红细胞生成调节
促红细胞生成素的表达调控机制及其在慢性病贫血治疗中的应用
促红细胞生成素的表达调控机制及其在慢性病贫血治疗中的应用孙士鹏;刘贵建【摘要】促红细胞生成素（EPO）为165个氨基酸残基组成的糖蛋白，主要由胎肝和成人肾皮质的成纤维细胞生成。
EPO的表达受到多种转录因子和表观遗传学调控。
EPO与其受体结合后主要通过激活Jak2／stat5通路，进而激活 Pim、c-Myc、OncostatinM、Bcl-2、Bcl-xL、SOCS 和 D-type cyclin 等基因，在红细胞生成过程中起到抗细胞凋亡和促进细胞增殖等重要作用。
使用促红细胞生成剂上调血红蛋白含量，进而改善贫血患者的能量水平和生活质量具有重要意义，但长期使用存在一些副作用。
本文对EPO表达调控机制及其在贫血治疗中的应用进行论述。
%Erythropoietin (EPO) is a glycoprotein composed of 165 amino acid residue that is mainly produced in the fetal liver and adult kidney cortex fibroblast. The binding of EPO and its receptor can activate Jak2/stat5 pathway. Several important Stat5 target genes, such as Pim, c-Myc, OncostatinM, Bcl-xL SOCS or D-type cyclins are required for functional erythropoiesis. The expression of EPO is regulated by a variety of transcription factors and epigenetic regulation. Erythropoiesis-stimulating agents (ESA) can increase hemoglobin levels, and thus improve the energy level and quality of life in patients with anemia, but the long-term use of ESA also has some side effects. In this paper, the EPO expression regulation mechanism and its application in the treatment of anemia of chronic disease is discussed.【期刊名称】《分子诊断与治疗杂志》【年(卷),期】2014(000)006【总页数】5页(P424-428)【关键词】促红细胞生成素;缺氧;甲基化;贫血【作者】孙士鹏;刘贵建【作者单位】中国中医科学院广安门医院检验科，北京 100053;中国中医科学院广安门医院检验科，北京 100053【正文语种】中文1906年在激素能够通过血液运送到体内较远的组织器官发挥功能的新观点影响下，法国学者Carnot和DeFlandre提出缺氧条件下红细胞生成受到一种激素调控，这种激素命名为促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）［1］。
生理第3章 血液 知识点(复习题)
第三章血液复习题（知识点）1.血细胞比容测定的方法及意义血细胞比容：压紧的血细胞在全血中所占容积的百分比。
血细胞比容课反映血液容积、红细胞数量或体积的变化。
临床测定有助于诊断机体脱水、贫血和红细胞增多症。
2.血清、血浆的制备方法及它们的区别血浆：血液的液体成分。
血清：血液流出血管后如不经抗凝处理，很快会凝成血块，随着血块逐渐缩紧还会析出淡黄色清亮液体，称为血清。
