调控红细胞生成的转录因子及其作用
转录调节因子的功能和机制
转录调节因子的功能和机制随着DNA测序技术的发展和基因组学的兴起，人们对基因之间的相互作用和调控机制越来越感兴趣。
转录调节因子作为一类重要的蛋白质，在基因表达和进化等过程中发挥着关键的作用。
本文将介绍转录调节因子的功能和机制，并探讨它们对生命体的调控作用。
一、转录调节因子概述转录调节因子（transcription factors，TFs）是一类能够结合到DNA上并调节基因表达的蛋白质。
它们在细胞中发挥着非常重要的作用，是细胞能够对内外界环境做出相应调整的关键因素。
简单来讲，TFs就像是基因表达的“开关”，可以控制一个基因何时启动、何时停止以及表达的强度，从而对细胞发育、分化以及功能等方面起到控制作用。
在真核生物中，TFs的数量通常比原核生物要多得多，从数十到数千个不等。
它们的作用也更加复杂。
TFs不仅可以通过结合到DNA上来直接影响RNA聚合酶的结合和转录，还可以借助其他辅助因子来调节基因表达。
TFs的作用可以通过DNA序列结构上的差异来体现。
DNA序列中含有不同的结构和序列，因此TFs的结合方式和效力也不相同。
二、转录调节因子的机制TFs的调控作用主要通过如下几种机制实现：1.增强子和抑制子：增强子和抑制子是两种DNA序列元件，它们能够吸引TFs的结合并从而影响基因表达。
增强子能够增加基因表达的水平，而抑制子则相反。
2.核转移：转录因子能够从胞质移动到细胞核，并结合到DNA 上，从而调节基因表达水平。
这种机制在真核生物中也被称为“核定位”。
3.染色体重塑：有些转录因子能够改变染色体的结构，从而影响基因表达。
比如招募一些组蛋白修饰酶，使得染色体上的一部分基因比另一部分更容易被表达。
三、转录调节因子的功能转录调节因子在生命体中有着很多重要的功能。
其中最重要的包括调控生命体的发育和分化，响应环境刺激与应激和控制基因表达的时空特异性等。
1.分化和发育：不同类型的细胞具有不同的表型，这种差异是由于细胞中不同基因的表达差异所导致。
转录因子的作用与应用
转录因子的作用与应用转录因子是一种能够直接或间接影响基因表达的蛋白质，通过结合DNA的特定序列并调节转录过程来实现这种影响。
这种调节作用在生命科学领域中非常重要，因为它关系到细胞增殖、分化、成熟、抗病抗逆等方面。
本文将从转录因子的基本概念、作用机制、研究方法、应用现状四个方面，对转录因子进行介绍。
一、基本概念转录因子是参与基因转录的一种蛋白质，在转录因子的帮助下转录起始复合物、活性转录酶等一系列因子能够转录目标基因，因此转录因子在基因表达调控中起着关键性作用。
转录因子有一些典型结构域，如DNA结合结构域（DBD）、转录调控域（TAD）等。
其中，DBD是控制特异性的关键，不同的DBD结合不同的DNA序列。
DBD结合的DNA序列常常是一个序列特异性、高度保守的DNA单元，称为转录因子结合位点（TFBS）。
二、作用机制转录因子的作用机制非常复杂。
一般来说，转录因子的结合改变了DNA序列的局部结构，从而影响RNA聚合酶的结合。
具体来说，转录因子在启动子的TFBS上结合，招募RNA聚合酶，在启动子区域的催化区域上切断DNA链、形成RNA链以完成转录的过程。
不同的转录因子在细胞增殖、分化、成熟、抗病抗逆背景下的调节方式不同。
例如，转录因子p53在DNA损伤后能够促进基因p21表达，抑制细胞增殖和周期进程；而转录因子NF-κB参与抗病抗病毒过程，激活相关基因的表达。
三、研究方法转录因子研究方法主要包括：特异性转录因子基因的克隆、表达、纯化和DNA结合活性的检测等些方面。
常用的技术有：1.膜上杂交检测法：元件为核酸探针或 PMT探针。
通过利用核酸的互补配对的特性，把核酸探针或 PMT探针固定于膜上，然后与荧光标记的标本（DNA或 RNA）进行杂交反应，最后通过荧光信号来检测特定转录因子的结合。
