非酒精性脂肪性肝病发病机制的部分进展

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肠道微生态失衡致非酒精性脂肪性肝病发病机制的研究进展

ＡｂｓｔｒａｃｔＮｏｎ — ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ（ＮＡＦＬＤ）ｈａｓｂｅｃｏｍｅａｃｏｍｍｏｎｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ．Ｒｏｌｅｏｆｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ
ＫｕｎｍｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｋｕｎｍｉｎｇ（６５００３１）Ｃｏｒｒｅｓｐ０ｎｄｅｎｃｅｔｏ：ＪＵＪｉａｎ，Ｅｍａｉｌ：ｊｕｊｉａｎ０７２６＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｎ．ｃｎ
ＤｉｓｅａｓｅＷＡＮＧＷｅｉ，ＢＩＨｏｎｇｚｈｏｎｇ，ＰＡＮｎ，ＪＵＪｉａｎ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ＴｈｅＳｅｃｏｎｄＡｆｉｌｆｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｆｏ
ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＳｔｕｄｙｏｎＲｏｌｅｏｆＩｎｔｅｓｔｉｎａｌＭｉｃｒｏｌｏｆｒａＩｍｂａｌａｎｃｅｉｎｔｈｅＰａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＮｏｎ－ｌｃａｏｈｏｌｉｃＦａｔｔｙＬｉｖｅｒ
ｍｉｃｒｏｆｌｏｒａｉｍｂａｌａｎｃｅｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＮＡＦＬＤｈａｓｂｅｃｏｍｅａｎｅｗｒｅｓｅａｒｃｈｈｏｔｓｐｏｔ．ＴｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｆｏＮＡＦＬＤｒｅｐｏｔｒｅｄｉｎｄｏｍｅｓｔｉｃａｎｄａｂｒｏａｄｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｓｉｎｃｌｕｄｅｓ：ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ，ｐｒｏｍｏｔｉｎｇｆｏｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆｔｏｘｉｃｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ，ｉｎｃｒｅａｓｅｏｆｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ，ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｉｎｔｅｓｔｉｎｌａｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅ，ａｇｇｒａｖａｔｉｎｇｏｆｌｉｖｅｒｌｉｐｉｄｏｘｉｄａｔｉｏｎａｎｄｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ，ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｉｍｍｕｎｏ — ｉｎｌｆａｍｍａｔｏｒｙｌｉｖｅｒｄａｍａｇｅａｎｄｌｉｖｅｒｉｆｂｒｏｓｉｓ．ＷｈｅｎＮＡＦＬＤｄｅｖｅｌｏｐｓｉｎｔｏａｃｅｒｔａｉｎｓｔａｇｅ，ｉｔｃａｎｉｎｔｕｒｎａｆｆｅｃｔｔｈｅｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｉｃｒｏｌｆｏｒａ，ｔｈｕｓｆｏｍｉｒｎｇａｖｉｃｉｏｕｓｃｙｃｌｅ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｅｄｔｈｅａｄｖａｎｃｅｓｉｎｓｔｕｄｙｏｎｒｏｌｅｏｆｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｉｃｒｏｌｆｏｒａｉｍｂａｌａｎｃｅｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＮＡＦＬＤ．ＫｅｙｗｏｒｄｓＩｎｔｅｓｔｉｎｌａＭｉｃｒｏｌｆｏｒａ；Ｎｏｎ — ＡｌｃｏｈｏｌｉｃＦａｔｔｙＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅ；ＩｎｓｕｌｉｎＲｅｓｉｓｔａｎｃｅ；Ｅｎｄｏｔｏ

