肾素-血管紧张素系统药物总结
第23章肾素-血管紧张素系统药物
AT2受体
↓
释放NO,部分对抗 AT1 受体作用
AT1受体：心血管、脑、肾、肾上腺、肝、肺等。
效应： 奋
腺髓
直接缩血管，升血压；促进醛固酮分泌；兴 突触前膜AT1受体，促进NE释放；兴奋肾上 质AT1受体，促进儿茶酚胺释放；血压。
AT2受体：广泛分布胚胎组织，随生长发育急剧下降 ，
可能与胚胎的生长、发育、分化有关。
ACEI与Zn++结合的基团不同，ACEI分为三类。 （1）含巯基（-SH）药物，如卡托普利。
（2）含羧基 (-COOH) 药物，依那普利。
（3）含磷酸基 (POO-) 药物，如福辛普利。
ACEI与Zn++的亲和力，与“附加结合点”的结合 数
决定强度，持续时间。通常含羧基药物与Zn++结合较牢 作用强而持久。
AngⅡ参与重构：
（1）AngⅡ增加心肌细胞内DNA,RNA含量及代谢转化， 增强蛋白质合成，促进心肌肥厚。
（2）AngⅡ还快速诱导c-fos,c-myc,c-jun原癌基因的 表达，促进细胞生长繁殖，参与重构。
第二节 血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）
ACE活性部位含Zn++,抑制剂要与含Zn++活性部位 结合，使酶失活。
第23章肾素-血管紧张素系统药理
第一节 肾素-血管紧张素系统
一、肾素-血管紧张素系统（RAS）构成 RAS是由肾素、血管紧张素及其受体组成的体液
系统，在调节心血管正常生理功能及高血压、心肌 肥厚、充血性心衰等方面起重要作用。
1.肾素（renin） 为蛋白水解酶，由肾小球旁细胞合成和分泌，
只作用于血管紧张素原。
不良反应（1）低血压：首剂药量不要过大。
药理学-肾素-血管紧张素系统药物
HOPE: 应用ACEI使危险降低
0 -5 -10 -15
%
-20 -25 -30 -35
CVD 死亡
非致死 MI
25%* *p< 0.001
20%*
中风
31%*
新发糖尿病
32%*
HOPE Study Investigators. N Engl J Med. 2000;342:145-153.
二、 ARB常用药
[氯沙坦]
特点：
1. 受体选择性：AT1 ＞AT2
2. 代谢产物EXP3174对AT1-R的拮抗作用较氯沙坦强 10-40倍；
3. 保护肾脏 4. 增加尿酸排泄 5. 长期应用抑制心肌和血管肥厚
[缬沙坦]
特点： 1.对AT1-R亲和力强；AT1：AT2=2.4万 2.长期应用，可逆转左室肥厚和血管壁增厚； 3.可单独应用或与其他抗高血压药合用治疗高血压 4.不良反应少。 5.禁用于妊娠与哺乳妇女。
一. 定义：
是由血管紧张素原、肾素、血管紧张素转化酶、 血管紧张素及其受体构成的重要体液系统。
二. 功能和构成：
（1）参与心血管正常生理功能的调节； （2）参与高血压、心肌肥大、心衰等病理过程；
Angiotensin I (10 aa)
Angiotensinogen
(453aa)
ACE
Angiotensin II (8 aa)
ACE是由1306个AA构成的含Zn2+的金属蛋白水解酶
ACE
(a)
(b)
Zn2＋
H
⊕
CH3 O
O
HS CH2 CH C N
CO
卡托普利
卡托普利与ACE结合示意图
药理学肾素血管紧张素系统药物
药理学肾素血管紧张素系统药物一、介绍肾素-血管紧张素系统（RAAS）是人体内一个重要的调节机制，它参与了体液平衡、血压调节、电解质平衡和内分泌的调节。
在RAAS中，肾素通过催化血浆中的血液酶原转化为血管紧张素Ⅰ，进而转化为血管紧张素Ⅱ，血管紧张素Ⅱ对血管的收缩和肾小管对钠和水的保留具有显著的影响。
在药理学中，针对RAAS的药物被广泛应用于高血压、心力衰竭等心血管疾病的治疗。
