(推荐)II型细胞因子及其受体研究进展
细胞因子的研究进展及其应用前景
细胞因子的研究进展及其应用前景随着科学技术不断发展，细胞因子作为一种重要的生物学分子，越来越受到人们的关注。
细胞因子是指一类具有细胞激活、增殖、特异性分化、调节免疫功能等生物学活性的分泌蛋白质，广泛存在于生物体内，是调节和维持人体生理功能稳态的关键因素。
本文将从细胞因子的定义、分类、研究进展以及应用前景四个方面来进行讨论。
一、细胞因子的定义和分类细胞因子是一种具有多种生物活性的分泌性蛋白质，广泛存在于人体的各种组织和细胞中，发挥着调节和维持人体生理功能稳态的重要作用。
它们可以通过自分泌或是影响附近的细胞使它们发生特定的生物学反应，包括激活、增殖、特异性分化、调节免疫功能等。
根据不同的功能和功能表现，我们可以将细胞因子分为多种类型，比较常见的有：1、细胞生长因子：促进细胞增殖、分化和细胞内生物大分子合成。
2、细胞凋亡因子：促进受损细胞凋亡，调节正常细胞生长和功能。
3、白细胞介素：干扰素、干扰素诱导子、肿瘤坏死因子、肿瘤坏死因子受体等。
4、调节性细胞因子：细胞因子、调节性T细胞等。
5、其他类型：纤维连接素、细胞黏附分子、转录因子等。
二、细胞因子研究的进展近年来，细胞因子的研究取得了重要进展，尤其是在免疫学领域的基础研究中。
例如，在肿瘤学和肿瘤治疗领域，腺苷酸酰化酶（ADAR）的抑制剂可用于促进TNF-a和IFN-γ的生产，从而加强T细胞的杀伤作用，这一技术在抗癌治疗中具有重要的潜力。
此外，细胞因子在抗病毒治疗中的应用也在不断取得进展。
例如，改良的IL-2受体拮抗剂已成功用于治疗慢性病毒感染，比如人类免疫缺陷病毒（HIV）感染和乙型肝炎病毒（HBV）感染。
三、细胞因子的应用前景细胞因子在医学和生物科学领域的应用前景非常广阔，可以用于临床诊断和治疗等多个方向。
1、细胞因子作为抗癌治疗的目标在抗癌治疗中，细胞因子的重要作用已经被广泛认可。
抑制细胞因子的生成在某些肿瘤治疗中已经得到了很好的应用，同时，通过突变和基因靶向研究，人们更能够对这些细胞因子的诱导机制有更深入的理解，从而开发更有效的治疗方案。
细胞因子及其受体的分子生物学研究
细胞因子及其受体的分子生物学研究近年来，越来越多的科学家和研究人员关注到细胞因子及其受体的分子生物学研究。
这个领域的研究对于我们更好地理解生命系统的运作原理和治疗因细胞因子引起的疾病具有重要意义。
一、什么是细胞因子及其受体细胞因子是由细胞合成、分泌并能调节细胞生长、发育、分化、迁移及生物反应的一类蛋白质分子。
它们作为信号分子，能够控制多种生命活动的过程，例如调节免疫反应、造血、代谢等等。
细胞因子的主要作用是通过结合特异性的受体，激活受体所在的信号通路，以达到特定的生物效应。
细胞因子受体是一种膜肽，通常通过磷酸化调控，并在受体介导的信号传递通路中调节下游信号转导过程。
二、细胞因子及其受体的分类细胞因子和受体的分类非常复杂，它们可以按结构、功能等多种分类法进行归纳。
其中比较常用的是按其受体结构分类的方法。
细胞因子分为四大类：细胞因子家族、细胞因子受体家族、脂肪因子家族和细胞凋亡因子家族。
细胞因子受体也可以分为四类：酪氨酸激酶受体、酪氨酸激酶相关受体、丝氨酸/苏氨酸激酶受体和跨膜免疫球蛋白超家族。
三、细胞因子及其受体的生物学意义在生物学领域内，细胞因子及其受体是非常重要的研究对象。
它们可以对免疫细胞的调节和功能发挥重大作用。
免疫细胞是我们身体的一道防线，对身体内的各种病原体、变异细胞做出应对和反击。
细胞因子的分泌和细胞因子受体的激活可以对免疫细胞的外观和功能产生巨大的影响。
如 T 细胞生长因子可以刺激 T 细胞的增殖和分化，从而加强免疫细胞力量，对抗外来入侵的病原体。
但是，在某些情况下，细胞因子的分泌会出现异常，可能会导致不良反应或者导致疾病的发生。
例如炎症反应，大量的细胞因子被介导，但会导致体内反应过度，如果不能及时消退，可能会引起自身免疫疾病、慢性炎症、肾病以及某些癌症等严重疾病。
四、细胞因子及其受体的研究方法目前，细胞因子及其受体的研究方法主要有分子生物学基础的方法、细胞生物学基础方法、免疫学基础方法以及生物化学基础方法等。
ILC2在炎症性疾病中作用的研究进展
doi:10.3969/j.issn.1000⁃484X.2020.21.023ILC2在炎症性疾病中作用的研究进展①毋梦林 牛志国 曹 旗 黄青松(新乡医学院医学检验学院,河南省免疫与靶向药物重点实验室,新乡453003) 中图分类号 R392.9 文献标志码 A 文章编号 1000⁃484X (2020)21⁃2672⁃06①本文受国家自然科学基金(81200506㊁81570624㊁81770721㊁U1804167)和河南省自然科学基金重点项目(162300410210)资助㊂作者简介:毋梦林,女,硕士,主要从事肾脏纤维化方面的研究,E⁃mail:2387906399@㊂通讯作者及指导教师:曹 旗,男,博士,教授,主要从事巨噬细胞与肾脏炎症方面的研究,E⁃mail:qi.cao @xx⁃㊂黄青松,女,博士,副教授,主要从事肾脏免疫生物治疗方面的研究,E⁃mail:xxmuhqs@㊂[摘 要] 