Gitelman综合征
儿童gitelman综合征临床分析
2023-11-08
目录
• 引言 • 儿童 Gitelman 综合征概述 • 儿童 Gitelman 综合征临床特点
目录
• 儿童 Gitelman 综合征的治疗与 护理
• 儿童 Gitelman 综合征的遗传咨 询与展望
• 参考文献
01
引言
研究背景与意义
非药物治疗
饮食调整
患者需要调整饮食，增加 镁和钙的摄入量。
运动锻炼
适当的运动锻炼可以促进 骨骼的健康和发育。
心理支持
患者需要接受心理支持， 减轻焦虑和抑郁情绪。
护理干预
定期检查
患者需要定期进行身体检查，监 测病情变化。
预防感染
患者需要加强营养和锻炼，增强 免疫力，预防感染。
监测药物副作用
患者需要密切监测药物副作用， 及时调整用药方案。
鉴别诊断
与其他遗传性肾小管病、内分泌疾病和其他原因引起的低镁血症、低钙血症、低钾血症和代谢性碱中毒相鉴别。
03
儿童 Gitelman 综合征临 床特点
症状表现
疲乏无力
抽筋和肌肉痉挛
儿童 Gitelman 功能受损 所导致的。
由于低镁血症和低钙血症，儿童 Gitelman 综合征患者常常出现抽筋和肌肉痉挛的症 状。
发病机制
NCC功能缺陷导致钠钾氯共同重吸收减少，引起低镁血症、低钙血症、低钾血症 和代谢性碱中毒。
诊断与鉴别诊断
诊断
儿童期出现低镁血症、低钙血症、低钾血症和代谢性碱中毒的临床表现，尿常规检查发现轻度蛋白尿和轻度管型 尿，血液和尿液检查可发现低镁血症、低钙血症、低钾血症等。基因检测发现SLC12A3基因突变可确诊。
Gitelman综合征SLC12A3基因突变分析及分子机制研究
Gitelman综合征SLC12A3基因突变分析及分子机制研究王春莉;郑必霞;周玮;车若琛;赵非;张爱华;丁桂霞【期刊名称】《罕见病研究》【年(卷),期】2024(3)1【摘要】目的回顾性分析2015年8月至2022年11月南京医科大学附属儿童医院收治的20例Gitelman综合征患儿临床症状及基因突变情况,初步探讨中国人群高频突变D486N致病分子机制。
方法收集患儿的临床资料及SLC12A3基因变异情况等,在人胚胎肾293T细胞(HEK293T)中分别过表达野生型和变异型SLC12A3基因,使用蛋白免疫印迹法和免疫荧光技术分别检测肾噻嗪敏感性钠-氯协同转运体(NCC)的表达水平和亚细胞定位,探讨SLC12A3基因高频突变D486N对NCC蛋白表达和定位的影响。
结果本研究期间共收集到20例Gitelman综合征患者,患儿均表现为低血钾症,共筛查到26种SLC12A3基因突变,错义变异13种、同义变异1种、无义变异1种、移码变异4种、剪接位点变异7种。
其中4种突变p.T235K、c.1096-1G>A、p.A464A、c.2660+1_2660+2insT为新发突变。
结论本研究初步发现中国人群高频突变D486N影响NCC总蛋白和膜蛋白的表达,并影响NCC蛋白的膜表达。
本研究的实验结果可为Gitelman综合征遗传咨询及诊治提供实验依据。
【总页数】7页(P50-56)【作者】王春莉;郑必霞;周玮;车若琛;赵非;张爱华;丁桂霞【作者单位】南京医科大学附属儿童医院重点实验室;南京医科大学附属儿童医院肾脏科【正文语种】中文【中图分类】R692【相关文献】1.SLC12A3基因突变Gitelman综合征并身材矮小1例临床分析2.SLC12A3基因突变致Gitelman综合征一家系报道并文献复习3.1例Gitelman综合征合并亚临床甲状腺功能减退症患者SLC12A3基因突变位点鉴定及遗传分析4.SLC12A3基因突变致成人Gitelman综合征1例因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