2.荧光素酶报告基因法：将干扰素-β基因转录起始点的启动子与luciferase荧光素酶报告基因进行构建，然后在转染RIG-I、MAVS等相关基因时检测luciferase的表达水平，得出转染的效果和生理学效应。
转录调控因子在细胞分化中的作用机制
转录调控因子在细胞分化中的作用机制转录调控因子（transcription factors，简称TFs）是指能够与DNA结合并调控基因表达的蛋白质。
TFs通过结合到DNA的特定序列上来刺激或抑制基因的转录，从而对细胞如何响应内外部信号进行调节。
TFs在细胞分化中扮演着非常重要的角色。
细胞分化是从一种比较原始的状态到经过一系列发育过程最终发育成成熟的不同种类细胞的过程，这一过程涉及到基因表达和表观遗传调控等多个方面，其调控机制非常复杂。
TFs作为一类调节基因表达的蛋白质，在细胞分化中才能发挥其最大的作用。
从初级干细胞到最终成熟细胞的转化过程中，TFs通过对基因的激活和抑制影响了所谓的基因表达图谱，最终实现特定的细胞命运决定。
细胞命运决定的过程是受TFs作用机制的影响的，它由以下几部分组成：1. TFs调控转录起始复合物的组装在基因表达的调控过程中，第一个步骤是RNA聚合酶绑定到DNA上、组装起始复合物，这一步骤是非常重要的，因为它决定了基因是否被转录。
TFs能够结合到转录起始复合物分子中，调节RNA聚合酶和其他调控分子在特定基因上的结合，从而控制基因的转录起始。
这一过程被称为转录起始复合物的组装，是TFs最重要的作用机制之一。
2. TFs促进或阻止转录TFs能够对RNA聚合酶及其协作因子进行直接或间接的调节，从而促进或阻止基因的转录。
当TFs与转录复合物结合时，它可以反应地促进RNA聚合酶的转录活动，或者作为协同因子，乃至于抑制或阻止RNA聚合酶的转录活动。
3. TFs能够促进或阻止染色质的构象和状态改变TFs除了直接影响转录物复合物的组装以及转录的活性，还能够影响染色质的构象和稳定。
核小体和其他染色质蛋白质的存在限制了转录复合物的进入DNA，从而抑制某些基因的转录。
TFs 能够在染色质水平上调节基因的表达，它通过与组蛋白修饰酶、催化配体、辅因子等相互作用，可以促进或抑制染色质构象和状态改变，从而调节基因的表达。
转录因子及其在基因调控中的作用
转录因子及其在基因调控中的作用在遗传学中，基因调控是通过一系列复杂的机制控制基因表达的过程，它不仅使细胞在生理和病理情况下适应外界环境变化，也通过控制不同种类细胞的差异性来实现生命的多样性。
因此，基因调控是一个十分重要的生物学问题。
新近的研究表明，转录因子在基因调控中扮演了至关重要的角色。
转录因子是一类拥有特异性DNA结合域的蛋白质。
它们可以与特定DNA序列结合，从而调控RNA从DNA模板转录出来的速率或选择性。
换句话说，转录因子是那些能够直接影响RNA产生的关键分子，它们可以影响当个基因或一组基因上的转录过程。
由于转录因子的作用，一个细胞可以选择性地表达和生产所需的蛋白质，同时忽略与其生理状态或细胞类型无关的基因。
这种功能的实现，对细胞稳态的维持和整体生物体内各个细胞之间的功能协调具有重要意义。
在基因调控中，转录因子的作用有如下几个方面：1. 转录因子可以作为DNA的“开关”，即控制基因的启动或抑制。
通过特定的结合位点，转录因子与DNA结合，调节某些蛋白质的合成，或者阻止DNA复制与转录。
2. 转录因子也可以作为转录的启动因子，即激活转录复合体的组装，从而使RNA聚合酶在DNA单链上形成第一条RNA链。
转录因子通过调节蛋白- DNA和蛋白-蛋白等相互作用，与RNA聚合酶发生作用，从而使得基因得以表达。
3. 转录因子可以选择性表达某一组基因。
一部分转录因子只对一组基因的表达起到调控作用，可以选择性地使某些细胞生成特定的蛋白质。