二、肾素抑制剂肾素抑制剂作用于RAAS的第一环节，通过抑制肾素的活性来阻断RAAS的进一步激活。
常见的肾素抑制剂包括阿利斯特林、埃纳普利等。
三、血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂是目前治疗高血压、心力衰竭的一类常见药物。
ACE抑制剂通过抑制ACE的活性，从而阻断血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ的过程。
常见的ACE抑制剂包括依那普利、贝那普利等。
四、血管收缩素Ⅱ受体拮抗剂血管收缩素Ⅱ受体拮抗剂作用于RAAS的最终效应环节，通过阻断血管收缩素Ⅱ与其受体的结合，从而抑制血管紧张素Ⅱ的生物学作用。
常见的血管收缩素Ⅱ受体拮抗剂包括洛卡特普、厄贝沙坦等。
五、临床应用RAAS的药物在临床上被广泛应用于治疗高血压、慢性肾病、心力衰竭等疾病，其疗效被广泛认可。
但在使用过程中需要注意剂量的调节，避免副作用的发生。
六、结论综上所述，药理学肾素血管紧张素系统药物在心血管疾病的治疗中发挥着重要作用，通过干预RAAS的不同环节，有效地调节血压、心脏功能等生理过程。
随着药物研究的不断进展，相信将会有更多更有效的药物问世，为心血管疾病的治疗提供更多选择。
肾素血管紧张素系统药理利尿药
激肽原
NO
缓激肽
糜酶旁路 血管紧张素Ⅱ
ACE
PGI2
失活
AT1受体
AT2受体
1.收缩血管+醛固酮：血压上升 释放NO，部分对抗 2.促进细胞增殖肥大：心血管重构 AT1受体作用
ACEI化学结构与分类
(1)含巯基—SH：卡托普利 (2)含羧基—COOH：依那普利、雷米普利等 (3)含磷酸基POO—：福辛普利 ❖前药prodrug:依那普利、福辛普利
利尿药(diuretics)
分类：按利尿部位，5类 ❖碳酸酐酶抑制药：近曲小管，利尿作用弱，
乙酰唑胺
❖渗透性利尿药：髓袢及肾小管其他部位， 甘露醇
❖袢（高效）利尿药：髓袢升支粗段皮质部和 髓质部Na+-K+-2Cl-同向转运子，利尿作用强， 呋塞米
利尿药(diuretics)
❖噻嗪类及类噻嗪类（中效）利尿药：远曲小管 近端Na+-Cl-同向转运子，氯噻嗪、氢氯噻嗪等
❖临床应用： ① 水肿 ② 高血压病 ③ 其他：尿崩症、肾结石
噻嗪类利尿药
药理作用 ① 利尿作用： 抑制远曲小管近端 Na+-Cl-共同转运子
管 远曲小管近端
腔
Na+
Na+
ATP
Cl-
K+
（+） Ca2+
R PTH
（+）
Na+
Ca2+
噻嗪类利尿药
① 利尿： 远曲小管近端
尿中
噻嗪类 → （-）Na+-Cl-共转运子 → Na+
(2).充血性心力衰竭与心肌梗死：降低死亡率 改善预后。
(3).糖尿病性肾病和其它肾病
肾素-血管紧张素-醛固酮系统药物ACEIARB分类、作用及注意事项
肾素-血管紧张素-醛固酮系统药物目录肾素-血管紧张素-醛固酮系统药物 (1)血管紧张素转换酶抑制药 (3)卡托普利Captopril (4)依那普利Enalapril (5)贝那普利Benazepril (6)赖诺普利Lisinopril (7)雷米普利Ramipril (8)培哚普利Perindopril (10)福辛普利Fosinopril (11)咪达普利Imidapril (12)西拉普利Cilazapril (13)血管紧张素II受体I拮抗药 (14)氯沙坦Losartan (14)缬沙坦Valsartan (16)厄贝沙坦Irbesartan (16)坎地沙坦Candesartan (18)替米沙坦Telmisartan (19)奥美沙坦Olmesartan (20)血管紧张素转换酶抑制药血管紧张素转换酶抑制药(Angiotension-converting enzyme inhibitor，ACEI)抑制血管紧张素I转换成血管紧张素Ⅱ(AⅡ)，同时还作用于缓激肽系统，抑制缓激肽降解，从而扩张血管，降低血压，减轻心脏后负荷，保护靶器官功能。
