非肌层浸润性膀胱癌的诊治现状及进展

非肌层浸润性膀胱癌的诊治现状及进展

在刚刚结束的2014年美国泌尿外科年会上，对非肌层浸润性膀胱癌的诊治策略进行了较为详细的阐述，总结了近年来较权威的一些观点，现介绍给大家，以供参考。

根据统计学家预测[1]，美国2014年将新发膀胱癌病例74690例，死亡15580例，约89%的患者年龄在55岁以上，是男性中在前列腺癌、肺癌、结直肠癌之后占第4位的肿瘤。在女性常见肿瘤中占第10位。也是从确诊到死亡花费最多的肿瘤之一。

准确的进行膀胱癌临床分期和病理分级依赖于经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）以及膀胱镜活检的质量。对于T1G3的患者强烈推荐进行二次TUR 再次评估其分级、分期。需要关注的特点包括肿瘤单发还是多发、有无合并原位癌（CIS）、肿瘤的大小以及术后3个月随访时的情况等。

膀胱癌的治疗采取多阶段干预策略。对于肉眼可见的肿瘤，主要行TURBT 治疗，化疗及免疫治疗所起的作用有限；围手术期的治疗比如术后即刻灌注化疗则主要是防止肿瘤的种植；对于亚临床的残留肿瘤，化疗和免疫治疗占据重要的地位；化学预防则是针对新生的原发肿瘤。

一、膀胱肿瘤的风险分层与治疗策略的选择

根据EAU 2013年的指南，非肌层浸润性膀胱癌分为以下3种情况：①低风险：T a G1，单发，初发，肿瘤直径在3cm以内。在所有膀胱癌中约占50%。②中风险：多发肿瘤，复发的T a肿瘤，低级别，最大径在3cm以内。约占35%。

③高风险：CIS，T a G3或者T1G3；复发的多发T a低级别肿瘤且直径在3cm以上。约占15%。

不同风险的非肌层浸润性膀胱癌的治疗策略也随之不同。低风险：只需围手术期化疗（术后即刻灌注化疗）。中风险：围手术期化疗+诱导化疗+/-维持化疗。高风险：围手术期化疗+诱导卡介苗（BCG）治疗+维持BCG治疗，通过膀胱镜、尿脱落细胞学以及活检来评估疗效。

这里有必要指出，临床上高风险非肌层浸润性膀胱癌的分期经常会偏低，以下情况往往提示可能会出现低估分期的可能；不完全的TUR；TUR标本组织中未见肌层；多发或较大的肿瘤；合并CIS；淋巴管和血管受累；双合诊可触及膀

胱区肿块；肾积水；前列腺尿道受累。这里涉及到一个定向活检的问题，其目的是发现肉眼不可见的CIS。一般来说定向活检的指征包括无法解释的尿脱落细胞阳性、怀疑或者曾有CIS病史、高级别膀胱肿瘤。对于高级别的复发性膀胱癌还要评估上尿路和前列腺尿道的情况，前列腺尿道活检需在精阜附近5、7点处取材，判断有无CIS。

手术的质量和病理重现的水平直接影响对肿瘤分级、分期的准确判定，从而直接影响肿瘤复发或进展的风险，进而决定治疗的方案。一些病理变异（如微乳头）、是否合并CIS、有无血管浸润、肿瘤的数目及大小以及患者的年龄都会影响治疗的效果。

二、膀胱肿瘤标志物及新的检查方法

传统的尿脱落细胞学结果判定不一，敏感性较低。因此人们发展了各种尿液肿瘤标志物用于辅助膀胱镜检查，甄别不典型病变的性质，同时作为膀胱治疗后的监测。新近有研究将肿瘤标志物用于膀胱肿瘤的筛选、检测其他类型的肿瘤以及判断肿瘤的分级。