例如，一些转录因子只对肌肉细胞的特定蛋白质表达产生影响。
在细胞的生命过程中，转录因子参与了许多生物学过程，如细胞增殖、分化、增强或抑制细胞凋亡等。
在这些过程中，转录因子协调不同基因间的表达，从而使得细胞可以做出正确的反应。
例如，实验证明FOXP3在T淋巴细胞中的表达可以抑制细胞增殖和淋巴球活化，从而保持体内免疫系统的平衡。
当然，如转录因子招募的剪接因子、组蛋白乙酰化、DNA甲基化等各种修饰也都对转录因子的调控作用起到了重要作用。
转录因子的作用和调控
转录因子的作用和调控转录因子是一类能够对基因转录进行调控的蛋白质，起到对基因表达的重要调控作用。
当细胞中需要特定蛋白质时，转录因子能够识别和结合到基因上游区域的特定序列，从而启动基因的转录过程，并控制基因表达的程度。
转录因子在生命活动的各个方面都有重要作用，包括发育、分化、神经递质合成与分泌、代谢和疾病等方面。
一、转录因子工作的机制转录因子通过结合到基因上游区域的特定DNA序列，激活或者阻止基因的转录。
转录因子家族的数量非常多，需要精确驱动特定基因上的转录，从而实现生命途径的调控。
转录因子在蛋白质结构和它们与DNA相互作用的方式上也存在很大的多样性。
一些转录因子具有DNA结合区域和激活域，可以与RNA聚合酶复合体的组合产生下游转录的起始。
还有一些转录因子则通过阻止DNA域的结合，从而抑制下游的转录起始。
此外，一些调节转录因子通过结合到基因末端上游区域的特定序列，形成染色质环域并沉淀RNA聚合酶复合物，从而影响基因转录的起始。
二、转录因子调控生命活动的多样性1. 发育和分化在胚胎发育的早期，干细胞普遍存在，需要通过一系列的调节因子，逐步发育成为特定的细胞类型。
其中，胚胎转录因子从一开始就是发育中心的关键调节因素之一。
与此同时，在真核生物细胞中的分化也需要大量的调节因子参与。
转录因子的不同组合对于细胞分化的方向和程度产生重要影响，从而有效地控制细胞命运的分化。
2. 神经递质合成和分泌神经元的命运和发育需要通过大量神经元特异性转录因子的调节。
神经活动增加了某些转录因子的表达，这会协同同时激活部分突触特异性基因的转录，增强神经递质的合成和分泌。
3. 代谢和疾病转录因子不仅对生命的正常过程有重要的调控作用，也与疾病的发生和发展密切相关。
例如，一些代谢性疾病，如肥胖、2型糖尿病和心血管疾病，其发病率与转录因子的异常表达或调控效率异常相关。
因此，研究转录因子的作用和调控机制是进行治疗和预防疾病的重要途径之一。
转录因子的分子调控功能及其临床意义
转录因子的分子调控功能及其临床意义转录因子是一类能够调节基因转录的蛋白质，它们具有非常重要的生物学功能。
转录因子负责调节基因的表达，控制基因的转录活性，从而影响细胞的分化发育，参与人类疾病的发生和维持生命机能的稳定。
由于其具有重要的分子调控功能，越来越多的科学家开始关注转录因子在人类疾病中的作用，探讨其临床意义。
一、转录因子的基本结构和功能转录因子主要由DNA结合结构域、转录激活域和转录调节域组成。
DNA结合结构域是转录因子中最基本的结构域，它与某一个特定的DNA序列结合，从而实现对该基因的调控。
转录激活域和转录调节域则负责招募转录机器使其与核心酶结合，从而刺激或抑制基因的转录。
转录因子的调控作用可以在多个水平上实现。
在调节基因表达的过程中，转录因子可以与某些蛋白质相互作用，并且调节其转运和降解。
此外，转录因子还可以与各种信号分子和激活剂传导途径相互作用，以及与合适的RNA结合并形成核酸蛋白复合体。
二、转录因子的临床意义转录因子参与多种疾病的发生和发展，临床意义重大。
例如，人类肿瘤的发生多数是由于基因的突变或异常表达所导致的。
在癌症的病理过程中，转录因子的调控功能发挥着重要的作用。
