线粒体脑肌病合并脂质沉积性肌病1例报告并文献复习

北京医学２００７年第２９卷第１０期・论著・线粒体脑肌病合并脂质沉积性肌病１例报告并文献复习刘璐笪宇威贾建平＊【摘要】目的探讨线粒体脑肌病和肉毒碱缺乏的关系。

方法报道１例合并脂质沉积性肌病的线粒体脑肌病患者的临床和病理特点，并复习相关文献。

结果患者主要表现为癫痫大发作和四肢无力，激素治疗效果好。

肌肉病理改变特点是许多肌纤维内可见细小空泡，被脂滴填充和较多不典型破碎红纤维（ＲＲＦ）。

电镜下见大量脂肪滴，呈串珠样和片状分布；并出现线粒体增多和结构异常，可见嗜锇小体的形成。

结论此患者可以诊断为线粒体脑肌病合并脂质沉积性肌病，其发病机制可能是线粒体呼吸链的氧化缺陷使脂酰辅酶Ａ过度聚集，导致继发性肉毒碱的缺陷。

【关键词】线粒体脑肌病脂质沉积性肌病破碎红纤维线粒体Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｏｐａｔｈｙｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｌｉｐｉｄｓｔｏｒａｇｅｍｙｏｐａｔｈｙ：１ｃａｓｅｒｅｐｏｒｔｗｉｔｈｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｒｅｖｉｅｗＬＩＵＬｕ，ＤＡＹｕ－ｗｅｉ，ＪＩＡＪｉａｎ－ｐｉｎｇ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＮｅｕｒｏｌｏｇｙ，ＢｅｉｊｉｎｇＸｕａｎｗｕＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００５３）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】ＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｄｅｓｃｒｉｂｅｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓｏｆａｐａｔｉｅｎｔｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙ－ｏｐａｔｈｙｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｌｉｐｉｄｓｔｏｒａｇｅｍｙｏｐａｔｈｙ．Ｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｏｆｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｏｐａｔｈｙａｎｄｃａｒｎｉｔｉｎｅｄｅｆｉｃｉｅｎ－ｃｙｉｓｅｘｐｌｏｒｅｄ．ＭｅｔｈｏｄｓＦｉｒｓｔｗｅｃｏｌｌｅｃｔｔｈｅｐａｔｉｅｎｔ’ｓｃｌｉｎｉｃａｌｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄｒｅｓｕｌｔｓｏｆａｃｃｅｓｓｏｒｙｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎｓ．ｗｅｒｅｃｏｌｌｅｃｔｅｄ．Ｂｉｃｅｐｓｂｉｏｐｓｙｗａｓｄｏｎｅａｎｄｔｈｅｈｉｓｔｏｌｏｇｙ，ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆｅｎｚｙｍｅｓａｎｄｏｂｓｅｒｖｅｔｈｅｃｈａｎｇｅｓｏｆｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓｗｅｒｅｃａｒｒｉｅｄｏｕｔ．ＲｅｓｕｌｔｓＣｌｏｎｉｃ－ｔｏｎｉｃｅｐｉｌｅｐｓｙａｎｄｗｅａｋｎｅｓｓｏｆｌｉｍｂｓｗｅｒｅｔｈｅｍａｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓｏｆｔｈｅｐａｔｉｅｎｔ．ＴｈｅｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓｏｆｂｉｃｅｐｓｈｏｗｅｄｔｈｅｒｅｗｅｒｅｍａｎｙｆｉｂｅｒｓｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｎｕｍｅｒｏｕｓｖａｃｕｏｌｅｓｗｈｉｃｈｗｅｒｅｓｔａｉｎｅｄｂｙｏｉｌｒｅｄＯａｎｄａｔｙｐｉｃａｌｒａｇｇｅｄ－ｒｅｄｆｉｂｅｒｓ．Ｉｎｅｌｅｃｔｒｏｎｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ，ｔｈｅｐｒｏｍｉｎｅｎｔａｂｎｏｒｍａｌｉｔｙｗａｓｔｈｅｐｒｅｓｅｎｃｅｏｆｍａｎｙｌｉｐｉｄｄｒｏｐｌｅｔｓ．Ｉｎｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌｓｅｃｔｉｏｎｓ，ｔｈｅｙｐｒｅｓｅｎｔｅｄａｓｐａｒａｌｌｅｌｒｏｗｓ．ＳｏｍｅｍｕｓｃｌｅｆｉｂｅｒｓｃｏｎｔａｉｎｅｄｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｔｈａｔｗｅｒｅｆｏｕｎｄｉｎｓｏｍｅｍｕｓｃｌｅｆｉｂｅｒｓｔｈａｔｗｅｒｅｖａｒｉｏｕｓｉｎｓｉｚｅａｎｄｓｈａｐｅａｎｄＯｓｍｉｏｐｈｉｌｉｃｇｌｏｂｕｌｉｃｏｕｌｄｂｅｓｅｅｎ．ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓＴｈｉｓｐａｔｉｅｎｔｉｓｄｉａｇｎｏｓｅｄａｓｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｏｐａｔｈｙｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｌｉｐｉｄｓｔｏｒａｇｅｍｙｏｐａｔｈｙ．Ｅｘｃｅｓｓｉｖｅａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｏｆａｃｙｌ－ｃｏｅｎｚｙｍｅＡｗｈｉｃｈｌｅａｄｔｏｃａｒｎｉｔｎｅｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｉｓｓｕｇｇｅｓｔｅｄｔｏｂｅｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｐｒｏｃｅｓｓ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ＭｉｔｏｃｈｏｎｄｉａｌｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｏｐａｔｈｙＬｉｐｉｄｓｔｏｒａｇｅｍｙｏｐａｔｈｙＲａｇｇｅｄ－ｒｅｄｆｉｂｅｒ（ＲＲＦ）Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ报告１例以癫痫为首发症状、经肌肉病理证实为线粒体异常和脂质沉积性肌病病例，复习相关文献，就其病因、临床特点和病理改变总结如下。