2型固有淋巴细胞(ILC2)是最近发现的新型固有淋巴细胞群体,主要存在于肺㊁肠道㊁皮肤及黏膜组织,在IL⁃25和IL⁃33等刺激下能够产生IL⁃4㊁IL⁃5㊁IL⁃9和IL⁃13等Th2型细胞因子,在自身免疫病㊁抗感染和体内免疫平衡中发挥重要作用㊂本文综述了ILC2在炎症性疾病发展过程中的免疫学特性及其发挥的作用,及脏器局部微环境改变对ILC2的影响,为进一步了解ILC2参与的炎症性疾病发病机制及相关治疗提供理论依据㊂[关键词] 2型固有淋巴细胞;炎症;Th2型细胞因子Research progress of ILC2in inflammatory diseasesWU Meng⁃Lin ,NIU Zhi⁃Guo ,CAO Qi ,HUANG Qing⁃Song .Henan Key Laboratory of Immunology and Targeted Drugs ,School of Laboratory Medicine ,Xinxiang Medical University ,Xinxiang 453003,China[Abstract ] Type 2innate lymphoid cell(ILC2)are a newly discovered new type of innate lymphocytes,which mainly found inlungs,intestines,skin and mucosal tissues.Under the stimulation of IL⁃25and IL⁃33,they can produce Th2cytokines such as IL⁃4,IL⁃5,IL⁃9and IL⁃13,which play an important role in autoimmune diseases,anti⁃infection and immune balance in vivo.This article reviewsthe immunological characteristics and role of ILC2in development of inflammatory diseases,as well as influence of local organ microen⁃vironment changes on ILC2,so as to provide theoretical basis for further understanding of the pathogenesis and related treatment of ILC2in inflammatory diseases.[Key words ] Type 2innate lymphoid cell;Inflammation;Th2cytokines 固有淋巴细胞(innate lymphoid cells,ILCs)是对抗感染的关键免疫防御系统之一,具有典型淋巴细胞的形态特征,是一类非B 细胞㊁非T 细胞的淋巴细胞,但又可产生与辅助性T 细胞亚群匹配的效应细胞因子,且ILC 表面高表达细胞因子受体亚单位,包括IL⁃2受体α亚单位(CD25)和IL⁃7受体α亚单位(CD127)等[1]㊂由于ILC 不表达抗原特异性识别受体BCR 或TCR,而是通过对损伤诱导的信号做出反应,如对上皮细胞产生的细胞因子信号诱导做出反应,与自然杀伤(natural killer,NK)细胞和淋巴组织诱导(lymphtissue inducer,LTi)细胞统称为固有淋巴细胞,参与免疫反应㊁组织发育及重塑[2]㊂ILC 和T 细胞相互调节,放大或限制免疫应答㊂ILC 来源于共同淋巴祖细胞(common lymphoid progenitor,CLP),转录因子DNA 抑制子2(Id2)能够抑制CLP 向T㊁B 细胞分化,上调CD161和早幼粒细胞白血病锌指蛋白表达,维持CD127表达,并促进其向共同ILC 祖细胞分化,最后通过转录因子T⁃bet㊁GATA 结合蛋白3(GATA binding protein 3,GATA3)㊁维甲酸相关孤核受体γt(retinoid acid receptor related orphan receptor γt,RORγt)等将ILC 祖细胞分为ILC1㊁ILC2和ILC33个亚群,并且这3个亚群与辅助性T 细胞亚群Th1㊁Th2㊁Th17功能平行,并形成类似的细胞因子受体表达模式㊂ILC1在IL⁃12㊁IL⁃15和IL⁃18的刺激下,可分泌IFN⁃γ和TNF,在抗胞内菌及抗寄生虫感染中发挥重要作用[3⁃5];ILC2在IL⁃25和IL⁃33等刺激因子作用下产生Th2,如IL⁃4㊁IL⁃5㊁IL⁃9和IL⁃13,在多种炎症环境中调节固有免疫和适应性免疫反应[6];ILC3在IL⁃1β和IL⁃23刺激后产生IFN⁃γ㊁IL⁃17和IL⁃22,并参与慢性炎症反应和组织㊃2762㊃中国免疫学杂志2020年第36卷修复等[7]㊂1 