Gitelman综合征合并糖耐量异常1例临床护理
０ ． ９ ９＝ ６ ． ３ ７ 。该患者主要危 险因素 为 ： 运动少 ， 膳食 结构不 合 理， 有 高血 压 家族 史 ， 年龄， 性别， 体 型肥 胖 。可 以改 变 因素 有： 饮食结构及生 活方式 ， 即制定 健康 的饮 食 管理 、 制 定合 理
４ 跟踪 随 访
３ ． １ 目标
短期 目标 为 １个 月减 轻 体重 １ ｋ ｇ ， 收缩 压降 到
１ ４ ０ ｍｍ Ｈ ｇ ， 饮食、 运动 合理 ， 时 间为 ３个 月 ； 长期 目标为血 压 降至正常范 围 ， Ｂ ＭＩ 正常 ， 坚持 平衡膳 食 ， 坚持运 动 ， 降低冠 心
量食用奶 、 豆制 品、 谷类食物 ， 戒酒 ， 食盐摄入量 ＜ ５ ｇ ／ ａ 。
３ ． ４ 运 动干预 根据患 者 的兴趣 选择 有 氧运 动 ， 如慢 跑 、 游
［ ２ ］ 王培 玉， 刘爱萍 ， 刘保华． 高血压 的健康 管理［ Ｊ ］ ． 中华 管
理 学杂志， ２ ０ ０ ７ ， １ （ １ ） ： １ ８— ２ ０ ．
病风险 。
管理期间每周 １次对 患者 进行 跟踪 随访 ， 以 了解 患者 健
康干预计划的执行情况及血压 、 体重 变化 ， 并 和前一 次结果 进
行 比较分析 ， 修正指导计划与方法 ， 更好地 进行 下一轮管理 。
５ 结 果
３ ． ２ 宣传教 育
通 过发 放健 康教 育处 方 、 知识 手册 ， 电话及
观， 压力减轻 ， 精神状 态 明显 好转 ， 能够 自觉坚 持运 动及 平衡
膳食 。
３ ． ３ 饮食干预
根据 个人 工作 情况 与劳 动强 度制定 合理 食
Gitelman_综合征的发病机制和临床表现相关研究进展
2023,26(1):116-119.[10]㊀Guo Z ,Zhang K ,Wei X ,et al.Radiotherapy plus camreli-zumab affects peripheral CD8T -cell differentiation subsetsexpressing PD -1,TIGIT ,and CTLA -4in esophageal squa-mous cell carcinoma [J ].Leukoc Biol ,2023,113(1):11-17.文献综述ʌ文章编号ɔ1006-6233(2023)11-1933-04Gitelman 综合征的发病机制和临床表现相关研究进展金更学,㊀徐翔宇,㊀陈㊀慧(兰州大学第二医院内分泌代谢科,㊀甘肃㊀兰州㊀730030)ʌ关键词ɔ㊀Gitelman 综合征;㊀低钾血症;㊀基因突变ʌ文献标识码ɔ㊀A㊀㊀㊀㊀㊀ʌdoi ɔ10.3969/j.issn.1006-6233.2023.11.034㊀㊀Gitelman 综合征(Gitelman syndrome ,GS )亦称家族性低钾低镁血症,由Gitelman 于1966年首次提出,是一种常染色体隐性失盐性肾小管遗传病㊂据估计,在国外GS 的患病率约为1~10/40000,其中杂合子约占1%左右,亚洲地区可能存在更高的患病率,但目前国内尚无相关统计数据㊂2018年5月11日,中国国家卫生健康委员会等部门联合制定了‘第一批罕见病目录“,将GS 列入其中㊂该综合征生化筛查重点为肾性失钾㊁低钾血症㊁代谢性碱中毒㊁低钙尿症㊁低镁血症和高肾素血症性醛固酮增多症㊂具有起病隐匿,临床表现不典型的特点,主要由低血钾和低血镁引发严重乏力㊁纳差㊁抽搐以及夜尿增多等症状㊂病因为由于基因突变导致肾远曲小管噻嗪敏感的钠氯共转运蛋白(sodium -chloride cotransporter ,NCC )功能丧失,重吸收钠离子和氯离子障碍㊂GS 不仅对患者的日常生活和工作产生不良影响,还容易合并糖代谢异常㊁生长发育与骨关节改变㊁肾脏疾病(远端肾小管性酸中毒㊁肾功能不全)㊁高血压㊁自身免疫性甲状腺疾病㊁原发性醛固酮增多症㊁干燥综合征㊁横纹肌溶解㊁癫痫,甚至心律失常等[1]㊂然而这些症状缺乏特异性,诊断依据以临床表现结合基因检测结果为主,加之基因检测难度和费用较高,漏诊率高,导致临床医生对该病认识不够深入,临床诊疗难度大㊂本文总结GS 的发病机制和临床表现,旨在提高临床医生对GS 的诊疗水平,早诊断早治疗,以期改善患者生活质量㊂1㊀GS 的致病基因GS 常见的致病基因为SLC12A3基因㊂还有Tr-pm6-Mg ㊁CLCKNB ㊁KCNJ10㊁FXYD2㊁HNF1B 突变可能导致类似的表型,因为这些突变间接降低了NCC 活性[2]㊂此外,Na +耗损小管病患者中也检测到MT -TI ㊁MT -TF ㊁KCNJ16和ATP1A1的致病变异[3]㊂这些新发现强调了细胞代谢和基侧膜电位对肾远曲小管中Na +重吸收的重要性,见图1㊂由于约10%的GS 患者中存在未知基因型,少数严重病例仍以临床诊断为主㊂引起基因变异的原因可能与基因修饰㊁性别㊁基因型㊁补偿机制㊁环境因素和饮食习惯等综合因素相关㊂图1㊀GS 的致病基因图㊃3391㊃ʌ基金项目ɔ兰州大学第二医院萃英科技创新计划项目,(编号:CY2018-ZD02);兰州大学第二医院博士研究生培养专项基金资助项目,(编号:YJS -BD -02)ʌ通讯作者ɔ陈㊀慧㊀㊀SLC12A3基因:SLC12A3基因(溶质载体家族12成员3)(solute carrier family12member3),位于染色体16q13,是指位于16号染色体长臂,与着丝粒相距13个图距单位,长度约为55kb,由26个独立的外显子组成㊂该基因编码位于肾脏远曲小管的NCC,具有重吸收钠和氯离子的功能㊂NCC是一个1030个氨基酸组成的整合膜蛋白,包含12个跨膜结构域和细胞内外侧的C-和N-末端结构域㊂目前已发现有350多种突变类型,变异类型主要为点变异㊂在中国GS患者中,错义突变占72%以上,并且最常见的是Thr60Met和Asp486Asn[4],然而热点突变仍不清楚㊂Vargas Pous-sou[5]团队对448例病例进行分析表明,在70%的患者中存在两个受影响的等位基因,其中25%为纯合型, 74.9%为复合杂合型,并且还有18%只有一个等位基因发生突变㊂根据导致NCC活性降低或丧失的机制可将SLC12A3突变分为五类:1类突变:合成受损㊂即产生缺失或非活性蛋白质;这些常见于无意义㊁移码㊁剪接位点突变或过早终止密码子㊂2类突变:加工受损;特征是蛋白质完全转录并翻译出来,但检测到错误折叠从而滞留在内质网并被降解㊂3类突变:运输受损;插入细胞膜异常㊂4类突变:功能特性改变;尽管加工和插入细胞膜正常但其功能特性发生了改变㊂5类突变:降解加速㊂Trpm6-Mg基因:Trpm6(瞬时受体电位阳离子通道,M亚家族,成员6)(transient receptor potential cat-ion channel,subfamily M,member6),位于染色体9q21.13,由39个外显子组成㊂该基因编码远曲小管用十二指肠上皮中镁转运蛋白Trpm6-Mg㊂GS由于肾脏和十二指肠中镁转运蛋白的下调而导致低镁血症㊂已报道50余种突变,并在中国报道过1个家系[6]㊂CLCNKb基因:CLCNKb基因(氯化物通道Kb) (chloride channel