脑靶向递药系统的研究进展_蒋新国

　复旦学报（

医学版）Ｆｕｄａｎ　Ｕｎｉｖ　Ｊ　Ｍｅｄ　

Ｓｃｉ２０１２Ｓｅｐ．，３９（５）　国家重大科学研究计划项目（

２００７ＣＢ９３５８００）　△Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ　

ａｕｔｈｏｒ　Ｅ－ｍａｉｌ：ｘｇｊｉａｎｇ＠ｓｈｍｕ．ｅｄｕ．ｃ

ｎ专家简介

蒋新国，复旦大学药学院药剂学教授、博士研究生导师。曾任中国药学会药剂学专业委员会副主任委员，

上海市药学会药剂学专业委员会主任委员；《中国临床药学杂志》副主编，《药学学报》、《中国药学杂志》等９本药学杂志的编委。主要从事新型药物制剂的研制及其体内外评价，

侧重于脑靶向递药系统研究。作为首席科学家负责国家重大科学研究计划１项；负责和参加国家和省部级科研课题１５项；

与制药企业合作进行新型药物制剂研制及体内外评价７０余项。申请发明专利２０项，其中授权专利１０项；完成多项新药研究。近年来共发表科研论文２００余篇；主编教材和专著３本。作为负责者和主要研究者获得教育部自然科学一等奖和上海市自然科学二等奖各１项，卫生部和上海市科技进步三等奖４项，上海市优秀发明奖３项。培养研究生４０余名，

其中获得全国优秀博士学位论文１篇，全国优秀博士学位论文提名论文１篇。脑靶向递药系统的研究进展

蒋新国△

（复旦大学药学院药剂学教研室；智能化递药教育部和全军重点实验室　上海　２０１２０３

）【摘要】　血脑屏障上存在诸多受体和转运体，如转铁蛋白受体、低密度脂蛋白受体和己糖转运体等。采用其相应的配体或抗体修饰可构建脑靶向递药系统，

有望提高脑组织的药物浓度，增强对脑部疾病的治疗效果，降低毒性作用及不良反应。此外，

利用正负电荷的吸附介导和鼻腔给药也可能增加药物的脑内递送。【关键词】　脑靶向；　递药系统；　受体介导；　吸附介导；　转运体介导；　鼻腔给药

【中图分类号】　Ｒ　９４ 【文献标志码】　Ｂ ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ

．ｉｓｓｎ．１６７２－８４６７．２０１２．０５．００１Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　ｂｒａｉｎ－ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　

ｓｙｓｔｅｍｓＪＩＡＮＧ　Ｘｉｎ－ｇ

ｕｏ△（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｆｕｄａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ；Ｋｅｙ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　

ｏｆ　Ｓｍａｒｔ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｍｉｎｉｓｔｒｙ　

ｏｆ　Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ　＆ＰＬＡ，Ｓｈａｎｇｈａｉ　２０１２０３，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ａｎｄ　ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ　ｓｕｃｈ　ａｓ　ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｌｏｗ　ｄｅｎｓｉｔｙ　ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｄ　ｇｌｕｃｏｓｅ　ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ　ａｒｅ　ｆｏｕｎｄ　ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎ　ｂａｒｒｉｅｒ．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｙｓｔｅｍｓ　ｗｉｔｈ　ｌｉｇａｎｄｓ　ｏｒ　ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅｓｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｏｒ　ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ　ｃａｎ　ｅｎａｂｌｅ　ｂｒａｉｎ　ｔｏ　ｅｎｈａｎｃｅｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ，ｉｍｐｒｏｖｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ　ａｎｄ　ｒｅｄｕｃｅ　ａｄｖｅｒｓｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ．Ｂｅｓｉｄｅｓ，ｂｒａｉｎ　ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｃａｎａｌｓｏ　ｂｅ　ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｄ　ｖｉａ　ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ－ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｔｒａｎｓｃｙｔｏｓｉｓ　ｏｒ　ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ　ｉｎｔｒａｎａｓａｌ　ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．【Ｋｅｙ　

