅｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ：ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇａｎｄｂｌｏｃｋｉｎｇａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｄｅｒｉｖｅｄｆｒｏｍｔｈｅｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＧｒａｖｅｓｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，１９８２，７９（２１）：６６８０⁃６６８４．［１０］ＲａｐｏｐｏｒｔＢ，ＡｌｉｅｓｋｙＨＡ，ＣｈｅｎＣＲ，ｅｔａｌ．ＥｖｉｄｅｎｃｅｔｈａｔＴＳＨＲｅｃｅｐｔｏｒＡ⁃ＳｕｂｕｎｉｔＭｕｌｔｉｍｅｒｓ，ＮｏｔＭｏｎｏｍｅｒｓ，ＤｒｉｖｅＡｎｔｉｂｏｄｙＡｆｆｉｎｉｔｙＭａｔｕｒａｔｉｏｎｉｎＧｒａｖｅｓᶄＤｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ，２０１５，１００（６）：Ｅ８７１⁃Ｅ８７５．［１１］ＳａｊａｄＭｏｓｈｋｅｌｇｏｓｈａ，Ｐｏ⁃ＷａｈＳｏ，ＮｅｉｌＤｅａｓｙ，ｅｔａｌ．ＣｕｔｔｉｎｇＥｄｇｅ：ＲｅｔｒｏｂｕｌｂａｒＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ａｄｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓ，ａｎｄＡｃｕｔｅＯｒｂｉｔａｌＣｏｎｇｅｓｔｉｏｎｉｎａＰｒｅｃｌｉｎｉｃａｌＦｅｍａｌｅＭｏｕｓｅＭｏｄｅｌｏｆＧｒａｖｅｓᶄＯｒｂｉｔｏｐａｔｈｙＩｎｄｕｃｅｄｂｙＴｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎＲｅｃｅｐｔｏｒＰｌａｓｍｉｄ⁃ＩｎＶｉｖｏＥｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０１３，１５４（９）：３００８⁃３０１５．９１１第１期㊀高晓燕，等．促甲状腺素受体单克隆抗体的研究进展［１２］ＳｃｈｌüｔｅｒＡ，ＨｏｒｓｔｍａｎｎＭ，Ｄｉａｚ⁃ＣａｎｏＳ，ｅｔａｌ．Ｇｅｎｅｔｉｃｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎｗｉｔｈｍｏｕｓｅｔｈｙｒｏｔｒｏｐｈｉｎｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｐｌａｓｍｉｄｂｒｅａｋｓｓｅｌｆ⁃ｔｏｌｅｒａｎｃｅｆｏｒａｍｕｒｉｎｅｍｏｄｅｌｏｆａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｔｈｙｒｏｉｄｄｉｓｅａｓｅａｎｄＧｒａｖｅｓ ｏｒｂｉｔｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．ＣｌｉｎＥｘｐＩｍｍｕｎｏｌ，２０１８，１９１（３）：２５５⁃２６７．［１３］ＳａｎｄｅｒｓＪ，ＪｅｆｆｒｅｙｓＪ，ＤｅｐｒａｅｔｅｒｅＨ，ｅｔａｌ．Ｔｈｙｒｏｉｄ⁃ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ［Ｊ］．Ｔｈｙｒｏｉｄ，２００２，１２（１２）：１０４３⁃１０５０．［１４］ＳａｎｄｅｒｓＪ，ＡｌｌｅｎＦ，ＪｅｆｆｒｅｙｓＪ，ｅｔａｌ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆａｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙｔｏｔｈｅｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｔｈａｔａｃｔｓａｓａｐｏｗｅｒｆｕｌｔｈｙｒｏｉｄ⁃ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｙａｎｔａｇｏｎｉｓｔ［Ｊ］．Ｔｈｙｒｏｉｄ，２００５，１５（７）：６７２⁃６８２．［１５］ＡｎｄｏＴ，ＬａｔｉｆＲ，ＤａｖｉｅｓＴＦ．Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ⁃ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎｂｙｔｈｙｒｏｉｄ⁃ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇａｎｔｉｂｏｄｙ［Ｊ］．ＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，２００４，１１３（１１）：１５８９⁃１５９５．［１６］ＣｈｅｎＣＲ，ＭｃＬａｃｈｌａｎＳＭ，ＲａｐｏｐｏｒｔＢ．