3.血量、循环血量、贮备血量血量：机体内血液的总量，是血浆和血细胞量的总和，简称血量循环血量：血液总量中，在心血管系统中不断快速循环流动的这部分血量贮备血量：血液总量中，常滞留于肝、脾、肺、腹腔静脉和皮下静脉丛内且流动很慢的这部分血量4.血液的主要机能：（1）维持内环境稳态的功能（2）运输功能（3）免疫保护功能5.血浆晶体渗透压、血浆胶体渗透压的定义及它们的生理意义（1）血浆晶体渗透压：由血浆中的晶体物质所形成的渗透压成为血浆晶体渗透压，约占血浆总渗透压的99.5%，主要来自溶解于其中的晶体物质，80%是来自Na+和Cl-。
血浆晶体渗透压的大小与溶液中所含离子数目成正比。
（2）血浆胶体渗透压：由血浆中的蛋白质（75%~80%来自白蛋白）所形成的渗透压称为血浆胶体渗透压，约占血浆总渗透压的0.5%。
6.血浆蛋白的生理特性血浆蛋白是血浆中多种蛋白质的总称。
用盐析法可将血浆蛋白分为白蛋白、球蛋白和纤维蛋白原三大类。
各种血浆蛋白所含的比例，在不同动物中有较大差别。
血浆蛋白在营养、运输、免疫、缓冲、维持血液胶体渗透压、参与凝血和纤溶以及参与组织生长和损伤组织修复等多方面有着重要的生理特性。
血浆中还含有一些蛋白质代谢的中间产物，如尿素、尿酸、肌酸、肌酐、氨基酸、胆红素和氨等非蛋白氮（NPN）。
代谢产物中的大部分经血液传至肾脏，随尿排出。
此外，血浆中的葡萄糖和挥发性低级脂肪酸等是反刍动物体内重要的能源物质。
7.红细胞的渗透脆性，红细胞脆性的测定及意义红细胞的渗透脆性：在低渗溶液中，水分会渗入红细胞内，细胞膨胀、细胞膜最终破裂并释放出血红蛋白，这一现象成为溶血。
红细胞的生成与破坏
红细胞的生成与破坏红细胞的生成过程红细胞系发育的过程是从原红细胞开始的。
原红细胞体积大，胞核也大而圆，染色质细粒状，核仁1～3个，胞质呈强碱性。
由原红细胞发育成为早幼红细胞时，核染色质变粗，胞质内开始合成血红蛋白。
早幼红细胞约经四次分裂发育为中幼红细胞。
中幼红细胞胞体较小，核染色质呈粗块状，胞质内血红蛋白渐增多。
中幼红细胞再增殖，分化，发育成为胞体更小、核固缩、胞质内充满血红蛋白的晚幼红细胞。
晚幼红细胞已无分裂能力，它脱去细胞核后就成为网织红细胞，网织红细胞再发育成为成熟红细胞而释放入血液循环。
红细胞生成的调节组织缺O2是促进红细胞生成的有效刺激。
不论何种原因而引起的组织缺氧，都能促进红骨髓加速生成和释放红细胞。
实验表明，缺O2能促进肾脏产生一种红细胞生成酶，此酶作用于血浆中促红细胞生成素原，使它转化为促红细胞生成素（激素）。
这种激素由血液运送至骨髓，作用于原红细胞膜上的受体，促使这些细胞加速增殖分化并发育为成熟的红细胞，此外，肝细胞和巨噬细胞也可能产生促红细胞生成素。
雄性激素不但能直接刺激骨髓成血组织，加速红细胞生成，而且还能作用于肾脏使红细胞生成酶的活性提高，从而使血液中红细胞数量增多。
这就可能解释成年男性红细胞的数量多于女性的原因。
红细胞的破坏红细胞因衰老而被破坏，但也可因其他物理的、化学的或其他病理原因而被破坏。
正常时红细胞的更新率每日约为1％，比其他组织为高。
红细胞衰老时，细胞膜的可塑性减小而脆性增加，它可因血流撞击血管壁或因穿过毛细血管被压挤变形而破裂，此时膜内酶活性下降也影响膜的坚固性而导致破裂。
此外，麻醉剂和毒素等也可使红细胞膜的脂质溶解；在免疫过程中，抗体和补体吸附到细胞膜上可使红细胞致敏并产生凝集现象，最终导致细胞破裂。
红细胞破坏后，血管中的中性粒细胞和单核细胞可将其吞噬，也可当血液流经肝和脾脏时，被其中的网状内皮系统的巨噬细胞清除。
红细胞被吞噬后，血红蛋白分解成珠蛋白和血红素，二者均可被摄取回收再利用。
红细胞生成素及其受体对成骨细胞的作用机制
红细胞生成素及其受体对成骨细胞的作用机制红细胞生成素（EPO）与其受体（EPOR）结合引发信号转导，调节红细胞的增殖和分化。
EPO激活贾纳斯激酶（JAK）及其下游的丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）、信号转导子和转录激活子（STAT）等信号传导通路，参与调节原始干细胞发育、细胞完整性、血管再生和神经发育等。