Kb)㊂主要分布在人体和哺乳动物的耳蜗和肾脏内,分别参与听觉和尿液的形成㊂该基因位于染色体1p36,包括19个外显子,编码电压依赖性氯离子通道蛋白㊂主要分布在髓袢粗升段,CLC-NKb基因突变是Bartter综合征(因此常伴耳聋)的常见致病原因之一,并且少数情况下也出现在GS患者中[7]㊂还有部分GS患者中存在CLCNKb基因和SLC12A3两种基因都突变的情况[8]㊂2㊀GS病理生理学钠㊁氯㊁镁㊁钙和钾离子在肾脏的处理是一个复杂过程,在各种肾小管通道的分子活性影响下进行,其中肾远曲小管具有重要作用㊂在肾脏近端小管大部分被滤过的氯化钠(65%~70%)㊁钙(70%)㊁镁(90%)会被重新吸收㊂滤液到达远曲小管时,剩余的这些离子将通过跨细胞转运机制被重新吸收,使远曲小管成为调节钠㊁氯㊁钙㊁镁重吸收的重要位点,GS患者肾脏病理机制如图2㊂图2㊀GS患者肾远曲小管和集合管病理机制图低钾性碱中毒:SLC12A3基因编码肾远曲小管顶端膜中的NCC通道㊂NCC有助于从管腔中重吸收钠和氯离子㊂SLC12A3基因突变会导致NCC功能丧失,进而使得钠和氯离子输送到集合管中㊂为了重新吸收多余的钠,远曲小管和集合管基侧膜Na+-K+泵表达和近端小管前半段和髓袢升支粗段顶端膜Na+-H+交换增强㊂另外,集合管通过醛固酮介导的顶端膜上皮钠通道表达也会增加㊂这些变化导致小管上皮细胞内钾离子浓度升高,顶端膜对钾离子具有通透性,因此钾离子可顺化学梯度通过肾脏钾通道进入小管液,即钾和氢的分泌,从而导致低钾性碱中毒㊂此外,为增加钾离子的重吸收,集合管闰细胞顶端膜H+-K+交换也会增加,随着钾离子的重吸收氢离子被分泌入小管液最终导致低钾性碱中毒㊂低镁血症:钙和镁的关系是复杂的,目前还没有准确详细的定义㊂在肾远曲小管的顶端膜和十二指肠的镁转运细胞的刷状边界上,存在镁渗透通道㊂在GS 中,镁通道的表达降低㊂远端小管和十二指肠中这些通道的下调会导致尿液和肠道镁的排出增加,从而在GS中出现低镁血症㊂低镁血症可以部分解释GS患者出现胰岛素抵抗,因为镁离子是胰岛素信号通路中的关键因素[9]㊂此外,低镁血症还可能降低焦磷酸酶活性,促进关节中焦磷酸盐的结晶,导致关节疼痛和软骨钙沉着症[10]㊂㊃4391㊃低钙尿症:体内99%的钙以骨盐的形式沉积在骨骼和牙齿中,少量存在于软组织中㊂生化检测血钙是指总钙的检测,而血气检测可以检测游离钙的含量㊂血钙中约有40%与蛋白质结合,5%-10%为可扩散钙,与有机酸(主要是磷酸盐)结合,而50%处于游离状态发挥其活性作用㊂低镁血症可能会导致小肠和骨骼对甲状旁腺激素的敏感性下降㊂这也可能是GS患者对低尿钙缺乏血钙调节反应不足的原因之一㊂相比于正常人群,GS患者的血钙水平较高㊂在一项涵盖304名GS患者的大型欧洲国际横断面研究中,观察到甲状旁腺功能亢进在GS患者中的发病率低(7%),而甲状旁腺功能低下的发病率更高(20%),血全段甲状旁腺激素(intact parathyroid hormone,iPTH)与血清镁呈显著正相关,而iPTH与25羟基维生素D呈负相关[11]㊂中国队列研究发现纯合突变与GS更早发病和更严重的低钙尿症相关[12]㊂肾远曲小管表达的促钙蛋白㊁促镁蛋白与低钙尿症㊁低镁血症相关[13]㊂目前仍需进一步探索低钙尿症的发生机制㊂除此之外,钙异位沉积在软骨㊁腘绳肌和肾小管也有可能是GS患者存在低钙尿症,而没有高钙血症的原因之一㊂肾素-血管紧张素系统活化:流经肾远曲小管起始部致密斑的氯化钠量减少,以及低血容量对入球小动脉牵张感受器的刺激都可能导致肾素血管紧张素系统激活㊂3㊀GS临床表现目前GS可以基本确定致病的突变基因,但其基因型与表型间相关性仍处于不断深入探索阶段㊂主要临床症状特征包括:对盐的渴望(即儿童时期对咸食或咸味食物偏好)㊁肌无力㊁乏力