有一些转录因子是癌症发生和进展的直接靶标，也有一些转录因子是介导癌症相关信号通路的关键分子。
因此，对转录因子的分子调控，对于研究肿瘤发生和发展机制，以及开发新的靶向治疗策略具有重要的临床意义。
另外，许多其他疾病也与转录因子的异常表达有关。
例如，在心脏病发作时，心肌细胞的转录因子可能发生变化，进而影响心肌细胞的生长、增殖和代谢。
此外，许多遗传性疾病也与转录因子的异常表达有关。
通过研究转录因子与疾病的关系，我们可以更好地理解疾病的发生机制，并为药物研发提供新的思路。
三、转录因子的分子调控研究目前，分子调控研究已经成为转录因子研究的重要分支。
研究者可以通过研究特定的转录因子和其激活的基因，探索其生物学功能和调控机制。
此外，研究者还可以通过小分子化合物或生物分子的干预来调节转录因子的活性，开发出具有潜在临床应用的治疗策略。
红细胞生成的遗传调控机制
红细胞生成的遗传调控机制红细胞是人类体内最常见的血细胞之一，其功能是负责将氧气运输到我们的身体各部位。
而红细胞的生成需要经过一系列的遗传调控机制来控制其数量和活性。
本文将着重讲述这些调控机制及其作用。
一、红细胞生成的基本过程红细胞的生成主要发生在骨髓中的造血干细胞。
经过几个阶段的分化，最终形成成熟的红细胞。
这个过程中的调控机制可以被分成3个阶段：干细胞分化、成熟红细胞分裂和红细胞与血红蛋白的形成。
二、红细胞生成的调控因子1. EPO促红细胞生成素（EPO）是一个由肾脏产生的蛋白质，它能够刺激红细胞的生成。
当血中缺氧时，肾脏会分泌EPO，来激活造血干细胞生成红细胞。
2. GATA家族GATA家族蛋白是一类调控红细胞生成的基因转录因子。
它们能够控制红细胞的分化和功能，尤其是在血液系统早期发生的干细胞转化成脆弱的红细胞前体时。
3. BMP4骨形态发生蛋白4（BMP4）是一种与内膜上皮细胞的分裂和凋亡有关的生长因子。
最近的研究表明，BMP4也能够影响红细胞生成，促进红细胞前体的增殖和分化。
三、红细胞生成的调控过程1. 基因表达对于红细胞生成调控基因的表达，SAM-和TET-甲基转移酶可以发挥关键性作用。
SAM-甲基转移酶有助于在DNA上形成甲基化修饰，这是对基因表达的调控非常重要的过程。
而TET-甲基转移酶则可以反转这种修饰的影响，增加转录因子的结合效率。
2. 蛋白质互作红细胞生成的调控中，蛋白质互作也很重要。
研究者发现，在红细胞生成的过程中，所有调节因子之间相互配合、相互作用。
这些相互作用非常复杂，既包括相同调节因子的互相作用，也包括不同促红细胞生成因子之间的作用。
3. 编码时间红细胞生成的调控需要足够的时间来完成。
许多基因都有特定的时机，在某些时期进行调节才会产生最佳效果。
因此，在红细胞生成的过程中，控制基因的时间和次数非常重要。
四、遗传表达的前景伴随着对红细胞生成调控机制的深入了解，一些潜在的治疗方法也正在研究中。
转录因子的结构和功能的分析及其在基因调控中的作用
转录因子的结构和功能的分析及其在基因调控中的作用转录因子是调控基因表达的重要分子。
它们参与了许多的细胞生物学过程，包括发育、分化、细胞周期、细胞命运选择、代谢和应激等。
因此，了解转录因子的结构和功能以及它在基因调控中的作用，对于理解生物学的基本机制具有重要意义。
本文将对转录因子的结构和功能进行分析，并探讨它在基因调控中的作用。
一、转录因子的结构转录因子通常由两个结构域组成，DNA结合结构域和调节结构域。
根据其DNA结合方式，转录因子可分为直接DNA结合型和间接DNA结合型。
前者直接结合到DNA上，后者通过蛋白-蛋白相互作用与DNA相互作用。
直接DNA结合型的转录因子结构域通常包括一个螺旋-转角-螺旋（HTH）结构域、锌指结构域和同源重复结构域（Homeodomain）。
其中，HTH结构域是最常见的。
它包含了一组三个螺旋，其中第二个螺旋是通过主链与DNA上的特定核苷酸之间相互作用的。