ILC2的发育与调控ILC2作为固有免疫细胞的一员,是介于固有免疫和适应性免疫应答的跨界细胞,其表达的表面分子有CD25㊁CD90㊁CD117㊁CD127㊁ST2(IL⁃1R1)㊁IL17RB及NKp30受体等,可以非特异地保护机体免受多种生物体侵害,如寄生虫㊁细菌㊁病毒㊁真菌和过敏原[8]㊂然而,当免疫调节作用失控时,它们可以促发慢性炎症,如由ILC2促发的过敏和哮喘[9,10]㊂ILC2作为小鼠和人类2型免疫反应的中枢调节因子之一,主要分布于黏膜组织(肺和肠道)㊁非淋巴器官(肝㊁肾和内脏脂肪组织)㊁淋巴器官(脾㊁骨髓)及血液,有助于宿主防御㊁组织修复及抗炎症性疾病[11,12]㊂ILC2在转录因子Id2㊁RORα和GATA3的调控下发育成熟,实验表明ILC2的发育依赖GATA3的产生,GATA3可直接调节ILC2的增殖及其生存相关基因,即使在ILC2完全成熟后, GATA3对其晚期发育维持和存活也具有重要作用[13]㊂ILC2活化的主要途径是通过其表面受体ST2/T1或IL⁃17受体等接受IL⁃33㊁IL⁃25以及胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic stromal lymphopoietin, TSLP)刺激,进而主要产生并分泌IL⁃5和IL⁃13,而在豆蔻酰佛波醇乙酯(phorbol⁃12⁃myristate⁃13⁃acetate,PMA)刺激下还可产生IL⁃4㊁IL⁃9和双调蛋白,主要介导2型免疫应答㊂ILC2的表型㊁激活状态和功能可因其所在的组织及细胞因子微环境的改变而改变[14]㊂此外,ILC2还可以被脂质递质半胱氨酰白三烯(cysteinyl leukotrienes,CysLT)㊁前列腺素D2(prostaglandin D2,PGD⁃2)㊁TNF相似配体1 (TNF⁃like ligand1A,TL⁃1⁃A)及癌细胞激活[15⁃17]㊂而脂质A4(lipoxin A4,LXA4)㊁前列腺素E和前列腺素I2(prostaglandin I2,PGI2)可以抑制ILC2激活[18]㊂免疫反应在体内无处不在,ILC2在体内与脂类代谢㊁寄生虫感染㊁过敏性炎症㊁皮肤炎症等炎症性疾病密切相关[19⁃22]㊂2 ILC2的作用2.1 ILC2与消化系统的关系 ILC2并不是一个统一的种群,其表达的标记也存在不一致性,这主要取决于驱动其激活的细胞因子[23]㊂自然性ILC2 (nILC2)和炎症性ILC2(iILC2)是最近发现的2个亚群,iILC2在全身受到刺激时,仅存在于肺脏,在炎症过程中受趋化信号作用在组织间迁移,nILC2和iILC2的主要区别在于细胞因子受体的表达模式,nILC2对IL⁃33的刺激保持稳定状态并表达ST2,低表达类似于致死细胞凝集素受体G1(KLRG1), iILC2在IL⁃25刺激或感染后表达大量的活化标记KLRG1和IL⁃25受体(IL⁃17RB),但不表达ST2[24]㊂iILC2的发展依赖于IL2Rγ和IL⁃17Rα,且iILC2在蠕虫感染期间是nILC2的暂时态祖细胞,最终将转化为nILC2或者ILC3,有助于对抗蠕虫和真菌引起的免疫反应[24]㊂ILC2分泌大量IL⁃13和双调蛋白(amphiregulin,Areg),IL⁃13使杯状细胞分泌黏液并通过平滑肌收缩清除寄生虫,双调蛋白通过激活上皮细胞表面的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)进而促进上皮细胞的增殖和修复[25]㊂炎症性肠道疾病的特点是Th1/Th2类细胞因子比例失衡,Th1型免疫反应促进炎症发展, Th2型免疫反应是宿主对抗寄生虫的防御反应㊂IL⁃25或寄生虫诱导下发生的Th2型免疫反应的发生机制是来源于肠道固有层中驻留的nILC2能够不依赖T/B细胞介导的免疫反应,而依赖于1⁃磷酸鞘氨醇(S1P)介导的趋化反应,通过淋巴管上皮细胞进入淋巴管,并通过血液循环迁移至外周组织,分泌Th2型细胞因子发挥抗炎反应,ILC2的肠⁃肺循环就是肠道中nILC2迁移至肺部成为iILC2,由于nILC2数量较少,增殖速度低于iILC2,因此iILC2是ILC2细胞对抗寄生虫感染的重要来源[26]㊂研究发现, ILC的另一个新型调节细胞亚群(ILCregs)不同于ILC和调节性T细胞(Treg),其表达Id3和Sox4等转录因子而缺乏ILC2和Treg的典型转录因子(如RORα㊁GATA3和Foxp3),在肠道炎症的发生和调节中起重要作用[27]㊂在炎症刺激作用下,肠内ILCregs增多,该细胞通过分泌IL⁃10抑制ILC1和ILC3的活化,从而抑制ILC1和ILC3分泌的IFN⁃γ以及IL⁃17A对肠道黏膜的损伤作用,但并不抑制ILC2在肠道炎症过程中的功能㊂以上结论提示ILCregs对肠道炎症起保护作用㊂2.2 ILC2与呼吸系统的关系2.2.1 肺炎 呼吸道黏膜与外界环境直接相通,时刻接受病原体㊁理化因素及变应原等刺激因素的影响,是多种病原体感染和炎症的病变部位㊂ILC2广泛存在于机体的各组织,其中黏膜组织,尤其是肺脏黏膜组织,是人类和小鼠ILC2的主要聚集地,占主导地位㊂急性和慢性肺炎通过抑制精氨酸酶⁃1 (Arg1)活性发生,小鼠和人ILC2内的Arg1活性被抑制,破坏了ILC2的代谢过程,抑制了ILC2的增殖和细胞因子产生,从而破坏了ILC2在肺部的抗炎反应,表明Arg1是ILC2的关键调控因子[28]㊂在慢性㊃3762㊃毋梦林等 