㊁运动障碍或耐力下降㊁晕厥㊁痉挛㊁抽搐㊁感觉异常㊁脚痉挛㊁生长迟缓㊁青春期延迟㊁身材矮小㊁口渴或异常饮酒行为㊁腹部疼痛发作,成年人可能会出现头晕㊁眩晕㊁多尿㊁夜尿㊁关节疼痛㊁心悸和视力问题㊂四分之三的患者有口渴和对盐的渴望增加㊂多数患者喜欢腌制盐水㊁腌黄瓜㊁橙子和柠檬㊂2021年的中国GS诊疗专家共识将中国人群临床表现及生化分级见表1㊁2[14]㊂表1㊀中国GS患者临床表现类别常见(大于50%患者)多见(20~50%患者)偶见(<20%患者)全身症状对盐的渴望㊁疲乏口渴㊁多饮-神经-肌肉系统肌无力手足抽搐㊁肌肉僵硬疼痛㊁感觉异常㊁头晕眩晕㊁共济失调㊁软瘫㊁呼吸困难心血管系统心悸㊁低血压QT间期延长晕厥泌尿系统夜尿增多多尿-骨关节系统-软骨钙化关节痛消化系统--腹痛表2㊀GS患者生化分级建议级别1级2级3级4级血钾(mmoL/l) 3.0~3.4 2.5~2.9 2.0~2.4<2.0,或低钾血症伴轻瘫㊁肠梗阻,或危及生命的心律失常血镁(mmoL/l)0.60~0.700.45~0.590.30~0.44<0.30,或伴危及生命的心律失常,或手足抽搐GS发病人群主要集中在青春期或成人阶段,但也有报道称2岁㊁5岁㊁7岁的儿童存在该疾病[15]㊂一项中国队列研究显示,三分之一的GS患者合并有糖尿病[16]㊂此外,还有报道提到了GS患者存在软骨钙沉着症㊁肾钙沉着症㊁腘绳肌钙化等情况,表现为关节和肌肉疼痛以及蛋白尿和乏力等,可能是焦磷酸钙晶体沉积在软骨㊁腘绳肌和肾小管中所致[10]㊂4㊀GS治疗和预后㊃5391㊃GS的治疗应个体化㊂在饮食方面上,多摄入富含钾的食物如香蕉㊁土豆㊁橘子等㊂需要终身补充钾时,首选口服氯化钾㊂优先考虑补镁,因为镁的补充有助于钾的补充,并推荐剂量为4mg/kg至5mg/kg,分为4至6次㊂治疗目标为血钾ȡ3.0mmoL/l,血镁ȡ0. 6mmoL/l㊂缓释剂型更容易耐受,并需注意胃溃疡㊁腹泻等胃肠道不适情况,避免空腹服用㊂推荐根据症状㊁生物化学和副作用进行滴定式给药,分次给药㊂如病情需要,静脉补充㊂对于顽固性低钾血症患者,可考虑加用醛固酮拮抗剂㊁保钾利尿剂如螺内酯(每天200mg 至300mg)和阿米洛利(每天5mg至10mg),以及肾素-血管紧张素系统抑制剂(如缬沙坦),需警惕低血压等问题㊂患者伴有关节疼痛时推荐使用非甾体抗炎药,如吲哚美辛㊂然而基于GS的发病机制思考得知,肾素-血管紧张素系统是GS的一种保护性反应,使用螺内酯㊁缬沙坦抑制该系统的药物是否真的获益仍有待商讨㊂怀孕期间罹患GS人群,由于怀孕等生理刺激因素会掩盖GS症状,患者自我感觉不明显,临床治疗上可能需要增加电解质补充剂量,静脉给药的可能性增大[17]㊂如果已经替代了钾和镁,但仍有症状,使用氯化钠治疗可能会带来一些临床获益,因为从本质上来看,GS是由于氯化钠的丢失所致,但是否真正有效仍无确凿证据㊂关于GS长期预后方面所知甚少,需要考虑其对患者的长远影响,如慢性肾病㊁软骨钙沉着症㊁心律失常㊁继发性高血压和妊娠期治疗等㊂目前已知大多数GS预后良好,但乏力等严重影响患者日常生活质量和工作能力,而进展到终末期疾病(如严重心律失常或肾功能不全)的非常少见,在文献中仅有一例报道㊂5㊀总㊀结GS目前最常见的诊断形式是通过实验室发现㊂唯一公认的临床症状是不适感㊂基因检测在GS诊断中越来越被广泛应用,然而其费用较高㊂因此,在未来我们需要推动便宜实惠并普及化的基因检测方法以服务于有慢性低钾血症的患者群体㊂ʌ参考文献ɔ[1]㊀穆妮热㊃阿塔吾拉,郭艳英.Gitelman综合征并发症及常见合并症的研究进展[J].医学研究杂志,2023,52(05):177-179,114.