非酒精性脂肪性肝病分子生物学发病机制研究进展

肪性肝炎（ｓ患者发生ｍｔＮＡ缺失、ＮＡＨ）Ｒ复制错误、复障修碍和断裂，造成其呼吸链复合物活性降低］ＮＡ对氧并。Ｄ应激很敏感，粒体的Ｄ线ＮＡ（ＲｍｔＮＡ）氧化损伤敏感性比的
子沿着呼吸链的传递，氧自由基形成显著增多，而加重使进线粒体损伤［。６Ｊ
２肿瘤坏死因子（．ＴＮＦａ）与ＮＡＦＬＤ
清楚，为其发生与胰岛素抵抗、应激反应和脂质过氧化认氧
胞脂肪变性、球样变、散性肝小叶轻度炎症和（）中气弥或肝
央静脉、窦周围胶原沉积等为临床病理特点的慢性肝脏疾肝病＿，包括单纯性脂肪肝（ｏａｃｈｌｆｔｌｅ，】它ｊｎｎｌｏｉａｔｉｒｏｃｙｖＮＡＦ）脂肪性肝炎（ｏａｃｈｉｓｅｔｈｐｔｉ，Ｌ、ｎｎｌｌｔｏｅａｉｓＮＡＳ、ｏｃａｔＨ）脂
性的必要元素，其在代谢过程中形成的中间产物Ｒ，但ＯＳ与
维普资讯
右江医学２００８年第３６卷第３期
・
３４７・
ห้องสมุดไป่ตู้
非酒精性脂肪性肝病分子生物学发病机制研究进展
农乐根李天资，
（江民族医学院附属医院Ｉ检验科；．案室，西百色５３０）右．２病广３００

基于代谢组学技术研究非酒精性脂肪性肝病

基于代谢组学技术研究非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD）是一种常见的慢性肝病，主要表现为肝脏脂肪堆积和肝细胞损伤，是导致肝硬化和肝癌的重要原因之一。

近年来，伴随着生命科学技术的快速发展，代谢组学技术被广泛应用于对NAFLD的研究中，为深入探究NAFLD的病理生理机制提供了新的手段和思路。

代谢组学技术的基本原理是通过高通量技术对生物体内的代谢产物进行分析和鉴定，建立生物组织代谢物谱图，并通过生物信息学手段对代谢物进行定量和定性分析。

代谢组学技术拥有高效、精准、全面的分析能力，可以同步检测大量的代谢产物，更能快速鉴别出代谢物的变化与脂肪肝的相关性。

代谢组学技术在NAFLD研究中的应用主要有以下几个方面：1. 代谢组学技术在NAFLD的诊断和预测方面展示出了很好的应用前景。

对于NAFLD的诊断，传统的检测手段主要依靠血清生化指标和肝脏组织病理学检查，这些指标前后误差大，缺乏特异性。

而代谢组学技术可以通过代谢物谱图对NAFLD进行诊断，其诊断精度和可靠性更高，同时对于NAFLD的分型也有很好的应用价值。

另外，代谢组学技术还可以通过机器学习等方法对NAFLD的预测进行研究，为早期预防和干预提供了有力的支持。

2. 代谢组学技术在NAFLD的病理生理机制研究中有着重要的作用。

NAFLD的发病机制十分复杂，包括脂质代谢紊乱、氧化应激、肝细胞凋亡等多种机制的交互作用。

代谢组学技术不仅可以鉴别出不同阶段的肝脏代谢物分布与表达模式，而且可分析不同病理状态下的组织代谢特点和代谢途径变化，更有助于深入研究NAFLD的病理生理机制，为治疗方法的研究提供权威数据和理论支持。