临床资料患者男，２３岁。

因发作性四肢抽搐伴意识丧失２０年，四肢无力４年余，于２００４年２月１０日入我院神经内科。

患者于３岁半时无诱因睡眠中发生四肢抽搐、意识丧失、口吐白沫，诊断为“癫痫”，２０余年反复发作，以全面强直阵挛发作为主，偶有发作性双肩阵挛性抖动和愣神，平均每年发作１～２次。

１９９８年服用“偏方”半年，药物成分不明。

服药后睡眠增多、食欲差、呕吐，并四肢无力而停药，后症状逐渐加重。

２００１年７月在外院行肌活检，诊为“脂质沉积性肌病”，予激素治疗，地塞米松２０ｍｇ／ｄ静脉滴注，逐渐减量至口服，１年后停药，肌力基本恢复正常。

２００２年５月起癫痫发作频繁，每年５０余次，并逐渐出现言语不利，口服治痫灵２片，３／ｄ，无效。

２００３年１１月四肢无力再次加重，行走困难，活动后胸闷、气短。

２００４年１月起口服托吡酯５０ｍｇ，１２ｈ１次，未再发作。

病后无肌痛、无晨轻暮重等症状。

北京，首都医科大学宣武医院神经内科（邮编１０００５３）＊通讯作者５９０・・DOI:10.15932/j.0253-9713.2007.10.024北京医学２００７年第２９卷第１０期查体：体温３６．７℃，呼吸１８次／ｍｉｎ，脉搏９６次／ｍｉｎ，血压１２５／７５ｍｍＨｇ。

全身皮肤无黄染，浅表淋巴结无肿大。

心、肺、腹无异常。

脊柱、四肢无畸形，双下肢无水肿。

神经系统检查：神志清，构音障碍，记忆力正常，计算力减退。

四肢近端肌力Ｖ－，肌萎缩不明显，腱反射减弱，双手指鼻、跟膝胫欠稳准，左下肢关节位置觉异常，病理征阴性。

颈软，克氏征阴性。

辅助检查：血尿常规正常，血肌酸激酶９２４Ｕ／Ｌ，乳酸脱氢酶６４０Ｕ／Ｌ，天冬氨酸转氨酶１６３Ｕ／Ｌ，丙氨酸转氨酶７１Ｕ／Ｌ，血浆肉毒碱５．７ｍｇ／Ｌ（正常﹥６．９ｍｇ／Ｌ），其余生化各项正常。

神经心理：ＭＭＳＥ量表，智力低于正常。

肌电图示肌源性损害，重频试验正常。

视频脑电图示癫痫样异常放电。

头颅ＭＲＩ：双侧枕叶、顶叶脑回发育较小，脑沟深，局部脑白质内见异常信号，Ｔ１ＷＩ为稍低信号，Ｔ２ＷＩ／Ｆｌａｉｒ为高信号。

双侧枕叶、顶叶发育不全。

病理检查：在我院第二次行病理检查，取左侧肱二头肌。

肌肉标本分为两部分。

一部分在异戊烷预冷后，在液氮中冰冻固定，冷冻切片，常规进行组织学和酶组织学染色，包括苏木精－伊红（ＨＥ）、改良Ｇｏｍｏｒｉ三色（ＭＧＴ）、油红Ｏ脂肪染色（ＯＲＯ）、高典酸Ｓｃｈｉｆｆ反应（ＰＡＳ）、三磷酸腺苷酶（ＡＴＰ酶）（ｐＨ４．３、４．５、１０．８和１０．９）、还原型辅酶Ｉ四氮唑还原酶（ＮＡＤＨ－ＴＲ）、琥珀酸脱氢酶（ＳＤＨ）和非特异性脂酶（ＮＳＥ）。