锌指结构域有多种类型，但共同点是都含有一个或多个结合锌离子的结构域。
它们通过与锌离子结合稳定构象，从而与DNA结合。
同源重复结构域是一类包含60个氨基酸左右的结构域，都与DNA结合。
它们具有两个α-螺旋和一个序列保守段的结构，α-螺旋通过序列保守段相互联系。
调节结构域是转录因子与其他蛋白质或分子相互作用的关键部分。
它们参与信号传导通路、转录激活和抑制、修饰和蛋白质降解等效应。
通常，调节结构域分为激活域、抑制域和转录中介子结构域。
二、转录因子的功能转录因子的作用是将基因转录成mRNA，从而控制蛋白质的合成。
转录因子在这个过程中起到了关键的作用。
它们可以与基因启动子和增强子结合，并调控RNA聚合酶的活性。
转录因子可以被分为激活型和抑制型两类。
激活型转录因子能够提高RNA聚合酶与DNA之间的亲和力，从而增强RNA聚合酶的活性。
抑制型转录因子则可以降低RNA聚合酶与DNA之间的亲和力，从而抑制基因的转录。
除此之外，调节因子还可以与共活化因子、转录中介子和核酸酶等分子相互作用，形成复杂的调控网络。
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综述 调控红细胞生成的转录因子及其作用陈渝萍 刘德培 薛社普哺乳类红细胞生成分为胚胎型(或称原始型)和成年型(或称定型)两个不同的发育时期,前者主要在卵黄囊的血岛中进行,产生有核红细胞;后者则集中于胚胎,骨髓及脾脏,产生无核红细胞。
如果从红系分化角度出发,则可分为两个阶段:红系早期分化(由造血干细胞到红系祖细胞)和终末分化(由红系祖细胞到成熟红细胞)。
在整个分化过程中,红系特异基因相继开启并呈优势表达,非红系基因则逐渐关闭,细胞最终呈现红系特有表型。
调控基因特异表达的主要方式之一是由公用转录因子与红系特异转录因子共同参与的基因转录水平的调控。
红系特异转录因子的分布具有组织特异性,其表达水平随红系的发育和分化的进行而变化,这种严格的谱系限制性直接导致靶基因在红系组织细胞中的特异表达。
而任何影响这些转录因子控制基因表达能力的改变,均会严重干扰乃至完全破坏红系的正常发育和分化;它们自身的异常表达也会导致一系列血液疾病的发生。
我们从早期造血发生开始,介绍调控红系早、晚期发育和分化的转录因子及其作用。
1 红系早期分化过程中的转录调控因子 红系早期分化始于自我更新状态的造血干细胞(Hematopoietic stem cells, HSC),经过定向谱系的造血祖细胞(Hematopietic p rogeni tor cells,HPC)阶段,进而分化产生红系祖细胞(Erythropoietic HPC,E HPC)。
从小鼠基因敲除,胚胎干细胞的体外分化和嵌合体的实验结果可知,失活SCL或LMO2均可导致原始型和定向型造血完全丧失,表明二者至少参与了造血谱系和髓系定向的调控,可能还包括从腹部中胚层细胞到造血细胞的定向,并显示出维持细胞增殖和生存的功能[1],HSC自我更新和分化的行为则受到GATA2控制,增强该因子的活性将抑制细胞扩增,促进HSC往单核系和粒系发育,抑制红系分化[2]。
另外,c myb也可能调控了造血定向,并促进HSC往一定方向分化,当它在ES细胞中过度表达时,可促进HSC的形成并进一步分化产生红系和髓系的混合克隆[3]。
调控HPC增殖的转录因子主要有GATA2/3,AML1和c myb等。
这些基因的敲除个体虽能产生正常造血细胞,但祖细胞的数量显著降低,造成成熟血细胞的数目大为减少[4,5]。
其中GATA3的作用限于胎肝的定向型造血过程。
部分Id (Id1,2,3)和Hoxs(Hox9,10,Hox3 6)因子,可刺激祖细胞增殖,抑制祖细胞成熟分化。