EPO具有促进骨髓间质干细胞向成骨细胞分化的作用，促进成骨细胞的骨形成和骨折的愈合，在牵张成骨过程中可加快骨的愈合速度。
EPO和EPOR在骨髓间质干细胞或骨髓基质细胞等成骨向分化和成骨细胞中，主要通过JAK-STAT、PI3K-蛋白激酶B、MAPK和核因子-κB等信号转导通路发挥作用，进而促进成骨细胞的骨形，这对于口腔正畸牙移动和颌面外科的牵张成骨等皆有十分重要的临床意义。
标签：红细胞生成素；红细胞生成素受体；成骨细胞；信号传导通路；贾纳斯激酶；信号转导子和转录激活子；磷脂酰肌醇-3-激酶；蛋白激酶B[文献标志码]A红细胞生成素是一种由胎儿肝脏和成人肾脏分泌的小分子低氧感应糖蛋白激素，可刺激网织红细胞和内皮细胞的增殖分化，促进细胞再生和血管的形成。
EPO与其受体（EPO receptor，EPOR）结合引发信号转导，调节红细胞的增殖和分化，因此，EPO和EPOR是调节红细胞增殖、分化和存活所必需的细胞因子。
EPO激活贾纳斯激酶（Janus kinase，JAK）2及JAK2下游的丝裂原激活蛋白激酶、磷脂酰肌醇-3-激酶、信号转导子和转录激活子5等信号转导通路，参与调节原始干细胞发育、细胞完整性、血管再生和神经发育等。
EPO不仅关系到红细胞的生成，也关系到一些跨膜分子的微环境。
有研究显示：EPO具有促进骨髓间质干细胞向成骨细胞分化的作用，促进成骨细胞的骨形成和骨折的愈合；同样在牵张成骨过程中，EPO也可以加快骨的愈合速度。
1 EPO和EPOREPO通过与EPOR结合而发挥作用，一个EPO配体可与两个EPOR受体结合；而EPOR具有半胱氨酸残基和丝氨酸特性，可以在胞外结构域和细胞质域包括近膜区域box-1和box-2作用。
调控红细胞生成的转录因子及其作用
综述 调控红细胞生成的转录因子及其作用陈渝萍 刘德培 薛社普哺乳类红细胞生成分为胚胎型(或称原始型)和成年型(或称定型)两个不同的发育时期,前者主要在卵黄囊的血岛中进行,产生有核红细胞;后者则集中于胚胎,骨髓及脾脏,产生无核红细胞。
如果从红系分化角度出发,则可分为两个阶段:红系早期分化(由造血干细胞到红系祖细胞)和终末分化(由红系祖细胞到成熟红细胞)。
在整个分化过程中,红系特异基因相继开启并呈优势表达,非红系基因则逐渐关闭,细胞最终呈现红系特有表型。
调控基因特异表达的主要方式之一是由公用转录因子与红系特异转录因子共同参与的基因转录水平的调控。
红系特异转录因子的分布具有组织特异性,其表达水平随红系的发育和分化的进行而变化,这种严格的谱系限制性直接导致靶基因在红系组织细胞中的特异表达。
而任何影响这些转录因子控制基因表达能力的改变,均会严重干扰乃至完全破坏红系的正常发育和分化;它们自身的异常表达也会导致一系列血液疾病的发生。
我们从早期造血发生开始,介绍调控红系早、晚期发育和分化的转录因子及其作用。
1 红系早期分化过程中的转录调控因子 红系早期分化始于自我更新状态的造血干细胞(Hematopoietic stem cells, HSC),经过定向谱系的造血祖细胞(Hematopietic p rogeni tor cells,HPC)阶段,进而分化产生红系祖细胞(Erythropoietic HPC,E HPC)。
从小鼠基因敲除,胚胎干细胞的体外分化和嵌合体的实验结果可知,失活SCL或LMO2均可导致原始型和定向型造血完全丧失,表明二者至少参与了造血谱系和髓系定向的调控,可能还包括从腹部中胚层细胞到造血细胞的定向,并显示出维持细胞增殖和生存的功能[1],HSC自我更新和分化的行为则受到GATA2控制,增强该因子的活性将抑制细胞扩增,促进HSC往单核系和粒系发育,抑制红系分化[2]。
另外,c myb也可能调控了造血定向,并促进HSC往一定方向分化,当它在ES细胞中过度表达时,可促进HSC的形成并进一步分化产生红系和髓系的混合克隆[3]。
红细胞生成的遗传调控机制
红细胞生成的遗传调控机制红细胞是人类体内最常见的血细胞之一，其功能是负责将氧气运输到我们的身体各部位。