3. 代谢组学技术在NAFLD治疗药物筛选及药效评价中具有广泛应用前景。

目前，NAFLD的治疗主要以生活方式干预和药物治疗为主，尤其是药物治疗方面仍处于探索阶段。

代谢组学技术可以同时分析药物与生物体内代谢物的相互作用和代谢途径变化，从而可以快速筛选出有效的治疗药物并评价其药效。

非酒精性脂肪肝病发病机制的研究进展

ＬＳＩＨＮＭＤＣＮＮＡＥＩＥＩＡＲＳＡＣ１Ｏ２Ｏ１１ＨＺＥＥＩＩＥＡＤＭＴＲＡＭＤＣＥＥＲＨ２０ＶＬ．１．０１００年１Ｏ期
非酒精性脂肪肝病发病机制的研究进展
李秀丽王蒙，
（．１赤峰学院・医学院，内蒙古赤峰０４０；２上海医药高等专科学校，２００．上海２１１）０３８
摘要：非酒精性脂肪性肝病（ＡＬ）目ＮＦＤ是前临床上最为常见的肝病之一，其病因及发病机制均复杂，胰岛素抵抗（）Ｉ、Ｒ
或 “ 重打击 ” 论认为，Ｒ导致肝脏的脂肪沉积，为死）刺激肝星状细胞（维化）上调转化生长因子（ｒｎｆ — 多理Ｉ成、纤和ｔｓｒａｏＮＦＤ发病中的首次打击；在此基础上发生的氧化应激和脂ｍｉｒｗｈｆｃｒＧＡＬ而ｎｇｏｔｔＦ—Ｂ）这些物质又可改变线粒体ＤＡ，ｇａｏＴ，Ｎ也
中图分类号：５５Ｒ７
文献标识码：Ｂ
文章编号：０８００（００ｌ．６７（１０－８５２１）０２４＿１）
非酒精性脂肪肝病（ｏ — ａｏｏｉｆｔｌｅｉａｅ当Ｔｎｎｌｈｌａｙｉｒｄｓｓ，ｃｃｔｖｅＧ的形成超过其输出以及ＶＤＬＬ的合成障碍时，就会影响ＴＧＮＦＤ是一种无过量饮酒史肝实质细胞脂肪性变和脂肪贮积转运出肝，Ｇ便蓄积在肝内’ ，ＡＬ）Ｔ形成脂肪肝。脂肪储存过多的肝为特征的临床病理综合症。病程包括单纯性脂肪肝、肪性肝炎脏，脂血脂代谢紊乱导致细胞膜结构、功能异常，细胞表面胰岛素肝从而使肝细胞对胰岛素的敏感和脂肪性肝纤维化，后可能演变成肝硬化和肝癌。随着社会经受体数目减少且出现受体缺陷，最

非酒精性脂肪肝的发病机制

【关键词】非酒精性脂肪肝非酒精性脂肪肝nafld(nonalcoholic fatty liver disease,nafld是一种无过量饮酒史的以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征,疾病谱随病程的进展而表现不一,包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化[1]。

在1986年schaffner 和thaler等人考虑到这类疾病的病变谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化,建议称之为nafld后被人们广泛接受[2]。