它们的过度表达将抑制HPC的进一作者单位:100005 北京,中国医学科学院、中国协和医科大学基础医学研究所;国家医学分子生物学重点实验室;中国协和医科大学基础医学院细胞生物室步成熟[6]。
从红系多能造血细胞到红系前体细胞,E HPC的分化、增殖和分裂的调控是由某些在造血早期有重要作用的因子承担,如SCL和LMO2。
它们在多能的HPC中表达水平极低,随着E HPC的产生,其表达上调,并持续高水平至红系前体细胞[7];与此同时,一些在多能HPC中高表达(如GATA2,c myb等)或非红系分化必需的转录因字(如PU.1,Fli 1等)的表达动态正好相反,它们的表达下调是HPC向红系分化的先决条件[8]。
2 红系晚期分化过程中的转录调控因子 进入红系分化晚期以后,定向祖细胞经过有限次数的分裂,逐步分化直至产生成熟红细胞。
细胞在增殖、分化和凋亡之间维持着动态平衡。
某些相对特异的转录因子参与了该时期红系分化的调控,敲除这些转录因子只会影响红系的成熟分化,其它谱系发育正常。
其中,GATA1是红系分化至C FU E期后调控细胞存活和红系特异基因转录的中心因子,一旦该基因被敲除,多种红系特异基因不能表达,细胞阻滞于前体细胞期不能继续分化,并开始大量凋亡[9]。
NF E2则确保珠蛋白基因LCR 中HS2增强子活性的发挥以维持珠蛋白高表达,并调控涉及几个合成关键酶分子的基因正常表达[10]。
然而NF E2-/-个体却并不发生红系发育和分化异常,推侧可能有其它C NCs 蛋白家族成员(如Nrf1,2,3,Bach1/2)进行代偿[11]。
Ets 1是另一个直接控制某些红系特异基因(如转铁蛋白受体TR,珠蛋白和PBGD等)表达的转录因子,若MafB和Ets 1结合,将导致红系分化受阻。
有的转录因子调控基因不同发育时期的表达,如控制珠蛋白基因发育阶段特异性的三个转录因子:EKLF、BKLF、FKLF,其靶基因分别是 珠蛋白、其它不依赖E KLF的基因和 -、-珠蛋白基因。
敲除其中一个单一基因只会使得某类蛋白(如某类珠蛋白)在特定时期不表达,在其它时期则正常表达。
但个体最终因某些基因丧失正常的发育时相性而不能完成终末分化[12]。
从中、晚幼红细胞到成熟红细胞,血红蛋白进一步在细胞中积累,细胞核开始浓缩并被排放于胞外,最终产生成熟红细胞。
有关核浓缩和排核发生机制的研究目前仅限于一些细胞骨架系统的报道,如微管蛋白和某些中等纤维蛋白;相应基因的表达调控机制尚不清楚。
最近国内有报道,红系终末分化涉及一种具有可能的亮氨酸拉链结构和激酶活性的蛋白。
该蛋白在处于终末分化时期的红系细胞中优势表达,于排核前从胞质中转移至核内,表现出和排核相关的定位改变。
3 其它和红系相关的转录因子 有的转录因子并不直接和基因结合,而是通过与红系特异转录因子相互作用形成多聚体来发挥调控作用:如CBF ,E2A和MAFs等。
它们或具严格的谱系限制性分布,如FOG1;或呈广谱性分布,如E2A, CB P/P300和MAFs等。
其中有的是转录因子和DNA结合所必需的成分,如E2A,或可提高转录因子结合的特异性,如MAFs;有的可增强蛋白 DNA复合体的稳定性,如CBF ;有的还充当了多个转录因子的共激活子,确保转录因子调控功能的发挥。
因此,它们和相应的转录因子之间的正常联系是保证基因得到精确调控和红系正常分化的基础。
例如,MafK过表达能诱导红白血病细胞分化,过量的Ids蛋白会干扰SCL/ E2A二聚体的形成,从而抑制分化;CB F 和FOG1的敲除小鼠分别表现出与AML1和GATA1敲除个体相似的表型;而CB P/P300 / 小鼠在造血和心血管发育上表现异常,显示了该因子同多种造血因子间的广泛联系对造血和红系的发育分化有极其重要的调控作用[13,14]。
有些转录因子在正常情形下集中分布于非红系组织和器官,调控非红系的发育分化,但却与多种红系疾病及其病毒感染引起的红系细胞转化相关。