[2]㊀Schlingmann KP,de Baaij JHF.The genetic spectrum ofGitelman(-like)syndromes[J].Curr Opin Nephrol Hyper-tens,2022,31(5):508-515.[3]㊀Viering D,Schlingmann KP,Hureaux M,et al.Gitelman-likesyndrome caused by pathogenic variants in mtDNA[J].AmSoc Nephrol,2022,33(2):305-325.[4]㊀Xu J,He J,Xu S,et al.Gitelman syndrome with graves'dis-ease leading to rhabdomyolysis:a case 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1例血镁正常gitelman综合征患者诊疗体会
• 1398 •临床军医杂志 2019 年 12 月第 47 卷第 12 期 Clin J M e d Offic ，Vol. 47, No. 12, Dec ,20191例血镁正常Gitelman 综合征患者诊疗体会杨建海'，岳悦2解放军联勤保障部队第九八三医院1.急诊科;2•内分泌科，天津300142文章编号：1671-3826(2019) 12-139842[关键词]Gitelman 综合征；血镁；Bartter 综合征 中图分类号:R692 |doi ：10. 16680/j. 1671-3826.2019. 12.461临床资料患者女性，19岁，因“间断周身乏力2年，加重1个月”人院。
患者入院2年前无明显诱因出现周身乏力，无肢体活 动障碍，无头晕、头痛,无心悸、手抖，无恶心、呕吐，无体质量 下降，无腹痛、腹泻，无意识障碍，休息后可缓解;后间断出现 周身乏力，性质同前，未诊治。
人院丨个月前无明显诱因再 次出现周身乏力，以双下肢明显，程度较前加重，不能站立， 须人搀扶，就诊于当地医院，查体四肢肌力3级，肌张力减 弱，血钾2.06 mmol /L ,甲状腺功能正常，诊断“低钾血症”，予 以静脉及口服补钾治疗（具体不详）后出院。
患者近1个月一 直口服补钾，血钾波动在2.10-3. 00 mmol /L ，乏力无明显缓 解，为明确病因，就诊于解放军联勤保障部队983医院，门诊 以“低钾血症”收人院。
患者既往体健，否认高血压、糖尿 病、心律失常、肾病、甲状腺疾病、慢性胃炎病史，否认长期应 用利尿剂、棉籽油、甘草制剂、抗生素史，否认化学物质、重金 属、有毒物质接触史。
否认类似疾病家族史。
入院查体:体温 36.5°C ,脉搏 96 次/min ,呼吸 18 次/min ,血压 120/80 mmHg (1 mmHg =0. 133 kPa )。
神志清楚，正常面容，全身浅表淋 巴结无肿大。
以假性痛风为主要表现的Gitelman综合征1例及文献复习
发作时服用非甾体抗炎药对症处理。4 年 前出现膝关节疼痛肿胀，明显时伴有发 热，服用美洛昔康 3~5d 好转。膝关节肿痛
及低镁血症。1 年前开始出现膝关节内紧 绷感，并逐渐出现膝关节下蹲受限。4 个月 前再次出现膝关节肿痛，行 MRI 检查诊断
图 2 基因分析提示 SLC12A3 突变（箭头 提示缺失突变 c.1378delG）
HLA-B27 阴 性 ；RF、抗 CCP 正 常 ；ESR 查，提示假性痛风，建议继续规律补钾及
26mm/h；CRP 26mg/L；血常规 WBC 正常； 补镁，加用“依托考昔 60mg 口服 1 次 /d”
肝肾功能无殊；尿酸 200滋mol/L，电解质： 止痛治疗。既往史：有糖尿病 6 年，现服用