早期研究认为,nafld预后良好,进展缓慢,或不进展。

近来研究显示,约20%的nash患者可进展为肝硬化,其中30%~40%患者死于肝相关疾病,部分发生亚急性肝衰竭和肝细胞肝癌[3]。

dixon等[4]对105例严重肥胖患者行临床生化和组织学检查,结果显示26例(25%患者有nash,其中11例(42%发生严重的肝纤维化。

这些患者的患病危险性与中等量饮酒者相似,说明nafl在严重肥胖患者中很常见,并可进展为肝硬化和肝功能衰竭。

致病因子通过以下机制诱发nafl[5]:(1游离脂肪酸(ffa输送入肝过多,进而肝细胞对ffa的摄取及用于合成甘油三酯tg相继增多,最终造成肝内脂肪蓄积。

(2肝细胞合成ffa增加或从碳水化合物转化为tg增多,当肝细胞合成tg能力超过其分泌能力时,则诱致nafl。

(3脂肪酸在肝细胞线粒体内氧化利用减少,肝细胞通过加速合成以防细胞内脂肪酸蓄积中毒,诱发nafl。

(4低密度脂蛋白(vldl合成或分泌障碍,引起tg排泄减少,从而导致肝细胞脂肪蓄积形成nafl。

1988年,nafld的“2次打击”假说被提出。

当时“第1次打击”是指脂肪储积;“第2次打击”是指氧应激和异常的细胞因子,导致肝脏的坏死性炎症和纤维化。

而近年来研究发现,随着胰岛素抵抗发病率的增高和胰岛素抵抗药物对肝脏脂肪储积的改善,表明胰岛素抵抗可能才是真正的“第1次打击”[6]。

非酒精性脂肪性肝病发病机制的研究进展

- 193 -评价[J].中医杂志，2010，51（6）：500-505.[21]李洋，李瑞.李瑞教授针灸治疗情志病学术思想及临床应用[J].上海针灸杂志，2017，36（4）：371-373.[22]邵金华，李岩，王垂杰.从情志致病探析脾胃病的防治[J].中国中医药现代远程教育，2021，19（1）：68-70.[23]陈白，曹丽萍，修春英，等.针刺疗法治疗轻中度抑郁症60例[J].亚太传统医药，2020，16（11）：123-125.[24]张鹤腾.郁三针为主治疗抑郁症的临床研究[D].广州：广州中医药大学，2013.[25]汉达尔玛，艾丽雅，赵俊，等.蒙医针刺调节抑郁症的机理研究[J].中医药导报，2020，26（14）：95-97，101.[26]张灵虎.调神腹部推拿治疗抑郁症的临床疗效观察[D].石家庄：河北中医学院，2019.[27]郭争鸣，王德瑜，李迎红，等.三部推拿治疗抑郁症30例临床观察[J].中医药导报，2014，20（8）：100-102.[28]高丙南，胡浩然.抑郁症的推拿治疗[J].中国中医药现代远程教育，2011，9（8）：139-140.[29]谭禧.单纯性推拿手法治疗抑郁症的临床观察[J].内江科技，2008，29（10）：122.[30]张爱军.《针灸大成》情志病治疗特色探析[J].中医药临床杂志，2018，30（9）：1600-1602.[31]岳延荣.五脏俞穴位埋线治疗抑郁症46例[J].针灸临床杂志，2009，25（5）：19-20.[32]曹湘萍.穴位埋线治疗抑郁症的临床观察[J].临床合理用药杂志，2010，3（17）：76-77.[33]徐若兮.情志相胜法在抑郁障碍治疗中的应用探讨[D].广州：广州中医药大学，2019.[34]张浩，吕荣菊，郑智勇，等.情志相胜疗法在抑郁症中应用及其机制研究[J].辽宁中医药大学学报，2017，19（8）：70-73.[35]景丽俊，王嘉锋，吴惠娟，等.以喜胜悲法在减轻老年患者孤独感方面的临床观察[J].中医临床研究，2019，11（12）：14-15.[36]徐蕊，孔军辉，杨秋莉，虞雪云.广泛性焦虑障碍“思胜恐”情志治疗思路探讨[J].中医杂志，2017，58（10）：836-840.[37]侯志旺，陈家旭.情志致郁音乐疗法浅论[J].吉林中医药，2009，29（1）：1-3.[38]艾春启，陈生梅，谢贵文.五行音乐疗法对抑郁症的疗效观察[J].湖北中医杂志，2011，33（2）：15-16.[39]韩扬，石岭，曾波涛.接受式音乐辅助治疗抑郁症病人的效果[J].齐鲁医学杂志，2010，25（1）：63-64.[40]徐若兮.情志相胜法在抑郁障碍治疗中的应用探讨[D].广州：广州中医药大学，2019.（收稿日期：2021-02-24）　（本文编辑：薛琦琪）①内蒙古民族大学临床医学院　内蒙古　通辽　028000②内蒙古民族大学医学院③通辽市医院通信作者：戈宏焱非酒精性脂肪性肝病发病机制的研究进展吴蓝蓝①　戈宏焱①②　梁东亮①　王欢①③【摘要】　随着人们生活质量的提高、大量摄入高脂饮食、运动量的减少、肥胖人群不断增加，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发病率逐年增加。

非酒精性脂肪性肝病与相关肝细胞肝癌研究进展

非酒精性脂肪性肝病与相关肝细胞肝癌研究进展作者：王玉洁覃后继易廷庄黄嘉伟来源：《中国医学创新》2024年第14期*基金项目：广西自然科学基金项目（2020GXNSFAA297170）；2020年百色市科学研究与技术开发计划-新冠肺炎病毒感染防治专项项目（百科20203215）【摘要】非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种以肝脏脂肪沉积为主的代谢性疾病，可导致肝脏脂肪变性、肝硬化及肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的发生发展。