ILC2在炎症性疾病中作用的研究进展 第21期呼吸系统疾病加重期,ILC2与NK细胞和肺泡巨噬细胞相互作用,ILC2产生大量IL⁃5,并在感染期间诱导嗜酸性粒细胞生成,从而引发哮喘㊂ILC2和Treg可促进肺炎时肺上皮细胞损伤后的修复[29,30]㊂ILC2高表达RORα,RORα敲除的小鼠均缺乏ILC2,缺乏ILC2的小鼠虽然拥有正常的Th2细胞免疫应答,但不能对蛋白酶抗原产生快速的肺部炎症反应, ILC2是肺损伤后修复的中枢调节因子,可恢复肺组织急性损伤后的稳态[31]㊂研究发现,细胞间黏附分子1(ICAM⁃1)缺陷小鼠骨髓和周围组织中的ILC2水平明显降低,且ILC2功能受损,Th2型细胞因子的分泌也显著降低,在给予ICAM⁃1缺陷小鼠过敏原刺激后,肺中ILC2的数量减少导致气道炎症明显缓解,这些结果将ICAM⁃1确定为ILC2的调节器[32]㊂有研究发现ILC2释放的IL⁃13可驱动血吸虫感染引起的肺炎㊁肺纤维化和胶原沉积,敲除IL⁃25或其受体IL⁃17RB可减轻肉芽肿体积和血吸虫卵数量,提示IL⁃25和ILC2可能是治疗血吸虫感染引起的肺炎及肺纤维化的靶标[33]㊂2.2.2 哮喘 ILC2释放大量Th2型细胞因子,如IL⁃4㊁IL⁃5㊁IL⁃13,驱动2型免疫反应发挥对蠕虫的防御作用,但如果不严格控制ILC2,则可引发病理性的2型免疫应答,过敏性气道炎症就是其中之一㊂过敏性哮喘是一种气道慢性炎症性疾病,通常是无害的过敏原或病原体接触患者,表现为Th2细胞㊁肥大细胞和嗜酸性粒细胞高度活化,IgE水平显著升高,并作出不恰当的Th2反应㊂ILC2诱导哮喘患者Th2相关细胞因子活性上调,导致哮喘控制的顽固性状态,被过敏原破坏或激活的上皮细胞产生IL⁃33㊁TSLP和IL⁃25,激活ILC2,产生IL⁃5㊁IL⁃9和IL⁃13,引起过敏性哮喘,其中IL⁃4可促使Th0细胞向Th2细胞转化,还可促进B细胞分泌抗体[34,35];IL⁃5可以募集并活化嗜酸性粒细胞;IL⁃13可以促进杯状细胞分泌黏液,并触发气道高反应的显著变化[36]㊂人类在呼吸道疾病的发病率和严重程度上存在显著的性别差异,淋巴细胞限制雌激素受体α缺陷提示,是雄性激素调节ILC2在肺和骨髓的功能,且ILC2由于雄性激素的过量而减少,表明雄性激素抑制ILC前体向ILC2的转变,也提示了女性哮喘患病率比男性高2倍的原因[37]㊂ILC2是哮喘免疫反应最重要的调节因子,骨髓源性抑制细胞骨髓源性抑制细胞(myeloid⁃derived suppressor cells,MDSCs)因其免疫抑制活性备受关注,早期研究表明,Th2细胞因子的增加与MDSCs有关㊂在哮喘患者㊁慢性阻塞性肺疾病或呼吸道病毒感染患者的外周血中,ILC2或MDSCs及其特有的细胞因子或转录因子显著增强㊂同时,在哮喘患者中发现一种以Th2为主的细胞,这种Th2极化与ILC2和MDSCs之间的协同作用密切相关,并增强了气道的高反应性,因此ILC2和MDSCs可能是哮喘的治疗的新方向[38]㊂2.3 ILC2与神经系统的关系 有研究发现人和小鼠肠道中的ILC2具有丰富的β2⁃肾上腺素能受体,肾上腺素能神经元与ILC2共定位,在机体受到寄生虫㊁真菌或其他病原菌感染时,肠道中的肾上腺素能神经元会产生大量肾上腺素,后者与小肠ILC2中的β2⁃肾上腺素能受体结合,抑制ILC2增殖,减弱2型免疫反应,从而保护寄生虫[39]㊂在此基础上,该课题组还发现了小鼠胃肠道中ILC2与表达神经肽U (NMU)的胆碱能神经元共定位,ILC2选择性地表达NMU受体1(NMUR1)[40]㊂ILC2受NMU诱导后细胞快速活化㊁增殖,分泌Th2型细胞因子IL⁃5㊁IL⁃9和IL⁃13,从而增强2型免疫作用,发挥抗寄生虫反应,最终保护肠道免受寄生虫感染,即哺乳动物的神经系统已经进化出双重机制,可快速激活或抑制ILC2,以保护宿主免受各种炎症因子刺激㊂说明神经系统可对免疫系统中的ILC2发挥免疫调控作用,同时提供了治疗寄生虫感染的重要靶点㊂2.4 ILC2与循环系统的关系 循环系统相关研究表明,ILC2可促进B细胞增殖及抗体分泌,该机制主要是由于ILC2细胞产生IL⁃5,引起B细胞增殖并产生天然的IgM发挥抗炎反应[41,42]㊂动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是导致心血管疾病的主要原因,ILC1细胞存在于AS中,并以TLR4依赖的方式增加促炎细胞因子表达,从而加重AS[43]㊂但ILC2是Th2型细胞因子IL⁃5和IL⁃13的重要来源,IL⁃5和IL⁃13通过不同的机制调控小鼠AS的发展[44]㊂ILC2是限制AS发展的主要细胞类型,通过对缺乏ILC2的小鼠研究发现,内源性ILC2在控制AS进展方面发挥重要作用,这种作用依赖于ILC2产生的IL⁃5和IL⁃13,其他细胞类型产生的IL⁃5和IL⁃13无法弥补ILC2来源的细胞因子(尤其是IL⁃13)的缺乏及其AS的保护作用㊂IL⁃13可通过增加胶原沉积保护斑块发展㊁促进斑块的稳定性,并促使巨噬细胞表型(M1)向选择性活化巨噬细胞(M2)转换,IL⁃5通过抑制巨噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的摄取阻止AS形成㊂实验中高脂肪喂养小鼠,ILC2数量显著降低,并伴随AS加速㊂在AS模型中,每天给予载脂蛋白E缺陷小鼠IL⁃25可大幅增加脾脏中ILC2数量和提高血清中IL⁃5水平,通过扩增ILC2,增加IL⁃5分泌和提高血清中IgM的水平,可限制㊃4762㊃中国免疫学杂志2020年第36卷AS的发展,提示IL⁃25和ILC2分泌的Th2型细胞因子作为抗炎因子可抑制AS发展[45,46]㊂2.5 