血钾 2.55mmol/L（正常 3.5~5.5 mmol/L）， “阿卡波糖 50mg 3 次 /d、பைடு நூலகம்列齐特 30mg
镁 0.51mmol/L（正常 0.73~1.06 mmol/L）； 1次/d”，血 糖 控 制 可 。一 兄 长 有 低 钾 血
症 ，无 关 节 肿 痛 病 史 。本 次 就 诊 查 体 ：
“强直性脊柱炎”，服用美洛昔康 7.5mg 口 因检测结果示 SLC12A3 突变，c.1378delG
服 1 次 /d 及柳氮磺吡啶（具体不详），后因 （图 2）。予对症治疗补钾及补镁治疗后出
肝损害停用柳氮磺吡啶。此后 7~8 年间歇 院，出院后不规律口服氯化钾缓释片（补
（每 1~3 个月）发生足背、足踝疼痛肿胀， 佳泰）及门冬氨酸钾镁片，仍有低钾血症
每年发作数次，发作时仍服用非甾体抗炎 半月板撕裂，予关节镜手术治疗，术中发
药。2 年前因易疲劳发现有低钾血症，当时 现膝关节腔内大量白色石灰样物质沉积
Gitelman 综合征诊疗指南(罕见病诊疗指南)
33.Gitelman综合征概述Gitelman综合征（Gitelman syndrome，GS；OMIM 263800）是一种由肾脏远曲小管钠氯协同转运蛋白（NCC）功能障碍所致的常染色体隐性遗传病。
1966年由美国医生Gitelman首先报道了该病，但直至1996年其致病基因SLC12A3才得以明确。
主要临床特点为肾性失钾导致的低钾血症、代谢性碱中毒，常伴有低血镁、低尿钙和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活化，血压正常或偏低。
病因和流行病学Gitelman综合征是由编码噻嗪类利尿剂敏感的钠氯协同转运体（NCC）的SLC12A3基因突变所致。
生理情况下，通道蛋白NCC位于肾脏远曲小管上皮细胞的管腔侧，参与肾小球滤过液中5％～10％氯离子和钠离子的重吸收，是机体维持水、电解质平衡的一道重要防线。
当基因突变导致NCC结构和（或）功能障碍时，氯离子和钠离子从远端肾小管重吸收减少，肾脏重吸收水减少，继发性RAAS活化、肾性失钾和钙重吸收减少。
目前在Gitelman综合征患者中已发现近500种SLC12A3基因突变（/ac/gene.php?gene= SLC12A3）。
此外，编码氯离子通道ClC-Kb的CLCNKB基因突变（Batter综合征Ⅲ型）和编码肝转录因子1-β（HNF1-β）的HNF1B基因突变也可产生类似临床表现。
Gitelman综合征是最常见的遗传性肾小管疾病之一，患病率约为1/40 000～1/4000，亚洲人群中可能更高。
由于该病易被漏诊或误诊，很难确定一般人群中该病的真实患病率，目前没有观察到男性和女性发病率的显著差异。
临床表现Gitelman综合征常于青少年或成年早期起病。
临床表现主要与低血钾和低血镁相关，轻型患者可无症状或表现为轻度乏力和纳差；严重患者会出现四肢抽搐、软瘫、痛性痉挛、晕厥和横纹肌溶解继发急性肾损伤，甚至因为严重室性心律失常导致心脏骤停。
目前认为，Gitelman综合征临床表现的异质性不仅与基因突变类型和修饰基因相关，还与患者性别和饮食习惯等环境因素相关。
Gitelman综合征诊疗中国专家共识(2021版)
Gitelman综合征诊疗中国专家共识（2021版）一、临床表现与诊断GS常见临床症状为低血钾、低血镁在全身多系统的表现，常累及骨骼肌、肾脏、胃肠道、心血管和神经系统，儿童GS患者常见就诊原因为手麻、肌无力、生长发育迟缓、手足抽搐等。
GS患者还可出现蛋白尿和肾功能损害，肾脏病理除球旁器增生外，还可表现为慢性肾小管间质损伤,少数病例合并有其他肾小球疾病。