NAFLD与NAFLD相关HCC有着相似的多元化发病机制：胰岛素抵抗、脂肪代谢、遗传易感性、免疫失调、肠道菌群紊乱、铁沉积等。

近些年随着NAFLD的患病率的增加，NAFLD相关HCC患病率也逐年增加，因此提早监测预防NAFLD 相关HCC发生显得尤为重要。

本文综述了NAFLD相关HCC的流行病学、发病机制、监测及预防，为认识NAFLD相关的HCC现状及预防奠定了基础。

【关键词】非酒精性脂肪性肝病肝细胞肝癌分子机制疾病进展Research Progress of Non-alcoholic Fatty Liver Disease and Related Hepatocellular Carcinoma/WANG Yujie， QIN Houji， YI Tingzhuang， HUANG Jiawei. //Medical Innovation of China， 2024， 21（14）： -178[Abstract] Non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD） is a metabolic disease dominated by fat deposition in the liver， which can lead to the occurrence and development of hepatic steatosis，cirrhosis and hepatocellular carcinoma （HCC）. NAFLD and NAFLD-related HCC share similar diversified pathogenesis， including insulin resistance， fat metabolism， genetic susceptibility，immune dysregulation， intestinal flora disorder， iron deposition， and so on. In recent years，with the increase of the prevalence of NAFLD， the prevalence of NAFLD-related HCC has also increased year by year， so early monitoring and prevention of NAFLD-related HCC are particularly important. This article reviews the epidemiology， pathogenesis， surveillance and prevention of NAFLD-related HCC， which lays a foundation for understanding the current situation and prevention of NAFLD-related HCC.[Key words] Non-alcoholic fatty liver disease Hepatocellular carcinoma Molecular mechanisms Progression of diseaseFirst-author's address： Graduate School of Youjiang Medical University for Nationalities，Baise 533000， Chinadoi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.14.041非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）因在全球迅速地增長，变得越来越普遍，全球成年人群中NAFLD患病率占25%～30%[1]，NAFLD逐渐成了全世界慢性肝病的最常见病因。

非酒精性脂肪性肝病代谢组学研究进展

机制尚未完全明确，１９９８年Ｄａｙ等［１２］提出“二次打击”学说。开。同时ＮＡＦＬＤ肝硬化患者与酒精性肝硬化患者也可有效区
随后Ｔｉｌｇ等［１３－１４］提出“多重平行打击”理论，包括遗传因素、分开（ＡＵＣ＝０．８３）。他们认为此方法可作为区分ＮＡＦＬＤ纤维
ＩＲ、氧化应激、脂毒性、慢性炎症、纤维化、免疫和肠道菌群等，化程度及诊断的无创生物标志物，且可以显著减少对肝活检的
黄酯和１３－ｃｉｓＲＡ呈正相关。他们在人类组织中首次检测到验证；单不饱和ＴＡＧ的增加可能是ＮＡＦＬＤ和ＣＨＢ患者ＮＡＳＨ
ａｔＲＡ的活性代谢物４－ｏｘｏ－ａｔＲＡ，表明这种类维生素Ａ可能的特异性标志物。
有助于人体类维生素Ａ的信号传导。肝脏维生素Ａ的稳态平２．３代谢组学对ＮＡＦＬＤ药物作用与疗效研究的推动作用
录组学、蛋白质组学为代表的系统生物学技术提供了新的技术展的新学科，代谢组学较为全面的展示了机体的代谢结果，为
与思路。区别于其他组学技术，以内源性小分子代谢物为研究临床医学提供了新的技术和方法。
对象的代谢组学可以很好的揭示机体变化的最终代谢结果。因２非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）
收基作ＤＯ稿金者Ｉ：日项简１０期目介．３：：：９１２上栾研６７０９）２海究雨／０ｊ．中婷－ｉｓ医１ｓ（ｎ１药．１－１９大０９０００６学１—；修－附）５回，属２女５日第６，．期七主２０：人２要２１０民．２从００医４事－．院０１慢４２人７－性才１肝７培病养计的划基（础ＸＸ与２０临１９床－通信作者：顼志兵，ｘｚｂ６１６０＠１６３．ｃｏｍ
和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，包括非酒精性单纯１代谢组学概述
性肝脂肪变（ＮＡＦＬ）、非酒精性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬化和１．１代谢组学含义代谢组学最初于１９９９年由Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ

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生脂凋亡，ＳＦＡ和不饱和脂肪酸尽管可引起相等数量的细胞发生脂肪变性，但通过ＪＮＫ激活所引起的凋亡状况则不一样，
非酒精性脂肪性肝病（ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ。
ＮＡＦＩ。Ｄ）是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的Ｉ临床病理综合征。ＮＡＦＩ。Ｄ包括单纯性脂肪肝及由其演变的非酒精性脂肪性肝
节脂肪细胞和肝细胞对葡萄糖的摄取。胰岛索靶细胞中
Ｐ１２３Ｋ通路是胰岛素信号转导中的主要通路。目前已证明
Ｐ１２３Ｋ的表达和活性降低，则胰岛索信号无法通过Ｐ１２３Ｋ通
ＴＧ合成的基因表达，并可调节肝内糖异生和胰岛素敏感性，
ＦＸＲ缺失小鼠血浆ＴＧ、胆固醇和循环中ＦＦＡ水平显著升高，
炎（ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ，ＮＡＳＨ）和ＮＡＳＨ相关性肝纤
维化、肝硬化，是一类与遗传一环境一代谢应激相关的肝脏疾
病谱。
ＳＦＡ引起的凋亡水平较高，细胞凋亡与线粒体膜的去极化和细胞色素Ｃ释放有关。ＦＦＡ增加可使脂肪酸口氧化增加凹］。总之，ＦＦＡ增多诱导的ＵＣＰ２高表达和脂凋亡，ＡＴＰ合成和储ｔ备下降，加重氧化应激对肝细胞的打击和肝脏的炎症反应。ＳＣＤ－１在高脂饮食引起的非酒精性脂肪肝的形成起中枢调节
价值，而ＮＡＦＬＤ患者ＣＣＬ２１的血清含量未见明显变化。
１０过氧化物酶体增殖物激活受体一丫【ＰＰＡＲ一７ｌＰＰＡＲ家族包括ＰＰＡＲ２ａ、ＰＰＡＲ２７和ＰＰＡＲ２ｄ３种亚型。ＰＰＡＲ２＂ｒ高度表达于脂肪组织，也可见于血管内皮细胞、胰腺８细胞、肝细胞、肝星状细胞和巨噬细胞。ＰＰＡＲ－ｙ作为一种核转录因子，ＰＰＡＲ一７对ＮＡＳＨ的形成可能起一定作用。能与
展综述如下。１游离脂肪酸（ＦＦＡ）增多ＮＡＦＬＤ主要是由于中性脂肪在肝脏中沉积所引起，
种位于线粒体内膜上的载体蛋白，具有多种功能，具有调节脂质代谢的作用，并受脂质的反馈调节，从而抑制肥胖或脂质代谢障碍时脂质在肝脏沉积，阻止肝细胞脂肪变性，在脂肪肝的发生过程中起保护作用［３Ｊ。
３
ＮＡＦＬＤ肝脏病变大鼠血浆ＦＦＡ水平升高，ＦＦＡ增加诱发肝
ＣＹＰ２Ｅ１是细胞色素Ｐ４５０的乙醇诱导形式，研究发现，ＮＡＦＬＤ中也有ＣＹＰ２Ｅ１高水平表达，并参与ＮＡＦＬＤ的形
１９５７
质和葡萄糖代谢的循环胰岛素水平的传感器，随着胰岛素水平增高，Ｆｏｘａ２磷酸化过程增强，活性下降。Ｆｏｘａ２具有促进脂
肪酸氧化的作用，其对胰岛索的敏感性明显高于Ｆｏｘａｌ。实验
的有害自由基，阻断自由基的链式放大反应，从而起到保护细胞的作用。但是，一旦氧化、抗氧化机制失去平衡，则对机体产生不利的影响。随着ＣＹＰ２Ｅ１表达的增强，抗氧化剂（ＳＯＤ）、ＧＳＨ、维生素Ｅ的含量均显著下降。由于脂质过氧化反应的
抗索（ｒｅｓｉｓｔｉｎ）等。脂肪组织还可以分泌ＴＮＦ－ａ、ＩＬ．６等细胞因子，这些脂肪细胞因子均参与肥胖相关的炎症反应（包括
的解耦联蛋白家族共有５种。分别为ＵＣＰＩ、ＵＣＰｎ２、ＵＣＰ３、ＳｔＵＣＰ和ＡｔＵＣＰ。其分布与功能各不相同。ＵＣＰｎ２在体内
分布广泛，某些情况如肥胖患者的肝细胞以及内毒素、脂多糖刺激，均可以诱导肝细胞内ＵＣＰｎ２ｍＲＮＡ表达。ＵＣＰｎ２是一