常用的药物有卡托普利、依那普利、贝那普利、赖诺普利、雷米普利、培哚普利、福辛普利、咪达普利、西拉普利等。
ACEI的主要适应证是高血压患者的降压治疗，尤其适用于糖尿病肾病的高血压治疗，可同时改善糖尿病患者多蛋白尿或微量蛋白尿，延缓肾脏损害。
大量临床实践证实，ACEI可缓解慢性心力衰竭的症状，降低心衰患者死亡率，改善预后，可预防或延缓临床心力衰竭的发生和发展。
因此我国及欧美指南都明确提出，全部心力衰竭患者，包括无症状患者，除非有禁忌证或不能耐受，均需终生应用ACEI。
急性心肌梗死早期或后期用ACEI可减少心血管事件。
ACEI对稳定型心绞痛治疗，可减少心肌梗死及脑卒中事件。
应用ACEI时应注意：①首剂低血压反应：对已接受多种或大剂量利尿药(如呋塞米80mg/日)，伴低钠血症，脱水、低血容量，严重心衰的患者在首剂治疗时可能出现低血压。
肾素—血管紧张素系统抑制药
ACE抑制药的作用机制
(一)抑制循环及局部组织中的ACE (二) 减少缓激肽（bradykinin）的降解 (三) 抑制交感神经递质的释放 (四) 自由基清除作用
ACEI药理作用——降压作用
【机制】
抑制血浆ACE，减少AngⅡ生成，舒张A/V，↓外周阻力 ↓缓激肽降解，促进NO和PGI2生成→扩血管 ↓血管组织AngⅡ，防止血管增生、重建，改善顺应性 ↓肾脏组织AngⅡ，↓其抗利尿作用及↓醛固酮分泌→ ↓水
氯沙坦钾片
血管紧张素Ⅱ受体阻断药 氯沙坦 losartan
选择性阻断AT1受体→阻滞AngⅡ介导的血管收缩、 醛固酮释放、促心肌和血管平滑肌增殖等效应
降压特点： 1.口服起效快，首过消除明显，作用维持久：24h
平稳降压，3～6h后达最大效应 2.不良反应较ACEI少 较少引起干咳及血管神经性水肿 仍可致低血压及高血钾 禁用于妊娠
( ) 血管紧张素 II 受体抑制剂
（AT1）
生物学效应
【作用特点】 受体水平阻断RAS，作用专一 选择性阻断AT1受体，亲和力强，
作用持久 非肽类的AT1受体阻断药可口服
【常用药物】
氯沙坦 (losartan) 缬沙坦 (valsartan) 厄贝沙坦 (irbesartan) 坎地沙坦(candesartan) 依普沙坦(eprosartan) 替米沙坦(telmisartan)
Zn2+
H
+
CH3 O
O
-S CH2 CH C N CH C O
卡托普利与ACE结合示意图
ACE抑制药的作用机制
血管紧张素原 卡托普利
肾素 （+）
ACEI 失活肽
AngⅠ （－） （+） ACE
肾素-血管紧张素系统药物
氯沙坦（losartan)
1、PO吸收，F为33%，14%可代谢为EXP3174，活性比
氯沙坦强10-40倍。
2、高度选择性阻断AT1受体，对肾血流影响同ACEI，
对高血压、糖尿病合并肾功不全者有保护作用；促进
尿酸排泄，对合用利尿药者有利；长期用能逆转左室
肥厚和血管增生。 3、可用于高血压、CHF。 4、不产生咳嗽，血管神经性水肿，无胰岛素增敏作用， 对血脂及血糖影响小。
AngII（血浆；组织中自、旁分泌及细胞内分泌AngII）促生长作用： 1、 直接促生长作用：增加胞内DNA及RNA的含量及代谢转换；增加胞内 蛋白质合成，导致心肌肥厚。 2、 快速诱导心肌血管平滑肌细胞中原癌基因（c-myc、c-fos、c-jun）的表 达，促进了细胞生长、增殖，对重构肥厚起了主要介导作用。
参与心血管系统功能调节的主要因素 神经调节: 交感NS NA,AD
体液调节:
RAAS ET AVP
BK-PGS NO EDRF ANP
改变外 周阻力
1.直接收缩血管，增加外周 阻力，升高血压。正性肌力 和正性频率作用.