而红细胞的生成需要经过一系列的遗传调控机制来控制其数量和活性。
本文将着重讲述这些调控机制及其作用。
一、红细胞生成的基本过程红细胞的生成主要发生在骨髓中的造血干细胞。
经过几个阶段的分化，最终形成成熟的红细胞。
这个过程中的调控机制可以被分成3个阶段：干细胞分化、成熟红细胞分裂和红细胞与血红蛋白的形成。
二、红细胞生成的调控因子1. EPO促红细胞生成素（EPO）是一个由肾脏产生的蛋白质，它能够刺激红细胞的生成。
当血中缺氧时，肾脏会分泌EPO，来激活造血干细胞生成红细胞。
2. GATA家族GATA家族蛋白是一类调控红细胞生成的基因转录因子。
它们能够控制红细胞的分化和功能，尤其是在血液系统早期发生的干细胞转化成脆弱的红细胞前体时。
3. BMP4骨形态发生蛋白4（BMP4）是一种与内膜上皮细胞的分裂和凋亡有关的生长因子。
最近的研究表明，BMP4也能够影响红细胞生成，促进红细胞前体的增殖和分化。
三、红细胞生成的调控过程1. 基因表达对于红细胞生成调控基因的表达，SAM-和TET-甲基转移酶可以发挥关键性作用。
SAM-甲基转移酶有助于在DNA上形成甲基化修饰，这是对基因表达的调控非常重要的过程。
而TET-甲基转移酶则可以反转这种修饰的影响，增加转录因子的结合效率。
2. 蛋白质互作红细胞生成的调控中，蛋白质互作也很重要。
研究者发现，在红细胞生成的过程中，所有调节因子之间相互配合、相互作用。
这些相互作用非常复杂，既包括相同调节因子的互相作用，也包括不同促红细胞生成因子之间的作用。
3. 编码时间红细胞生成的调控需要足够的时间来完成。
许多基因都有特定的时机，在某些时期进行调节才会产生最佳效果。
因此，在红细胞生成的过程中，控制基因的时间和次数非常重要。
四、遗传表达的前景伴随着对红细胞生成调控机制的深入了解，一些潜在的治疗方法也正在研究中。
生理简答题重点
1.试述静息电位的产生机制。
答：细胞内K＋浓度高于细胞外，安静时膜对K＋通透性较大，K＋外流聚于膜外，带负电的蛋白分子不能外流而留在膜内，使膜外带正电，膜内带负电。
当移到膜外的K＋所造成的外正内负的电场力足以对抗促使K＋外流的膜两侧K＋浓度势能差时，膜内外不再有K＋的跨膜净移动，膜两侧电位差也稳定在某一数值，这一状态称为K＋平衡电位，也即静息电位。
2.试述动作电位的波形及其产生机制答：动作电位的产生取决于膜内外离子分布及膜通透性的改变。
①上升支刺激使膜局部去极化达阈电位，Na＋通道大量开放，Na＋顺浓度差及电位差迅速内流而致膜内负电位迅速减小并反转；②下降支Na＋通道失活，K＋通道开放，K＋顺浓度差及电位差外流, 膜电位迅速恢复到静息时的水平。
3.试述神经肌接头兴奋传递机制.答：轴突末梢兴奋，末梢膜Ca2+通道开放，Ca2+内流引起递质释放,递质经扩散而与接头后膜(终板膜)受体结合，使与受体耦联的通道开放，引起钠内流为主(钾亦外流)的离子移动，引起终板膜局部去极化,进而激发邻近肌膜AP的产生，从而完成信息传递。
4.简述血浆渗透压的组成及作用答：血浆透压是指血浆中吸引水分子的力量。
分为：①血浆晶体渗透压：由血浆中晶体物质形成的渗透压。
作用是维持细胞内外的水平衡；②血浆胶体渗透压：由血浆中胶体物质形成的渗透压。
主要作用是维持血管内外的水平衡。
5.试述红细胞生成的调节答：红细胞的生成主要受爆式集落促进因子（BPF）、促红细胞生成素（EPO）和雄激素等因素的调节。
BPF主要调节早期红系祖细胞的增殖分化。
EPO主要调节晚期红系祖细胞的增殖和向前体细胞分化，并加速前体细胞的增殖分化，促进骨髓释放网织红细胞，对早期红系祖细胞的的增殖分化也有促进作用，还调节红细胞生成的反馈环，使血中红细胞的数量相对恒定。
雄激素可促进EPO的合成，使骨髓造血功能增强，也可直接刺激骨髓促进红细胞生成。
此外，甲状腺素、生长素和糖皮质激素等对红细胞的生成也有一定的促进作用。
红细胞生成的调节机制研究
红细胞生成的调节机制研究红细胞是人体内最常见和最重要的一类细胞，它们通过携带氧气和二氧化碳来维持人体正常的代谢功能。