ILC2与泌尿系统的关系 慢性肾病(chronic kidney disease,CKD)是心血管疾病的主要危险因素,肾小球损伤可导致蛋白尿㊁肾小球硬化及肾功能恶化[47]㊂肾脏纤维化是各种慢性肾脏疾病终末期的病理改变,主要为肾小球硬化和肾间质纤维化㊂肾脏纤维化的主要原因是肾脏各种细胞分化为肌成纤维细胞,过度产生肾细胞外基质,而肾细胞外基质的过度堆积可引发肾脏纤维化㊂研究证明IL⁃33受体ST2阳性ILC2是健康人及小鼠肾脏的主要ILC 亚型,IL⁃33是一种扩增组织ILC2的治疗方法,ILC2定位于上皮细胞附近,并对受损或者死亡上皮细胞释放的细胞因子报警信号做出反应[48]㊂肾脏组织发生炎症时,给予IL⁃33治疗后,定位于肾脏肾小管间质的ILC2大量扩增,ILC2保护肾脏组织免受进行性损伤的机制包括ILC2分泌的IL⁃5诱导嗜酸性粒细胞增多,并促进组织再生[49];ILC2分泌的IL⁃13诱导巨噬细胞替代活化,可促进肾脏组织再生,进而可防止进展性肾小球硬化和肾功能丧失[50,51]㊂ILC2对肾损伤模型有促进修复作用,课题组在肾缺血再灌注中发现IL⁃25及IL⁃33诱导的ILC2增多可减少肾缺血再灌注损伤,与之前Hams等[33]提出IL⁃25诱导ILC2释放的IL⁃13可驱动血吸虫感染的肺纤维化模型胶原沉积的结论相左,但考虑到其模型为血吸虫感染肉芽肿纤维化模型,与无病原体的肾缺血再灌注存在巨大差异,课题组认为ILC2极有可能是一把双刃剑,这种作用依赖于器官特异性㊁病程或者其他应激因素[52⁃54]㊂近期研究发现了一种混合免疫调节细胞因子IL⁃233(IL⁃2和IL⁃33的混合细胞因子),可增强Treg和ILC2的功能,防止肾损伤㊂接受IL⁃233治疗的小鼠在所有方案中都表现出不良反应减少㊁肾脏损伤和肾纤维化程度降低㊂即使在小鼠阿霉素注射2周后给予IL⁃233,也能完全恢复肾功能,同时减少促炎因子,增加抗炎因子㊂Treg和ILC2都具有产生双调蛋白的机制,并有助于损伤的上皮细胞再生,即IL⁃233是治疗肾炎的有效策略,增强Treg和ILC2不仅可以抑制肾损伤,还可以促进组织再生[55]㊂因此,ILC2作为治疗肾纤维化的靶点,为临床治疗肾病肾间质纤维化提供理论依据㊂2.6 ILC2与其他疾病的关系 研究发现,关节炎患者的血液和关节组织中ILC2明显增加,且与疾病严重程度呈负相关㊂在动物关节炎模型中,过继性输入ILC2可显著减轻关节炎,该机制通过ILC2分泌的IL⁃4/13发挥作用,IL⁃4/13可以抑制巨噬细胞功能,相应地减少促炎细胞因子IL⁃1β和TNF⁃α的分泌,从而缓解关节炎[56]㊂ILC2与关节组织中调节性T细胞(Treg)密切相关,其可以通过分泌IL⁃9促进Treg活化从而发挥抗炎作用㊂缺乏IL⁃9可导致ILC2诱导的Treg增殖和活化功能受损,导致慢性关节炎,提示ILC2在关节炎症方面发挥重要作用[57]㊂3 展望ILC2在不同的炎症性疾病中扮演不同角色,既往研究发现人和小鼠肠道中的ILC2存在丰富的β2⁃肾上腺素能受体,当机体发生感染,肠道中的肾上腺素能神经元会产生大量肾上腺素,后者与小肠ILC2中的β2⁃肾上腺素能受体结合,抑制ILC2的增殖,减弱2型免疫反应,从而保护寄生虫㊂课题组根据以上结论猜测,β2⁃肾上腺素可能在阻塞性肾病中与肾脏组织ILC2中的β2⁃肾上腺素能受体结合,抑制ILC2增殖,β2⁃肾上腺素可能会改善肾纤维化进程㊂相应的肠道发生感染时,来源于肠道中的ILC2依赖S1P介导的趋化反应,通过淋巴管上皮细胞进入淋巴管并通过血液循环迁移至外周组织分泌Th2型细胞因子发挥抗炎作用,那么肾炎患者肾组织中的ILC2能否也依赖S1P介导的趋化作用发挥抗炎效应,最终改善肾炎引发的一系列疾病仍有待验证㊂参考文献:[1] Von MJ,O′Leary CE,Braett NA,et al.Leukotrienes provide anNFAT⁃dependent signal that synergizes with IL⁃33to activateILC2s[J].J Exp Med,2017,214(1):27⁃37.[2] Klose CS,Artis D.Innate lymphoid cells as regulators of immunity,inflammation and tissue homeostasis[J].Nat Immunol,2016,17(7):765.[3] Nagasawa M,Germar K,Blom B,et al.Human CD5+innatelymphoid cells are 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胰岛素样生长因子-Ⅱ的研究进展