常用标志物检测包括BTA、NMP22、FISH、ImmunoCyt等，BTA+NMP22比FISH用的更普遍。根据不同文献报道综合来看，NMP22敏感性为67%，特异性为75%；BTA敏感性为68%，特异性为74%；FISH（Urovysion）敏感性为79%，特异性为88%；ImmunoCyt敏感性为77%，特异性为76%。

目前对于将肿瘤标志物用于筛选是否能够使患者获益仍存在争论。如NMP22的一项筛选研究中，其敏感性为97%，但特异性仅为28%，阳性预测值为12%，不能作为筛选指标。

对于术后的监测随访来说，要避免膀胱镜检需要高阴性预测值（NPV）的检测手段。多数研究证实，FISH（Urovysion）的NPV在80%以上。同时脱落细胞+ImmunoCyt以及脱落细胞+NMP22也有高的敏感性和NPV。因此认为这些手段能够帮助决定是否进行膀胱镜检。

在判定不典型的脱落细胞学结果方面，研究显示对于脱落细胞学可疑的患者，如果ImmimoCyt或者FISH阴性，则高度提示膀胱镜结果阴性。

另外，根据不同的研究，如果BCG治疗后FISH阳性，则复发率为52%~100%，如果FISH阴性则复发率为25%~52%。因此认为BCG治疗后FISH检测结果可

以预测复发率和预后，而且FISH检测对于BCG治疗后可疑的脱落细胞结果也有价值。

目前国际上比较一致的看法是[2]，尿液肿瘤标志物检测可以但并不推荐用于低级别非肌层浸润性膀胱癌患者在标志物指导下的随访，也不建议用于高级别非肌层浸润性膀胱癌的监测。因此临床上往往将其用于鉴别可疑的尿脱落细胞学结果、BCG治疗后的预后判断，在某些病例中还可以和膀胱镜一起作为随访手段。而并不是用于常规血尿的筛查、常规的随访或者作为膀胱切除术后上尿路的常规监测。

新近发展的膀胱肿瘤检查方法包括荧光膀胱镜、NBI（窄谱成像）、OCT（光学相干断层扫描）等。这些检查手段的目的都是为了增强肿瘤的肉眼辨识度，以评估TUR是否完全、提高诊断的特异性，进而可能进行肿瘤的实时分级、分期。

综合不同的研究结果显示，对于CIS的检出率，白光膀胱镜的敏感性为60%，荧光膀胱镜的敏感性为90%。研究发现白光膀胱镜电切后再行二次TUR的肿瘤检出率为25%~41%，而荧光膀胱镜电切后二次TUR的肿瘤检出率为4.5%~16%，显示荧光膀胱镜TUR的完全切除率更高[3]。因此指南推荐荧光膀胱镜可用于肿瘤的初始检测，对于之前没有应用荧光膀胱镜的复发肿瘤、脱落细胞学阳性而白光膀胱镜阴性的患者，都推荐进行荧光膀胱镜检查。

NBI技术可以增强膀胱黏膜表面和上皮下血管的可视度，增强辨别黏膜和肿瘤的能力，而同时假阳性率无显著增加。有证据显示NBI可以多检出13%的膀胱肿瘤[4]，更准确的鉴别BCG治疗后复发的肿瘤，而且几乎不需要特殊训练。随机对照研究显示NBI与白光TUR相比具有较高的无复发生存率[5]。

三、膀胱灌注化疗

常用的膀胱灌注化疗药物包括噻替哌（烷化剂，抑制DNA活性）、丝裂霉素C（MMC，抗生素，可抑制DNA的合成）、阿霉素和表阿霉素或戊柔比星（均为抗肿瘤抗生素，抑制DNA合成）以及吉西他滨（脱氧胞苷类似物，抑制DNA 合成）。

膀胱灌注化疗为局部治疗，低渗透性，几乎不吸收进入血液循环。其作用受膀胱内环境如pH值、稀释程度、代谢等的影响，因此不一定能发挥正常的药理作用。目前不同药物之间进行直接比较的研究很少。