机制十分复杂，本文仅对近年来在ＮＡＦＬＤ发病机制中部分进
加过氧化氢的生成，直接与线粒体的电子传递链相互作用，降低ＡＴＰ的合成和能量储存。高脂饮食使大鼠肝脏ＳＣＤ－１
（３０００００）．
万方数据
重庆医学２００９年８月第３８卷第１５期在肝脏表达，参与许多内源性及外源性化合物的代谢。人的ＣＹＰ２Ｅ１主要分布在成人肝脏，并且富集于肝小叶中心区域。
显示，将突变的Ｆｏ】【ａ２Ｔ１５６Ａ导入糖尿病鼠的肝细胞后，不仅
可以逆转肝脏脂肪变性，减少肝脏三酰甘油的含量，而且可以
成。ＣＹＰ２Ｅ１不仅参与ＮＡＦＬＤ的肝细胞脂肪变，还参与肝
炎、肝纤维化的形成过程。ＣＹＰ２Ｅ１介导的脂质过氧化有重要的作用，表现在以下几
提高肝脏对胰岛素的敏感性，明显降低血胰岛素水平。胰岛素抵抗所导致胰岛素水平升高，Ｆｏｘａ２被抑制，进而肝脏的脂质堆积和胰岛素抵抗加剧［５］。８脂肪细胞因子（ａｄｉｐｏｃｙｔｏｋｉｎｅ）近年来研究发现，脂肪组织不仅具有内分泌功能，还具有免疫活性。脂肪组织分泌的有致炎或抗炎作用的蛋白产物称
肪酸、肿瘤坏死因子一２ａ等导致ｌＲ的关键中介分子之一，而肝
脏ＩＲ是ＮＡＦＬＤ发生的中心环节。Ｐ１２３Ｋ属脂类激酶，可特
异性地磷酸化肌醇磷脂３位羟基，Ｐ１２３Ｋ由含ＳＨ２区的ｐ８５亚基和具有酶活性的ｐ１１０亚基组成。Ｐ１２３Ｋ的ｐ８５亚基能与胰岛素受体底物（ＩＲＳ）结合，从而接近胰岛素受体（ＩｎｓＲ）并被
调节及其他系统疾病对肝脏功能的影响。对其发病机制的研
研究发现，解耦联蛋白及其同类物可使线粒体氧化磷酸化解耦联，导致线粒体合成ＡＴＰ效率降低，使机体内的能量以热
的形式释放，提示ＵＣＰ与线粒体的能量储备有关。目前发现
究，从大体逐渐深入到细胞、分子、信号传导、网络调节等领域．
同时现在又有由微观向宏观回归的趋势，因此ＮＡＦＬＤ的发病
ＮＡＳＨ）［６．８］。９
增强而抗氧化能力下降，导致自由基的生成增多。自由基氧化细胞膜的脂质和蛋白质最终导致肝细胞结构与功能的损害。ＮＡＳＨ患者的血清学和组织学检查均存在ＭＤＡ（脂质过氧化
产物）的水平升高和ＳＯＤ的水平降低。（３）ＣＹＰ２Ｅ１的过表达
ＣＣ家族趋化因子
与ＮＡＦＩ。Ｄ发生、发展可能相关的ＣＣ家族趋化因子有
ＣＣＬ（ＣＣ—ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ
ｌｉｇａｎｄ）一２／ＭＣＰ（ｍｏｎｏｅｙｔｅｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ
ｐｒｏｔｅｉｎ）－１、ＣＣＬｌ９和ＣＣＩ。２１［９］。在趋化因子受体（ＣＣＲ）－２
可造成肝毒性和线粒体的损伤，同时由ＣＹＰ２Ｅ１产生的活性
氧通过扩散作用，激活肝星状细胞形成肝纤维化［４】。
５
（ＣＣＬ２／ＭＣＰ＿１的受体）基因缺陷的肥胖型小鼠，脂肪组织中炎症细胞和巨嘴细胞数量减少，胰岛素敏感性提高．肝纤维化明显减轻。研究发现，ＣＣＬ２／ＭＣＰ－１的血清含量从健康人到
细胞凋亡，造成肝细胞功能障碍和炎症反应。同时，脂肪肝是
能量过剩在肝脏的表现，脂肪沉积的肝脏ＡＴＰ储存能力下降，导致肝细胞对氧应激的反应下降，加重ＦＦＡ对肝细胞的损伤。
硬脂酰ＣｏＡ去饱和酶（ｓｔｅａｒｏｙｌ－ＣｏＡｄｅｓａｔｕｒａｓｅ，ＳＣＤ）是
类固醇调节元件结合蛋白（ＳＲＥＢＰｓ）