岛素抗体所 中和的胰岛素样生长 因子 ， 并将其称为
非 抑 制 性 胰 岛 素 样 活 性 。直 到 １ ９ ７ ６年 Ｒ ｉ ｎ ｄ — ｅ ｒ ｋ ｎ ｅ ｃ ｈ ｔ 和Ｈ ｕ ｍ ｂ ｅ ｌ 通过测序 ， 发现了不同的生长因 子 ，因为它们在结构和功能与胰 岛素非常相似 ， 而
【 关键词 】 胰 岛素样生长 因子 一 Ⅱ； 受体 ； 生物 学效应 ； 临床应用研究
胰 岛素样生长 因子 （ Ｉ ｎ ｓ ｕ ｌ ｉ ｎ ｌ ｉ ｋ ｅ ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈ ｆ ａ ｃ ｔ ０ ｒ ， Ｉ Ｇ Ｆ ） 主 要 包 括 胰 岛 素样 生长 因子 一 Ｉ （ Ｉ Ｇ Ｆ — Ｉ ） 和 胰 岛
增殖 。１ ９ ６ ３年 ， Ｆ ｒ ｏ ｅ ｓ ｃ ｈ在人 血清 中发 现 了不能 被胰
制细胞凋亡的作用 ；而 Ｉ Ｇ Ｆ 一 １ １ 通过结合 Ｉ Ｇ Ｆ 一 ⅡＲ ， 转入细胞后可在溶酶体 内被降解 ， 从 而发挥抑制 细 胞生长 ， 促进细胞凋亡的作用 。 目前对 Ｉ Ｇ Ｆ 一 １ １ 与Ｉ Ｇ Ｆ — ｌ Ｉ Ｒ结合通过何种信号 转 导机制发挥诱导 细胞凋亡作用 的通路还没有公
异性与 Ｉ Ｇ Ｆ — Ｉ Ｉ Ｒ结合还能通过 Ｇ蛋白耦联受体途
径经 Ｇ ｏ ｔ ｑ 活化 Ｃ ａ ２ ＋ ￣ ｊ 调蛋白依赖性蛋 白激酶 （ ｃ ａ Ｍ— Ｋ ） 诱导线粒体依赖性凋亡［ ６ １ 。
个组织和发育依赖的启动子。在生长发育过程中 ， ４ 个启动子生物活性各不相 同，具有组 织特异性 ， 也 与发育阶段相关 。在胎儿期只有胎儿型启动子 Ｐ ２ ～
１ ５ ６
心血 管病 防 治知 识 ２ ０ １ ３年 第 １ ２期
白细胞介素-22(IL-22)及其研究现状
白细胞介素-22(IL-22)及其研究现状于丹军;金玉怀;张红娟;李军良【摘要】白细胞介素22（IL-22）是2000年由Dumoutier等发现的-种新型细胞因子，与IL-10有23％的同源性，曾被命名为IL-TIF（Interleukin-10-related T cell—derived inducible factor）。
鉴于与IL-10的结构相似，其受体是-个Ⅱ型细胞因子受体家族的新成员，以及其在白细胞内的产物和作用的确认，由Xie等将它重命名为人类细胞因子白细胞介素-22（Interleukin-22，IL-22）。
目前对它的研究尚处于起始阶段。
【期刊名称】《中国疗养医学》【年(卷),期】2006(015)006【总页数】3页(P401-403)【关键词】细胞因子白细胞介素;Ⅱ型细胞因子;IL-10;受体家族;cell;同源性;细胞内【作者】于丹军;金玉怀;张红娟;李军良【作者单位】066100,秦皇岛市第一人民医院;066100,秦皇岛市第一人民医院;066100,秦皇岛市第一人民医院;066100,秦皇岛市第一人民医院【正文语种】中文【中图分类】R3白细胞介素 22（IL-22）是 2000年由 Dumoutier等发现的一种新型细胞因子,与IL-10有 23%的同源性，曾被命名为 IL-TIF（Interleukin-10-related T cell-derived inducible factor）。
鉴于与 IL-10的结构相似，其受体是一个Ⅱ型细胞因子受体家族的新成员，以及其在白细胞内的产物和作用的确认，由 Xie等将它重命名为人类细胞因子白细胞介素 -22（Interleukin-22，IL-22）[1，2]。
目前对它的研究尚处于起始阶段。
鼠白细胞介素（m IL-22）在鼠体外可由 IL-9激活的 T细胞和肥大细胞产生；在体内，通过注射抗CD3抗体可在脾脏中产生，注射 LPS 2h以也后可在其他组织中产生 [1]。
细胞因子及其受体生物学机制研究
细胞因子及其受体生物学机制研究细胞因子是细胞间相互作用的分子信使，通过给予特定的受体，调节有关的信号通路，如转录因子和酶的活性，从而引发一系列的细胞生理活动。
作为一类特殊的蛋白质，细胞因子在人体的免疫反应发挥着重要的作用。
近年来，随着生物科技的快速发展，细胞因子及其受体的分子生物学机制也逐渐受到了广泛关注。
本文旨在介绍细胞因子及其受体生物学机制的研究现状和进展。
1. 细胞因子的分类和功能细胞因子是一类由免疫细胞、肝细胞、成纤维细胞、上皮细胞等分泌的蛋白质分子，具有多种功能。
按照其结构和功能分类，可以将其分为下列几类：1.1 细胞生长因子细胞生长因子是指能够刺激细胞增殖和分化的分子，它们广泛参与了生长过程和细胞发育。
例如，Epidermal Growth Factor (EGF) 可以促进上皮细胞增殖；Platelet Derived Growth Factor (PDGF) 可以在组织修复和再生中发挥作用；Transforming Growth Factor-β (TGF-β) 可以在免疫反应及成纤维细胞增殖方面发挥重要作用。