改变 肾功能
1.增加Na＋在近曲小管再吸收 2.促进醛固酮释放，增加水钠 潴留，促进心肌间质纤维化 3.改变肾血流动力学： A 直接收缩肾血管，增加肾小 球毛细血管压力 B 增强肾NA能神经递质的作用. 增加肾小球血管间质细胞增生 及细胞外基质生成 C 增强肾交感张力。
改变心血 管结构
1.非血流动力学中介的作用： A增加原癌基因的表达， B增加生长因子的表达和释放， C增加细胞外基质蛋白的合成， 2.血流动力学中介的作用： A增加心脏后负荷 B增加血管壁的张力, 降低其顺应 性
2.增强外周 NA能神经递质的 作用 A 增加NA的释放 B 减少NA的再摄取 C 增加血管的反应性 3.促进肾上腺髓质释放儿茶 酚胺 4.易化交感神经的冲动传递
肾素-血管紧张素系统药理
AT1受体
血管收缩 增殖
醛固酮分泌 氧化应激
AT2受体
血管舒张 抗增殖 凋亡
血管紧张素原 肾素
Ang I
旁路
Ang II
AT3受体 AT4受体
？
血管完整性
PAI-1
血管紧张素II
（AT1-R）
1. 收缩血管+醛固酮↑: Bp↑ 2. 促进细胞增殖肥大：心血管重构
（AT2-R）
释放NO
部分对抗AT1-R作用
缺血后再灌注时间延长至2-3小时后预适应保护作用即消除， 而至24小时又再次出现并持续72小时。因此，人们把前者称 为早期预适应或经典预适应。后者则被命名为延迟预适应 或 第二保护窗(second window of protection)
药物
卡托普利 captopril 依那普利 enalapril 福辛普利 fosinopril
基团 巯基 羧基 磷酸基
显效时间 hr 0.5
4~6
3~6
血t1/2 hr 2
11
12
持续时间 hr
6~12
﹥24
＞24
禁用于双侧肾动脉狭窄的患者
血管紧张素Ⅱ受体 （AT1-R)拮抗药
（ARB）
ACE
阻
20000～30000倍。阻断AngⅡ的效应。 增加肾血流和肾小球滤过率，表现出 更好的肾脏保护作用。 2.促进尿酸排泄 3.长期用药能抑制左室心肌肥厚和血管 壁增厚
〔应用〕 1.治疗高血压
〔不良反应〕较少，禁用于妊娠、哺乳及肾 动脉狭窄患者。
伊白沙坦 erbesartan 高血压合并糖尿病肾病
心肌缺血预适应 (IPC)
ACEI (-) ACE
激肽系统
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肾素-血管紧张素系统药物总结
肾素-血管紧张素系统药物是临床心血管系统疾病的一线药物，是每年考试的重点内容，现就该系统的两类药物药理作用结合图标总结归纳如下：
1. ACEI类
ACEI类药物即血管紧张素转化酶抑制剂，顾名思义是抑制血管紧张素转化的一种药物，
如下图所示，这类药物的药理作用可以归结为5类：
(1) 抑制血管紧张素转化酶从而抑制血管紧张素II的生成。
(2) 抑制血管紧张素转化酶降低缓激肽的水解。
(3) 胰岛素増敏。
(4) 血管内皮保护。
(5) 抗心肌缺血，保护心肌。
具体来说，ACEI类药物的5种药理机制中，临床最重要的就是利用其第一种药物作用，即抑制血管紧张素II的生成，这里就要总结一下血管紧张素II的作用，如图所示血管紧张素II在人体主要与人体组织上的两种受体AT1和AT2。
其中AT1最为关键，该受体激动后人体的组织器官会有下列5种表现：即缩血管作用(最主要的作用);促进儿茶酚胺释放(脚感兴奋作用);促进醛固酮释放(水钠潴留，排钾作用);促去钾肾上腺素释放作用;心血管重塑作用。
所以ACEI类药物可以抑制血管紧张素II的生成而抑制上述5种作用的表达而有效的降低血压。
另外由于该类药物的胰岛素増敏作用，所以尤其适用于高血压合并糖尿病的病人。
其血管内皮保护及抗心肌缺血，保护心肌的作用也尤其适用于高血压合并冠心病的病人。
由于其抑制醛固酮的作用所以有升高血钾的作用。
由于其抑制缓激肽的分解，使得缓激肽增多，一方面促进缓激肽与AT2受体结合促进降压及保护心血管作用，另一方面缓激肽的大量集聚也引起服药患者的刺激性干咳和血管性水肿。
特别是刺激性干咳
临床发生率为10%左右，许多患者不能耐受。
2. ARB类
ARB类，即血管紧张素II受体拮抗剂，这类药物是拮抗血管紧素II与其AT1受体结合来起作用的一类药物。
其阻断血管紧张素II与AT1受体结合而降压的机理上文已经介绍，这里特别要提出的是由于其没有抑制血管紧张素转化酶(ACE)所以不会引起缓激肽的集聚，也就没有刺激性干咳的副作用，增加了该药物的临床应用机会。
同时该药物也可以预防心血管的重塑。
不过没有胰岛素増敏的作用。
临床适应症和禁忌症基本同ACEI类药物。
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