红细胞的生成是一个复杂的过程，它需要多种因素的调节作用，包括足够的营养物质、特定的细胞因子和正常的造血环境等。
近年来，研究人员对红细胞生成的调节机制进行了广泛的探究，为治疗相关疾病提供了新的理论和实践基础。
一、红细胞生成的基础知识红细胞生成的过程主要发生在骨髓内。
最初的干细胞分化为红系列祖细胞，然后分化为前红细胞，后红细胞，终末红细胞等不同的阶段，最终形成成熟的红细胞。
在这个过程中，细胞内的核和细胞器逐渐减少，细胞内的血红蛋白含量逐渐增加，最终形成具有生物学功能的红细胞。
红细胞的生成受到多种因素的影响，其中最重要的一些因素包括：营养物质、细胞因子、血液中的成分和环境等。
红细胞的生成需要足够的铁、维生素B12和叶酸等，这些营养物质在骨髓内被转化为血红蛋白。
红细胞生成还受到各种细胞因子的调节作用，如兰斯特罗姆素、血红素、间充质细胞因子等。
这些细胞因子可以刺激骨髓内的造血干细胞分化和增殖，促进红细胞的生成。
此外，红细胞生成还需要正常的造血环境，如合适的温度、氧气浓度等。
二、红细胞生成的调节机制红细胞的生成受到多个调节因素的影响，其中最重要的调节机制包括：内源性调节、外源性调节和反馈调节。
1. 内源性调节内源性调节是指那些来源于体内的调节因素对红细胞生成的影响。
这些调节因素主要包括体内的激素、细胞因子和增殖分化因子等。
这些因素在骨髓内起着非常重要的角色，可以适时适量地促进或抑制红细胞的形成。
例如，肾素-血管紧张素-醛固酮系统和红细胞生成素这两个内源性调节系统，可以促进骨髓内的红细胞生成。
同时，骨髓内的TFE3基因和MafB基因等也可以对红细胞生成起到调节作用。
2. 外源性调节外源性调节是指来自体外物质对红细胞生成的影响。
这些物质可以是营养物质、细胞因子或其他化学物质。
其中，铁和维生素B12等营养素是红细胞生成必需的物质，如果血中缺乏这些物质，就会导致贫血等疾病。
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凝血活酶形成
凝血酶形成
纤维蛋白原形成
与止血凝血功能相关的实验室 检验项目
一、毛细血管壁与血小板相互作用的检验
（一）毛细血管抵抗力试验（capillary resistance test,CRT）
血小板在止血过程中的作用
血管破损 胶原纤维上VWF受体暴露 血小板粘附 ADP
RBC
内、外源凝血 系统激活
血小板第一聚集相（可逆）
凝血酶
肾上腺素 5—TH
释放
PF3
血小板第二聚集相（不可逆）
血管收缩
白色血栓
纤维蛋白 其它细胞
止血
红色血栓
（三）凝血系统
凝血因子
A、凝血因子均以罗马数字命名，凝血因子I-XIII共12个， 无VI。现已证实因子VI并不是一个独立的因子， 是因子V的激活状态； B、被激活的因子在罗马数字右下方注以“a”字； C、除Ca2+（IV）外，均为蛋白质； D、 I、II、V、VII、IX、X在肝内产生，其中II、VII、IX、 X的生成依赖VitK。
【参考值】 正常人< 10个出血点（阴性）， >10个出血点（阳性）
【临床意义】
1.血小板减少；
2.血小板功能异常；
3.血管病变； 4.其他：如VWD、抗血小板药物等。
（二）出血时间测定（bleeding time，BT） 【参考值】 Duke法：1~3min，>4min为异常。
【临床意义】
出血时间延长见于： 1.血小板明显减少（如ITP）； 2.血小板功能异常（血小板无力症）； 3.VWD、DIC时；
【参考值】 PAIgG
0~78.8ng/107血小板
【临床意义】 特异性不高，诊断参考和病情观察的指标
增高：见于ITP，同种免疫性血小板减少些紫癜、 免疫系统疾病、Evan综合症等
三、凝血功能检验
（一）凝血时间（coagulation time, CT） 【参 考 值】 4~12min（试管法） 【临床意义】CT主要反映内源性凝血过程第一期有无异常。 延长见于： 1.甲、乙、丙型血友病。 2.凝血酶原、纤维蛋白原严重减少。 3.应用肝素、双香豆素等抗凝药物。
