2型糖尿病的发病机制

2型糖尿病发病机理及糖尿病药物治疗

摘要: 2型糖尿病(T2D)是目前全世界增长最快的疾病之一, 2型糖尿病代表了一组异质性的疾病,在外围组织中胰岛素抵抗性存在差异,胰腺β细胞胰岛素分泌的破坏也存在差异,这两种异常存在交互作用。据目前的研究来看糖尿病的发病机制主要为胰岛素的绝对或相对不足和胰岛素抵抗，治疗药物也由此研究。根据其作用机理可将其治疗药物大致分为六类：胰岛素及胰岛素类似物、增强胰岛素敏感性药物、促进胰岛素分泌药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、新型降糖药物和传统中药。

关键词: 2型糖尿病发病机制治疗药物胰岛素α- 葡萄糖苷酶抑制剂中药治疗

1.2型糖尿病发病机理及其发展

2型糖尿病原名叫成人发病型糖尿病，多在35～40岁之后发病，占糖尿病患者90%以上。2型糖尿病(DM 2)病理机制仍然有很多未知,有必要使用动物模型来完成不适合于在人身上进行的实验,DM 2的异质性也因研究动物模型的多样性得到体现。DM 2模型靠随机或诱导发病的机制不同来分类,而且两种动物模型是不同的,类似模型尽力模仿人类疾病,而内在模型倾向于解决疾病的特殊问题。关于使用哪种动物模型来做特定实验是靠多种因子来决定的,理想情况下,实验应当在几种不同模型中完成[1]。

1）2型糖尿病β细胞发育起始失败的表观遗传机制

子宫内生长障碍(IUGR)可能与成年后的2型糖尿病有关。异常的子宫内的代谢环境通过永久性地修饰易感细胞的基因表达来影响胎儿发育,基因表达改变在出生后一直存在,这说明了一种可见的遗传机制对转录起了改变作用。子宫胎盘的不足与IUGR胎儿和幼年兔子大脑和肝脏基因组DNA的低甲基化和高乙酰化有关系。这些发现与常常伴随胎儿发生障碍的锌缺失有关。IUGR兔子研究也说明不正常的宫内环境会诱导关键基因的表观遗传修饰,这些基因参与调节β细胞的发育,并且关系到染色质重塑到转录的抑制。怀孕的兔子每日蛋白限制会引起胎儿生长阻滞,与子代肝细胞糖皮质激素受体基因(GR)和PPARγ基因的低甲基化有关。现在认为这些表观遗传改变导致GR和PPARγ基因表达上升,未来研究将集中在阐明导致子代表观遗传修饰的机制[2]。

2）高血糖症和高胰岛素血症对胰腺星状细胞有激活和增殖效果,是2型糖尿病胰岛特异性纤维化的可能机制

2型糖尿病胰岛的纤维化是进展型β细胞丢失和丧失功能的主要原因。与胰腺星状细胞(PSC)激活和增殖相关的胰岛限制性纤维化的机制还没有探索透彻,研究人员主要研究了高血糖症和高胰岛素血症提供的胰岛特异性环境对培养的兔子PSC的激活和增殖是否有叠加效果。研究人员分别和同时用葡萄糖和胰岛素激活和增殖细胞,两种刺激都能启动PSC增殖和ERK 1/2磷酸化,并且可以叠加使用。用MEK抑制子U 0126阻滞ERK信号可以抑制葡萄糖和胰岛素诱导的ERK 1/2磷酸化和PSC增殖,葡萄糖和胰岛素诱导ERK 1/2磷酸化也可刺激结缔组织生长因子表达。因此,高血糖症和高胰岛素血症是两个关键有丝分裂因子,可以激活和增殖PSCs[3]。

3）广州中国妇女雌激素受体α基因多态性与2型糖尿病和血清脂浓度存在关联雌激素在2型糖尿病发病机理中可能十分重要。雌激素受体α基因(ESR 1)存在许多多态性,包括XbaI和PvuⅡ限制性酶多态性,它们可能涉及发病机理。为了确定ERX基因多态性是否与2型糖尿病和血清脂水平相关联,研究人员将299个2型糖尿病人同341个健康广州人进行比较,对照人群是51～70岁的男性和绝经后的妇女。在病例对照研究中,PvuⅡ有显著差异,XbaI则没有。但是分为男性和女性时,女性PvuⅡ基因型存在显著差异,男性则没有。Pvu Ⅱ变异体在2型糖尿病发展中的效果与年龄成正比。而且,在健康妇女中PvuⅡ基因型与血中葡萄糖和血清脂浓度存在关联。结果表明ESR 1的PvuⅡ多态性提高了中国广州妇女对2型糖尿病的易感性,ESR 1变异体也许还影响血清脂代谢,这可能是联系ESR 1与2型糖尿病的一