另一部分标本经２．５％戊二醛固定和锇酸后固定、Ｅｐｏｎ－８１２树脂包埋，半薄切片甲苯胺蓝染色，光镜观察和定位后行超薄切片，铅－铀双染色，透射电镜观察。

组织学和酶组织化学检查结果：ＨＥ及ＧＭＴ染色可见肌束内肌纤维排列紧密，肌纤维大小不等，萎缩肌纤维呈角型，散在分布。

许多肌纤维内可见细小空泡，部分伴裂隙形成和嗜碱性颗粒。

见到较多不典型的破碎红纤维（ｒａｇｇｅｄ－ｒｅｄｆｉｂｅｒ，ＲＲＦ）。

在ＨＥ和ＭＧＴ中表现为细小空泡的肌纤维，ＯＲＯ染色示脂滴明显增加。

ＡＴＰ酶染色示萎缩肌纤维主要为Ｉ型，含大量脂滴的肌纤维主要为Ｉ型。

电镜检查：电镜可见肌纤维膜下和肌原纤维间出现大量脂肪滴，呈串珠样和片状分布；并出现线粒体增多和结构异常，线粒体大小及形态不一，嵴排列紊乱，同时可见嗜锇小体的形成。

诊断与治疗：患者临床诊断为肌阵挛癫痫和代谢性肌病，经病理证实存在线粒体－脂质代谢异常，入院后给予能量合剂复合辅酶等静脉滴注，患者无力症状很快改善。

讨论患者入院诊断为肌阵挛癫痫和脂质沉积性肌病，是否能用一种疾病同时解释这两种表现？患者肌活检光镜下呈典型的脂质沉积性肌病的表现，即ＨＥ和ＧＭＴ染色可见大量的细小空泡，在油红Ｏ中几乎所有空泡都被脂滴填塞。

相反，破碎的红纤维并不十分典型。

因此，根据光镜表现容易诊断脂质沉积性肌病，但电镜下除见大量的脂滴外，还发现线粒体数量增多、结构异常和嗜锇小体形成。

病理研究已发现脂质沉积性肌病常伴有线粒体增多，部分病例尚可见到线粒体内晶格状包涵体［１，２］，而线粒体脑肌病也有不同程度的脂滴增多［３］。

那么该患者究竟是脂肪代谢异常在先还是线粒体异常在先？Ｔｅｉｎ［４］认为，脂肪酸氧化障碍产生的癫痫为继发性，可能是脑生物学供能障碍所致，与急性发作性低血糖、低酮性脑病或缺血低氧性脑病有关，后者因心律失常／或心肌病所引起。

该患者在３岁半时首先出现的症状是癫痫大发作，至今为止未出现过发作性低血糖，心脏功能正常，无心律失常。

再者，如果脂肪代谢异常在先，无法解释患者在疾病早期无其他脂肪沉积病的表现。

而且，病理上未能发现糖元代谢异常或其他病理改变的任何证据，因此，本病的最初病变可能在线粒体。

肌阵挛癫痫合并破碎红纤维（ＭＥＲＦＦ）是线粒体脑肌病中常见的一种类型，多见于儿童，常伴明显家族史，以肌阵挛癫痫发作为特征，伴有智能减退、小脑性共济失调等［５］。

本例患者临床诊断为肌阵挛癫痫，视频脑电图证实有癫痫样异常放电，神经心理检查提示智力低于正常。

头颅ＭＲＩ显示双侧枕叶、顶叶发育不全。

肌活检在改良的Ｇｏｍｏｒｉ三色法中发现破碎红纤维。

电镜下发现线粒体数量异常增多和结构异常。

上述检查均支持ＭＥＲＲＦ的诊断。

研究发现，ＭＥＲＲＦ由线粒体ＤＮＡ上的突变所致，影响到线粒体ＤＮＡ编码的ｔＲＮＡＬｙｓ和ｔＲＮＡＳｅｒ，引起某些线粒体蛋白合成降低，导致线粒体酶复合体Ｉ和ＩＶ活性的缺陷，ＡＴＰ合成受阻，从而造成器官能量供应障碍，产生临床症状［６，７］。

ＤｉＭａｕｒｏ等［８］证实，ＭＥＲＲＦ中存在突变ｍｔＤＮＡ的相嵌分布，不同组织甚至不同神经元中存在野生型／突变ｍｔＤＮＡ的比率不同，ｍｔＤＮＡ突变后，其氧化磷酸化的功能障碍５９１・・北京医学２００７年第２９卷第１０期达到某一阈值水平时才产生临床症状，因此可能产生不同组织线粒体病理改变差异较大［９］，这种现象即可解释患者早期只有线粒体脑病的表现。

因此，对早期出现肌阵挛癫痫发作或癫痫大发作的患儿应注意排除线粒体脑肌病的可能。

脂肪酸代谢在线粒体内进行，是有一系列酶参与的主动转运和转化过程，还必须携带肉毒碱［１０］。

原发性肉毒碱缺乏表现为肌病、心肌肥大、发作性呕吐、脑病、肝大和Ｒｅｙｅ样综合征。

继发性肉毒碱缺乏综合征见于一些代谢性疾病、摄入不足和丧失过多，口服肉毒碱和激素可能有效。