（二）血块退缩试验（ clot retraction test ，CRT）
【参考值】血块退缩时间：于凝固后1/2~1h开始退缩，于24h内退缩完全。 【临床意义】 血块退缩不良见于： ●血小板减少 ●血小板功能异常 ●凝血因子异常
（三）血小板相关免疫球蛋白
（platelet asscoiated mmunoglobulin ，PAIg）
血管在正常止血过程中的作用
血管破损 反射性血管收缩 基底膜暴露
（短，仅15~30秒）
血流变慢、破裂口缩小
内、外源凝血系统
血小板粘附
血小板聚集、释放 5-TH
止血
血管收缩
血
栓
TXA2
（二）血小板
血小板呈圆盘状，直径约2-4um，在电镜下可分为三区： 1）外周区； 2）溶胶 — 凝胶区； 3）细胞器区； 血小板具有粘附、聚集、释放功能。在血管壁受损时， 通过上述功能，在局部形成白色血栓，机械性地填塞血 管破损处，达到初步止血（一期止血）。
IV
V VII
钙离子
易变因子 labile factor 稳定因子 stable factor
XI
XII XIII
血浆凝血活酶前质 Thromboplastin antecedent
接触因子 Hageman factor 纤维蛋白稳定因子 Fibrin stablizing factor
凝血过程
凝血过程包括：
临床意义
严重肝脏损害、阻塞性黄疸
凝血因子
国际名称 I II III 常用名称 纤维蛋白原 fibrinogen 凝血酶原 prothrombin 组织因子 tissue factor 国际名称 VIII IX X 常用名称 抗血友病球蛋白 Antihemophilic globulin 血浆凝血活酶成分 Chrustmas factor Stuart-Prower因子 Stuart-prower factor
4.血管异常（遗传性出血性毛细血管扩张症）；
5.药物影响。
BT（1）
BT（2）
二、与血小板的有关检查
（一）血小板计数（platelet count，pc）
【参考值】（100~300）×109/L 【临床意义】 减少 1、造血功能障碍:AA、leukemia、放射线损伤、PV
2、血小板破坏过多：ITP、脾功能亢进 3、血小板消耗亢进：DIC 增多 1、骨髓增生性疾病:CML、ET 2、 反应性增多：急慢性炎症、急性失血或溶血、脾切除术后
（二）活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin，APTT） 白陶土部分凝血活酶时间（kaolin partial thromboplastin time，KPTT) 【参考值】30~45s。正常对照组延长10s以上为异常。 【临床意义】 反应内源性凝血过程有无异常。 延长见于： （1）先天性凝血因子异常。 （2）多种凝血子缺乏（后天性）。 （3）循环抗凝血素增加。
血栓与止血检查
浙江大学医学院附属第一医院 血液科骨髓移植中心
施继敏
正常止血机制
机体的正常止血功能是由血小板、凝血系统 、纤溶系统和血管内皮系统这四大系统共同 作用而完成的。
（一）血管壁
正常情况下，小血管的管壁的结构包括： 内膜层 内皮细胞、基底膜 中 层 平滑肌、弹力纤维、胶原 外膜层 结缔组织 内皮细胞层表面光滑、带有负电荷（血小板表面带有负电 荷），可防止血小板在其表面粘附、聚集。内皮细胞之间 有透明质酸和硫酸软骨素，起到使内皮细胞紧密连接，完 全覆盖在带正电荷的基底膜上。
（四）血浆凝血酶原时间（plasma prothrombin time， PPT） 凝血酶原时间（prothrombin time，PT） 【参考值】 正常人为16~18s，较正常对照延长3s以上有意义。 【临床意义】PT是外源性凝血活性的综合性检查。 延长见于： （1）先天性凝血因子异常（Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ） （2）后天性凝血因子异常（肝病、VitK缺乏、DIC等）