种机制[4]。

2.糖尿病治疗药物研究进展

据目前的研究来看糖尿病的发病机制主要为胰岛素的绝对或相对不足和胰岛素抵抗，治疗药物也由此着手研究。根据其作用机理可将其治疗药物大致分为六类：胰岛素及胰岛素类似物、增强胰岛素敏感性药物、促进胰岛素分泌药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、新型降糖药物和传统中药。

1)胰岛素及胰岛素类似物

胰岛素是人体内唯一一种降糖激素，能够促进血循环中葡萄糖进入肝细胞、肌细胞、脂肪细胞及其他组织细胞合成糖原使血糖降低。胰岛素在胃内会被消化酶及胃酸破坏，从而失去活性，因此，临床上应用胰岛素注射液【5】。胰岛素按照化学结构和来源不同，可以分为人胰岛素、动物胰岛素和胰岛素类似物。

2)增强胰岛素敏感性药物

相关研究表明，胰岛素抵抗是2型糖尿病患者的主要发病机制之一，若单纯采用胰岛素及胰岛素类似物类药物治疗，难以达到理想效果［6］。因此，双胍类及噻唑烷二酮类等能够增强胰岛素敏感性的药物在临床上被广泛应用。

①双胍类：临床上使用的双胍类药物包括二甲双胍、苯乙双胍、丁二胍等。此类药物通

过抑制肝糖原异生，降低葡萄糖生成，增加葡糖糖摄取和利用，从而提升胰岛素敏感性，最终使胰高血糖素释放减少、降低血糖。

②噻唑烷二酮类：噻唑烷二酮类抗糖尿病药物主要包括罗格列酮和吡格列酮。罗格列酮

为高选择性的PPAR-γ强效激动剂，可以有效改善血糖水平，同时具有降低血胰岛素和C肽水平的作用，对血糖控制的作用持久；吡格列酮可以减少肝脏及外周组织胰岛素抵抗，从而减少肝组织中葡萄糖的输出。

3)促进胰岛素分泌药物

促进胰岛素分泌药物的作用机制是促进内源性胰岛素分泌，从而起到降低血糖的作用。传统的促进胰岛素分泌药物主要包括磺酰脲类和非磺酰脲类。

①磺酰脲类药物是应用最早治疗糖尿病的药物之一，品种繁多，目前已有三代。第一代已

基本被淘汰，目前临床应用较多的是第二代和第三代，常用的药物有格列美脲和格列吡嗪等。此类药物适用于胰岛功能尚未完全丧失的糖尿病患者。

②非磺酰脲类：此类药物也称为餐时血糖调节剂，其作用机制是通过药物来模拟人胰岛素

的分泌过程，控制餐后游离脂肪酸（FFA）水平，从而有效降低患者血糖。

4)α-葡萄糖苷酶抑制剂

葡萄糖的重要来源之一为碳水化合物，α- 葡萄糖苷酶的主要作用是将碳水化合物分解成葡萄糖，而α- 葡萄糖苷酶抑制剂可以有效阻断该过程，从而能够控制餐后血糖，使血糖缓慢变化，保持在一个平稳水平。临床上主要应用的α-葡萄糖苷酶抑制剂包括伏格列波糖、阿卡波糖和米格列醇［7］。

5)新型降糖药物

除了传统的降糖药物以外，随着对糖尿病发病机制研究的深入，近年又陆续开发出了一些新型的降糖药物，主要包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物和二肽基肽酶（DPP-IV）抑制剂两类［8］。GLP-1 类似物在糖摄取时能够发挥促胰岛素作用，也能预防不适当的高血糖发生；同时，可以减少肝脏内的葡萄糖排出，抑制胃排空，从而增加饱腹感，起到降低食物摄入量、控制体重的目的［9］。DPP-IV 抑制剂无低血糖等副作用，同时能够通过抑制内源性GLP-1水平的升高起到增加胰岛素分泌的作用［10］。

6)传统中药

中药应用历史悠久，许多中药具有明确的降糖作用，并且已在临床上得到广泛应用。消