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅａｃｔｉｖｉｔｙｂｙａｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙｗｉｔｈｉｎｖｅｒｓｅａｇｏｎｉｓｔａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２００７，１４８（５）：２３７５⁃２３８２．［１７］ＳａｎｄｅｒｓＪ，ＥｖａｎｓＭ，ＰｒｅｍａｗａｒｄｈａｎａＬＤ，ｅｔａｌ．Ｈｕｍａｎｍｏｎｏｃｌｏｎａｌｔｈｙｒｏｉｄｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｙ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２００３，３６２（９３７８）：１２６⁃１２８．［１８］Ｚ？ｐｈｅｌＫ，ＲｏｇｇｅｎｂｕｃｋＤ，ｖｏｎＬａｎｄｅｎｂｅｒｇＰ，ｅｔａｌ．ＴＳＨｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔｉｂｏｄｙ（ＴＲＡｂ）ａｓｓａｙｓｂａｓｅｄｏｎｔｈｅｈｕｍａｎｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｙＭ２２ａｒｅｍｏｒｅｓｅｎｓｉｔｉｖｅｔｈａｎｂｏｖｉｎｅＴＳＨｂａｓｅｄａｓｓａｙｓ［Ｊ］．ＨｏｒｍＭｅｔａｂＲｅｓ，２０１０，４２（１）：６５⁃６９．［１９］ＳａｎｄｅｒｓＪ，ＭｉｇｕｅｌＲＮ，ＦｕｒｍａｎｉａｋＪ，ｅｔ．ａｌ．ＴＳＨｒｅｃｅｐｔｏｒｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｗｉｔｈａｇｏｎｉｓｔ，ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ａｎｄｉｎｖｅｒｓｅａｇｏｎｉｓｔａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ［Ｊ］．ＭｅｔｈｏｄｓＥｎｚｙｍｏｌ，２０１０，４８５：３９３⁃４２０．［２０］ＦｕｒｍａｎｉａｋＪ，ＳａｎｄｅｒｓＪ，ＲｅｅｓＳｍｉｔｈＢ．ＢｌｏｃｋｉｎｇｔｙｐｅＴＳＨｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ［Ｊ］．ＡｕｔｏＩｍｍｕｎＨｉｇｈｌｉｇｈｔｓ，２０１２，４（１）：１１⁃２６．［２１］ＬｅｅＪＩ，ＪａｎｇＨＷ，ＫｉｍＳＫ，ｅｔａｌ．ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｖａｌｕｅｏｆａｃｈｉｍｅｒｉｃＴＳＨｒｅｃｅｐｔｏｒ（Ｍｃ４）⁃ｂａｓｅｄｂｉｏａｓｓａｙｆｏｒＧｒａｖｅｓᶄｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＫｏｒｅａｎＪＩｎｔｅｒｎＭｅｄ，２０１１，２６（２）：１７９⁃１８６．［２２］ＭａｒｃｉｎｋｏｗｓｋｉＰ，ＨｏｙｅｒＩ，ＳｐｅｃｋｅｒＥ，ｅｔａｌ．ＡＮｅｗＨｉｇｈｌｙＴｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎＲｅｃｅｐｔｏｒ⁃ＳｅｌｅｃｔｉｖｅＳｍａｌｌ⁃ＭｏｌｅｃｕｌｅＡｎｔａｇｏｎｉｓｔｗｉｔｈＰｏｔｅｎｔｉａｌｆｏｒｔｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＧｒａｖｅｓᶄＯｒｂｉｔｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．Ｔｈｙｒｏｉｄ，２０１９，２９（１）：１１１⁃１２３．［２３］ＬａｔｉｆＲ，ＲｅａｌｕｂｉｔＲＢ，ＫａｒａｎＣ，ｅｔ．ａｌ．ＴＳＨＲｅｃｅｐｔｏｒＳｉｇｎａｌｉｎｇＡｂｒｏｇａｔｉｏｎｂｙａＮｏｖｅｌＳｍａｌｌＭｏｌｅｃｕｌｅ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（Ｌａｕｓａｎｎｅ），２０１６，７：１３０．［２４］ＢａｈｎＲＳ．ＡｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙａｎｄＧｒａｖｅｓᶄｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒ，２０１２，９１（４）：５７７⁃５７９．［２５］ＫａｈａｌｙＧＪ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｉｅｓｆｏｒｔｈｙｒｏｉｄｅｙｅｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＣｕｒｒＯｐｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＤｉａｂｅｔｅｓＯｂｅｓ，２０１９，２６（５）：２５０⁃２５５．［２６］ＦｕｒｍａｎｉａｋＪ，ＳａｎｄｅｒｓＪ，ＣｌａｒｋＪ，ｅｔａｌ．Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｉｅｓｏｎｔｈｅｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆＫ１⁃７０ＴＭａｈｕｍａｎｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｙｔｏｔｈｅＴＳＨｒｅｃｅｐｔｏｒｗｉｔｈＴＳＨａｎｔａｇｏｎｉｓｔａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．ＡｕｔｏＩｍｍｕｎＨｉｇｈｌｉｇｈｔｓ，２０１９，１０（１）：１１．［２７］ＥｃｋｓｔｅｉｎＡ，ＰｈｉｌｉｐｐＳ，ＧｏｅｒｔｚＧ，ｅｔａｌ．ＬｅｓｓｏｎｓｆｒｏｍｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｓｏｆＧｒａｖｅｓᶄｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ，２０２０，６８（２）：２６５⁃２７０．［２８］ＰｅａｒｃｅＳＨＳ，ＤａｙａｎＣ，ＷｒａｉｔｈＤＣ，ｅｔａｌ．Ａｎｔｉｇｅｎ⁃ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｐｅｐｔｉｄｅｓｉｎｇｒａｖｅｓᶄｈｙｐｅｒｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ：ａｐｈａｓｅＩｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｔｈｙｒｏｉｄ，２０１９，２９（７）：１００３⁃１０１１．［２９］ＤｉａｎａＴ，ＤａｉｂｅｒＡ，ＯｅｌｚｅＭ，ｅｔａｌ．ＳｔｉｍｕｌａｔｏｒｙＴＳＨ⁃ＲｅｃｅｐｔｏｒＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓａｎｄＯｘｉｄａｔｉｖｅＳｔｒｅｓｓｉｎＧｒａｖｅｓＤｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ，２０１８，１０３（１０）：３６６８⁃３６７７．［３０］ＭａｒｉｎòＭ，ＤｏｔｔｏｒｅＧＲ，ＬｅｏＭ，ｅｔ．ａｌＭｅｃｈａｎｉｓｔｉｃＰａｔｈｗａｙｓｏｆＳｅｌｅｎｉｕｍｉｎｔｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＧｒａｖｅｓᶄＤｉｓｅａｓｅａｎｄＧｒａｖｅｓᶄＯｒｂｉｔｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．ＨｏｒｍＭｅｔａｂＲｅｓ，２０１８，５０（１２）：８８７⁃８９３．（收稿日期：２０２０⁃０７⁃２３）（本文编辑：张辉张翔）０２１广州医科大学学报（ＪＧＺＭＵ）㊀２０２１，４９（１）。
分化型甲状腺癌NIS与TSHR研究进展
分化型甲状腺癌NIS与TSHR研究进展茹晓婷;刘勤江;杨荣【摘要】目前,放射性核素131I已成为甲状腺癌治疗的一种重要手段.但对于某些碘抵抗的甲状腺癌患者来说,这种治疗方法已经失去了疗效.研究发现,NIS和TSHR 与甲状腺癌组织的碘代谢密切相关,通过将NIS基因转染到恶性肿瘤细胞中,会增加癌细胞的摄碘能力,从而使放射性核素治疗有意义.本文通过复习相关文献对NIS和TSHR在DTC中的研究进展进行综述.【期刊名称】《甘肃医药》【年(卷),期】2016(035)004【总页数】3页(P262-264)【关键词】分化型甲状腺癌;钠碘同向转运体;促甲状腺激素受体【作者】茹晓婷;刘勤江;杨荣【作者单位】730000甘肃兰州,兰州大学生命科学学院;730050甘肃兰州,甘肃省肿瘤医院头颈外科;730050甘肃兰州,甘肃省肿瘤医院病理科【正文语种】中文1.1 NIS的功能、分布与调控NIS主要分布于甲状腺滤泡上皮细胞的基底膜，借助于钠、钾离子交换所产生的离子浓度梯度将血液中的碘离子转运入甲状腺滤泡上皮细胞，是甲状腺合成甲状腺激素的一个限速步骤［1］。
NIS并不是甲状腺所特有，在其它正常组织器官如唾液腺、泪腺及胃黏膜和结肠黏膜以及乳腺癌中也表达，并且有聚碘能力。
人的NIS基因定位于染色体19p13，TSH通过不同的机制刺激甲状腺滤泡细胞的碘摄入，TSH可上调NIS的mRNA及蛋白表达。
其次，碘的过多摄入会抑制NISmRNA及蛋白的表达。
另外，一些细胞因子如甲状腺转录因子-1/2（TTF-1/2）、配对盒转录因子-8（Pax8）等正调节因子以及肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素-6（IL-6）和干扰素等负调节因子都会不同程度影响NIS的表达。
除此之外，其他因子如维甲酸、雌激素还有阿霉素会促进NIS的表达。
1.2 NIS与甲状腺癌的诊断众所周知，BRAFT1799A（V600E）突变是甲状腺癌最常见的基因突变之一，有研究认为其过高的突变已经对患者预后评估价值不大。