GS合并肾小球损害的病例包括局灶节段性肾小球硬化、C1q肾病、微小病变肾病等。
二、临床诊断(1)根据患者病史排除消化道钾摄入不足或腹泻、使用利尿剂、细胞内外钾分布异常等情况。
(2)存在肾性失钾及低钾血症相关临床表现，可伴有低镁血症或低钙尿症。
肾性失钾：血钾<3.0 mmol/L时，尿钾排泄量>20 mmol/24 h; 或血钾<3.5 mmol/L时，尿钾排泄量>25 mmol/24 h。
(3)血压正常或偏低。
(4)代谢性碱中毒。
1、与Bartter综合征鉴别诊断经典的Bartter综合征(Bartter综合征Ⅲ型)由编码氯离子通道ClC-Kb的CLCNKB基因突变所致,患者发病相对较早(多在3岁前),更易出现生长发育迟缓，血镁水平多正常，尿钙水平正常或偏高。
行氯离子清除试验，若患者对氢氯噻嗪试验有反应而对呋塞米试验无反应，将有助于临床诊断Bartter综合征，基因检测可进一步鉴别。
Gitelman综合征具体诊疗流程见图1。
2. 基因诊断针对SLC12A3基因的直接测序仍是目前使用最广泛的检测方法，但约8%～30%的患者仅可检测到单杂合突变,需进一步对内含子突变及基因大片段缺失和重复进行分析。
二代测序技术、MLPA和微阵列比较基因组杂交技术(aCGH) 逐渐用于诊断GS。
对一代测序仅有SLC12A3单杂合突变的患者，建议进一步行MLPA、全外显子组或全基因组二代测序寻找其他可能的变异位点，如条件允许可直接采用二代测序技术进行基因诊断。
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Gitelman综合征
低钾血症、低镁血症和低氯代谢性碱中毒的慢性电解质紊乱、嗜盐、直立晕厥和夜尿症以及低钾血症的家族史，提示遗传性肾小管疾病的可能。
基因检测证实Gitelman 综合征。
病例介绍
患者年龄：16岁
患者性别：女
因焦虑、不适、头晕和心悸来诊。
既往史：焦虑和神经性厌食病史。
初步诊断：神经性厌食。
强化门诊营养康复计划。
因为患者自诉偶发心慌，完善心电图检查，提示低钾血症。
实验室检查：低钾血症（2.7 mmol/L）、低磷血症和低镁血症。
接受口服和肠外电解质补充，并被转到一家地区医疗中心的急诊科接受进一步治疗，对治疗有反应，但在新冠大流行期间再次恶化。
在前一个月，瘦了5.9公斤。
通过进一步口服补充剂，低磷血症得以缓解，并且没有复发。
然而，低钾血症持续存在，低镁血症间歇性复发。
治疗过程中，医生开始怀疑该患者可能存在神经性厌食之外的其他疾病。
进一步完善病史采集，并发现该患者自童年起就有嗜盐行为。
患者还报告了频繁的夜尿症和直立晕厥。
她的家族史追问发现有一位患有不明原因低钾血症并服用镁补充剂的姨妈。
实验室检查结果、嗜盐、直立晕厥和夜尿症以及低钾血症的家族史，提示遗传性肾小管疾病的可能。
低钾血症、低镁血症和低氯代谢性碱中毒的临床表现提示Gitelman综合征。
基因检测：编码的噻嗪敏感转运体SLC12A3基因突变。
临床诊断：Gitelman 综合征。
用药：阿米洛利。
补钾、补镁，继续纠正电解质紊乱。
相关知识点
Gitelman综合征患者低钾血症的主要原因是什么？
答：Gitelman综合征低钾血症可能很严重，主要由高肾素血症性醛固酮增多症引起，而高肾素血症性醛固酮增多症是对慢性耗盐的反应。
过量钠离子的流失会增加钠向集合管的输送，并通过醛固酮敏感的上皮钠通道重新吸收，因为电中性平衡，这会导致尿钾和氢的流失增加。
低镁血症的直接影响也会导致低钾血症。
既往笔记
五低一高和代碱，考虑Gitelman综合征（下）
2022-05-07。