1.2 细胞吸引因子（趋化因子）细胞吸引因子是指能够引导白细胞向病理灶部位移动的分子。
它们包括许多能够在组织损伤和炎症时释放的化学物质，如炎性细胞介素 (IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF) 和白细胞介素 8 (IL-8) 等。
这些分子通过作用于相应的受体，引导白细胞到达病变部位，加速病理灶的修复。
1.3 细胞凋亡因子细胞凋亡因子是指能够调控细胞凋亡的分子，它们在免疫反应、组织修复及癌症治疗等方面发挥重要作用。
例如，肿瘤坏死因子 (TNF) 及其受体（TNFR1和TNFR2）可以引导癌细胞凋亡，同时也能促进免疫反应。
1.4 细胞调节因子细胞调节因子是指能够调节免疫反应和炎症反应的分子。
它们包括许多不同类型的分子，如白细胞介素 (IL)、Interferon (IFN)、肿瘤坏死因子 (TNF)、凋亡诱导配体 (Apo)和趋化因子等。
2-细胞因子及其受体资料
巨噬细胞
肥大细胞
抑制：
IL-1， IL-12 TNF -a 和 MHC-II
等分子的表达
促进增殖
抑制 Th1 细胞功能
IL-5
IL-5 的 免 疫 生 物 学 效 应
Th2 细胞
IL-5
嗜酸性粒细胞 B 细胞
T 细胞
促进分化 趋化作用
促进：
细胞增殖
IgM， IgG， IgA的分泌， IL-2 受体表达 细胞分化
IL-1、TNF、IFN-g、PAF等诱导垂体释放ACTH，进而促进肾上腺 皮质激素的释放
应激时儿茶酚氨和糖皮质类固醇分泌增多，进而抑制IL-1、TNF 的合成。
在免疫应答过程中，免疫细胞之间通过细胞因子相互刺激、彼 此约束，对免疫应答进行调节，维持免疫系统的稳态平衡。
S-
-S-
C C
C C
IL-1 M-CSF C-kit
IL-2 IL-9 GM-CSF IL-3 IL-11 G-CSF IL-4 IL-12 LIF IL-5 IL-13 CNTF IL-6 IL-15 生长激素 IL-7 OSM 催乳素
IFN-a IFN-b IFN-g
TNF-R
C1 C3 C2 C1 C3 C2 C1 C3 C2 C1 C3 C2
2-1 细胞因子的主要特点
细胞因子发挥作用的三种方式
自分泌 autocrine
作用于分泌 细胞自身
旁分泌 paracrine
作用于比 邻细胞
血液循环
内分泌 endocrine
远距离作用
活化、
增殖、
B
分化
多效性
IL-4
pleiotropy
胸腺细胞
增殖
I型细胞因子及其受体研究进展
I型细胞因子及其受体研究进展细胞因子一般分子量较小、生物活性高，主要由免疫细胞或非免疫细胞（如血管内皮细胞，表皮细胞和成纤维细胞等）经刺激而产生。
细胞因子间可以相互作用形成网络，进而参与免疫应答和炎症反应过程或促进细胞增殖生长。
但是细胞因子需要与相应的受体结合才能发挥效应。
细胞因子及其受体会对机体免疫应答进行调控，在细胞及分子水平上揭示细胞因子与疾病之间的关系，尤其是对某些自身免疫性疾病、肿瘤、免疫缺陷疾病的发病机理的研究，为临床治疗和诊断提供指导下依据。
现在已有近几十个细胞因子及其受体的药物批准上市。
细胞因子受体命名规则比较简单，基本是在相应的细胞因子名称后面加Receptor（R）表示，如IL-2的受体就写成IL-2R。
细胞因子受体一般分成四个类型：Ⅰ型细胞因子受体（Type ⅠCytokine Receptor）、Ⅱ型细胞因子受体家族（Type ⅡCytokine Receptor）、TNF超家族受体以及趋化因子受体。
在本文，将主要介绍Ⅰ型细胞因子及其受体的研究进展及其应用。
细胞因子受体（Type ⅠCytokine Receptor），也称红细胞生成素受体家族（hematopoietin receptor family）。
这类受体的结构特点：胞外区含有同源区（大概有200个氨基酸构成），膜外区近氨基端有二个保守的半胱氨酸残基（C），其羧基端存在Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS，X代表任一氨基酸）残基序列。
按照细胞因子家族可以分为如下类型：Ⅰ型白介素（IL-2，IL-3，IL-4，IL-5，IL-7，IL-9）受体，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)受体，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）受体，促红细胞生成素（EPO）受体，生长激素（GH）受体，催乳素（PRL）受体，抑癌蛋白M（OSM）受体，白血病抑制因子（LIF）受体等。
Ⅰ型细胞因子受体大多数由多个亚单位构成，其中有属于结合细胞因子的亚单位或用来进行信号转导的亚单位。
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II型细胞因子及其受体研究进展
目前已经发现的细胞因子有200多种，随着基因测序技术的快速发展，相信会有更多的因子被发现，并且随着细胞工程技术和蛋白重组技术的发展，一定会有更多的细胞因子重组蛋白被纯化制备。