例如PU.1/Spi 1和Fli 1,二者是B细胞和T细胞发育和分化所必需的调控因子,敲除实验也显示它们几乎不影响红系的发育。
但是当它们在红系早期祖细胞中表达异常增强时却会造成红系成熟分化障碍;同时,它们也是Friend s病毒感染细胞时攻击的主要对象[8]。
近来的研究结果表明,细胞微环境的改变也可间接控制红系的发育和分化。
比如,尽管Lh x2 / 小鼠胎肝中的定型红系生成严重缺陷,但如将Lhx2 / ES细胞植入由正常的ES 细胞产生的囊胚中,却可获得正常表型的嵌合个体[15]。
再如,PU.1敲除小鼠的红系发育分化正常,但这样的HPC却不能支持骨髓中有定型红系生成。
这是因为细胞中c kit受体表达严重降低,使得细胞对Epo和SCF不反应,一些粘附分子不能产生,影响了HPC由胎肝向骨髓的迁移[16]。
值得一提的是,某些核激素受体(Nuclear hormone recep tors,NHRs)如雌激素受体(estrogene receptor,ER),糖皮质激素受体(Glucocorticoid receptor,GR),RAR/RXR(Retinoid acid/X receptor)和胸腺激素受体(thymoid hormone recep tor,TR)等,表现出开关红系分化的功能:未与配体结合的NHRs维持细胞处于未成熟的祖细胞期,抑制分化;一旦同配体(ER,维生素D,视黄醛和TR)结合,却表现出刺激红系祖细胞产生、促进红系分化的调控作用。
但是,从一些NHRs的敲除实验结果发现,NHRs并不直接参与一般的红系发育和分化调控,推测其作用时期可能是个体因贫血或缺氧而在脾脏中发生的代偿性红细胞生成[17,18]。
4 转录调控因子间的级联关系 从多能造血干细胞到成熟红细胞,红系生成的整个过程是有条不紊的,调控该过程的分子机制也必然是复杂而精确的。
每个发育分化阶段均为相应的转录因子所调控,各个因子的表达水平和作用方式也随红系的发育和分化而发生相应改变,呈现出显著的发育时期和分化阶段的特异性,颇类似上下级的级联调控规律。
祖细胞时期GATA2和c myb表达水平很高,GATA1则只有低水平表达;红系分化开始时,前二者表达下调,后者上调。
这种改变是红系分化的先决条件,如人为逆转这一表达形式会引起红系分化障碍[19]。
同样,在HPC中表达的Ids抑制分化进行,维持细胞处于未成熟状态;一旦红系分化开始,其表达水平则降低、最终关闭。
有关PU.1和GATAs蛋白的研究也显示,两者间的相互作用在确定细胞向红系或髓系中具有极其重要的意义,这种彼此拮抗又相互关联的转录因子之间的平衡与否常常是决定细胞正常分化和恶性转化的关键[20]。
转录因子基因自身的表达调控也呈现出类似的级联规律。
例如,SCL的靶基因很可能就是GAT;GATA2则可能作用于GATA1基因的启动子引起表达上调;在EKLF的上游远端启动子上并列着GATA E 盒 GATA位点,其转录水平可能受到GATA1和bHLH因子的联合控制[21]。
研究表明,在红系分化后期细胞中高水平的GATA1可导致GATA2的下调,引起SC L、FOG、Ets 1和GATA1自身表达上调,从而维持红系基因高表达;而诱导GATA1上调的信号则可能来自Epo的刺激[22]。
另外,Spi 1/PU.1可增强Fli 1的表达,HERF1是AML1/CBF 的靶基因,Ets 1诱导GATA1和SC L表达等等。
显然,各个调控成分之间彼此相互作用组成一个复杂有序的网络系统,共同维持红系发育和分化所需要的正常内外环境。
值得指出的是,迄今所发现的转录调控因子的作用多集中于红系早期分化时期,找寻其它新的调控基因正是当前发育分化和基因调控研究领域的热点。
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