能量相关的信号分子的异常ＳＲＥＢＰｓ是一个转录胰岛素抵抗与调节因子家族，参与激活肝脏胆固醇和游离脂肪酸的合成过程。ＳＲＥＢＰｓ有３个同型异构体，多数动物组织包括肝脏主要表达ＳＲＥＢＰ—ｌｃ，其相对选择性地激活参与ＦＦＡ合成的基因转录。ＳＲＥＢＰ—ｌｃ受胰岛素信号通路调节。ＳＲＥＢＰｓ２１ｃ是调节肝脏脂肪合成有关的酶［包括脂肪合成酶（ＷＡＳ）、ＡＣＣ和３２磷酸甘油酞基转移酶（ＧＰＡＴ）等］活性和表达的一个关键转录因子，其过度表达可使ＦＡＳ、ＡＣＣ等表达增加．从而导致三酰甘油在肝脏的合成增加。ＳＲＥＢＰ２１ｃ的升高除了与肝细胞内胰岛素介导的ＳＲＥＢＰ２１ｃ转录增强所致，也可能与高胰岛索血症时对ＳＲＥＢＰ２１ｃ前体的剪切加工增强ＳＲＥＢＰ２１ｃ的降解延迟等有关。ＳＲＥＢＰ２１ｃ的增多可转录活化过氧化物酶体增殖体激活受体７（ＰＰＡＲＴ），增加脂肪酸合成。
４肝细胞色素Ｐ４５０
脂质代谢和体质量调节的关键控制点。ＳＣＤ是单不饱和脂肪
酸（ｍｏｎｏｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄｆａｔｔｙａｃｉｄ，ＭＵＦＡ）生物合成的限速酶，是瘦素作用目的基因之一。在脂肪酸代谢及能量平衡中起重要调节作用…。在ｏｂ／ｏｂ小鼠中，ＳＣＤ－１功能缺乏可通过增加
ＡＭＰ激活的蛋白激酶（ＡＭＰＫ）的磷酸化和肉毒碱棕榈酰转移
（ＮＰＹ）发生作用．抑制ＳＣＤ－Ｉ基因的表达。线粒体是神经酰胺介导的凋亡的靶器官，在细胞凋亡中起主要的调节作用。线粒体内膜的神经酰胺可通过抑制呼吸链的复合物Ｉ和Ⅲ，或增
ＣＹＰ４５０主要存在于生物体的内质网内，属于混合功能氧
化酶系统中的一种。人的ＣＹＰ４５０酶主要有ＣＹＰＩＡ２、２Ａ６、２１３６、２Ｃ，２Ｄ６、２Ｅｌ和３Ａ，细胞色素Ｐ４５０１１Ｅ１（ＣＹＰ２ＥＩ）主要
单纯性脂肪肝再到ＮＡＳＨ患者逐渐增高，提示ＣＣＬ２／ＭＣＰ—ｌ可能在从单纯性脂肪肝向ＮＡＳＨ转变时起重要作用．至少部
细胞色素氧化酶（ＣＯＸ）
ＣＯＸ是线粒体内呼吸链电子传递的终末复合物，是电子传递链的限速酶，在线粒体氧化能力调节中起关键作用。ＣＯＸ
与线粒体功能及细胞能量的产生密切相关，其编码基因的改变、表达及酶活性的发挥。对细胞在生理和病理情况下的机能、
为脂肪细胞因子，包括瘦素（１ｅｐｔｉｎ）、脂联素（ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ）和抵
方面：（１）肝细胞内蓄积的ＦＦＡ可诱导ＣＹＰ２Ｅ１活性增加，促
进微粒体氧应激。（２）在正常情况下，细胞内存在着自由基清除剂即抗氧化剂，如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽、维生素Ｅ等，
它们均是细胞内莺要的自由基清除剂，可以随时清除不断生成
分地促进了白细胞在肝组织内的聚集ｒ１…。有研究发现，
ＮＡＦＬＤ患者的血清ＣＣＬｌ９含量增高，对ＮＡＦＩ。Ｄ诊断有预警
代谢和形态结构有直接影响。已知ＣＯＸ有６～１３个亚基，所有哺乳动物真核细胞均由１３个亚基组成，其中最大的３个亚
基（ＣＯＸＩ、Ⅱ和１１１）来源于线粒体。史洪涛等研究发现，ＮＡＦＬＤ大鼠肝细胞ＣＯＸＩ表达变化与脂肪肝引起的脂质过氧化反应以及肝脏损害程度密切相关，肝细胞ＣＯＸＩ可能参与了ＮＡＦＬＤ的发生。６磷脂酰肌醇２３激酶（Ｐ１２３Ｋ）Ｐ１２３Ｋ作为胰岛素信号转导中的关键酶，在胰岛素抵抗
酶（ＣＰＴＩ）ｍＲＮＡ水平和活性，提高Ｂ氧化的速率。同时，降低丝氨酸棕榈酰转移酶（ＳＰＴ）的ｍＲＮＡ水平及活性，降低神