细胞因子功能多样，不同因子间可以相互作用，同一因子可以有不同的功能，因此，细胞因子构成了一个复杂的网络功能图。
而细胞因子想要发挥作用，必须与相应的受体结合行。
细胞因子与其受体结合后，会对细胞产生作用，可以刺激细胞生长增殖分化，调控机体免疫应答，为在细胞及分子水平研究某些自身免疫性疾病、肿瘤、免疫缺陷疾病的发病机理提供数据，为临床治疗和诊断提供指导依据。
细胞因子受体一般分成四个类型：Ⅰ型细胞因子受体（Type ⅠCytokine Receptor）、Ⅱ型细胞因子受体家族（Type ⅡCytokine Receptor）、TNF超家族受体以及趋化因子受体。
在本文，将主要介绍Ⅱ型细胞因子及其受体的研究进展及其应用。
Ⅱ型细胞因子受体家族（Type ⅡCytokine Receptor ），也称干扰素受体家族（Interferon receptors family）。
主要包含Ⅱ型白介素（IL-10，IL-19，IL-20，IL-22等）受体，Ⅰ型干扰素（IFNA，IFNB）受体和Ⅱ型干扰素（IFNG）受体。
此类受体的结构特点治是在膜外区近氨基端含有四个保守半胱氨酸残基细无Trp-Ser-X-Trp-Ser序列，一般为具有高亲和力的异二聚体或多聚体。
II型细胞因子受体的细胞外结构域由串联Ig样结构域组成，细胞内结构域通常与属于Janus激酶（JAK）家族的酪氨酸激酶相关。
Ⅱ型细胞因子及其受体研究最早和最深入的应该是干扰素（IFNs）及其受体。
干扰素主要有两种类型：I型和II型。
I型干扰素包含IFN-α、IFN-β、IFN-v、IFN-d和IFN-t，II型干扰素仅含有IFN-γ。
I型干扰素与其受体相互作用可以激活多种信号转导通路，发挥多种生物学功能，如抗病毒、抗增殖、免疫调节和发育活性等。
此外，已经报道IFN-d
和-t是I型干扰素。
IFN-t经鉴定在反刍动物和长颈鹿中含有172个氨基酸，但在人类中不是，当然在人类细胞中也具有活性。
IFN-t由滋养细胞分泌，并在妊娠的建立中发挥关键作用。
IFN-d是一种149氨基酸的糖蛋白，其仅由猪滋养层产生。
IFN-d对猪细胞具有高抗病毒活性，但对人细胞没有抗性。
随着细胞工程和蛋白重组技术的发展，已经有很多纯化的重组干扰素用于临床研究。
由于干扰素是具有强抗病毒活性的糖蛋白，已成为控制慢性病毒感染的有吸引力的治疗选择，被认为是抑制丙型肝炎（HCV）和乙型肝炎（HBV）感染的“护理标准”。
在肿瘤治疗方面，包括黑素瘤、肾细胞癌、与AIDS相关的卡波西氏肉瘤（KS）、滤泡淋巴瘤、毛细胞白血病和慢性骨髓性白血病（CML）等疾病的治疗已经广泛应用干扰素类试剂。
与Ⅰ型干扰素不同，IFN-γ的生物学作用主要以免疫调剂为主，而非抗病毒。
IFN-γ对固有免疫应答、获得性体液免疫应答和细胞免疫应答均有重要的影响，受体内最为重要的细胞因子之一，因此又被称为免疫干扰素。
其主要的生物学功能包括：
⑴对固有免疫系统的调节：IFN-γ是Th1细胞对巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞发出动员令，是迄今各入活化状态的主要信号分子。
IFN-γ是促炎细胞因子的典型代表，还能够
诱导单核巨噬细胞分泌其他细胞因子，如IL-1
、IL-6、IL-8、IL-12和IFN-α等。
⑵影响T细胞和B细胞的调节：IFN-γ促进Th1细胞分化，对Th2细胞则有负性调节作用。
IFN-γ除抑制Th2细胞产生IL-4外，还抑制IL-4本身对B细胞的作用，促进IgG的产生，阻断B细胞合成抗体分子向IgE的类别转换。
⑶对抗原呈递细胞的调节：几乎所有的细胞都表达IFN-γ受体，因此IFN-γ的作用十分广泛。
它不仅能使细胞的MHCⅠ类分子表达水平显著上调，还能诱导MHCⅡ阴性的上皮细胞和内皮细胞表达MHCⅡ类分子，使他们也能通过外源性途径执行抗原呈递作用。
Ⅱ型细胞因子及其受体另一重要的类别就是白介素IL-10家族，包含IL-10、IL-19、IL-20、IL-21、IL-22以及IL-28A、IL-28B和IL-29。
白介素IL-10是活化晚期的Th2细胞CD8+T细胞、单核巨噬细胞及活化B细胞分泌的细胞因子，其主要功能是抑制Th1细胞合成IL-2和IFN-γ，有助于适应性免疫性应答向Th2型偏移。
白介素IL-10还具有抑制NK和巨噬细胞产生细胞因子的功能。
白介素IL-10能够与有丝分裂原协同作用，促进B细胞的增殖和抗体产生。
白介素IL-22能够促进T细胞合成IL-4、IL-19、和IL-20，作用于角质细胞，以旁分泌或者自分泌的形式调节其对炎症刺激的应答。
IL-21则作用域肝细胞，诱导急性蛋白的产生。
IL-28A、IL-28B和IL-29存在于人和其他哺乳动物中，并且有一些类似于I型IFN的功能。
Ⅱ型细胞因子及其受体的发现、分离纯化以及成功的临床应用，在免疫反应及抗病毒方面的应用，还有对细胞生长调节作用，使得这些细胞因子在免疫治疗方面大放异彩。
最近研究表明，Ⅱ型细胞因子及其受体可以有效的用于一些自身免疫性疾病，癌症和病毒性疾病的治疗。
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