ｗｏｒｄｓ】　ｂｒａｉｎ　ｔａｒｇｅｔｉｎｇ；　ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｙｓｔｅｍ；　ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｍｅｄｉａｔｅｄ；　ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ－ｍｅｄｉａｔｅｄ；　ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ－ｍｅｄｉａｔｅｄ；　ｎａｓａｌ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ

＊Ｔｈｉｓ　ｗｏｒｋ　ｗａｓ　ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ　ｂｙ　

ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｂａｓｉｃ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｐｒｏｇｒａｍ　ｏｆ　Ｃｈｉｎａ（９７３Ｐｒｏｇｒａｍ，２００７ＣＢ９３５８００）．１

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复旦学报（医学版）　２０１２年９月，３９（５）　

靶向递药系统（ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｙｓｔｅｍ，ＴＤＤＳ）系指根据生物体的生理学、病理学和分子生物学特性，借助受体、载体与配体或抗体的作用，将药物选择性地递送至靶组织或靶细胞的一种递药系统。由于ＴＤＤＳ有望使药物浓集于病灶组织，相应降低非病灶组织的药物浓度，因此可能提高药物的治疗效果，降低毒性作用及不良反应，已经成为药剂学研究的热点领域。其中，脑靶向递药系统的研究更具挑战性和临床意义。

脑是人体的重要器官，很多疾病的发生都与脑组织的病变有关，例如中枢神经系统疾病（老年性痴呆、帕金森病）、脑血管病变和脑肿瘤等。据文献统计，目前全世界约有１５亿人患有不同程度的中枢神经系统疾病，已经成为危害人类生命和健康的重大疾病［１］。其中，脑肿瘤的发生率约为１／１０　０００，其治疗效果不理想，患者的５年生存率低于１０％。老年性痴呆是以记忆力和认知功能衰退为临床特征的神经退行性疾病，阿尔茨海默症（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）尤为多见，其发病率呈逐年上升的趋势，已经成为继心脑血管疾病、癌症之后的第３位致死病因。帕金森病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ　ｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ）是以震颤、肌肉僵直、行动迟缓为临床特征的神经退行性疾病，目前也缺乏理想的治疗药物和方法。另一方面，血脑屏障（ｂｌｏｏｄ　ｂｒａｉｎ　ｂａｒｒｉｅｒ，ＢＢＢ）的存在限制了很多药物的脑内转运，严重影响了脑部疾病的治疗效果。近年来，脑靶向递药系统的发展为脑部疾病的治疗带来了希望，其主要通过受体介导、吸附介导或转运体介导等方式实现跨ＢＢＢ转运；此外，经鼻给药也是一种可供选择的脑内递药途径。

受体介导的脑靶向递药系统　通过受体介导转运（ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｔｒａｎｓｃｙｔｏｓｉｓ，ＲＭＴ）递送药物入脑是目前最为成熟的脑靶向策略之一。脑毛细血管内皮细胞（ｂｒａｉｎ　ｃａｐｉｌｌａｒｙ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌ，ＢＣＥＣ）上存在多种特异性的受体，如转铁蛋白受体、低密度脂蛋白受体、Ｎ－乙酰胆碱受体和胰岛素受体等。采用上述受体的配体或抗体为靶向分子，构建纳米载药系统或药物复合物，有望通过与受体的特异性结合介导药物入脑。

转铁蛋白受体介导的脑靶向　转铁蛋白受体（ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＴｆＲ）广泛表达于脊椎动物的各类细胞，在肿瘤细胞和ＢＢＢ的表达尤为丰富，其天然配体为转铁蛋白（Ｔｆ）。早在１９８７年，Ｆｉｓｈｍａｎ等就已证明Ｔｆ可以通过ＴｆＲ介导跨越ＢＢＢ；１９９５年，Ｐａｒｄｒｉｄｇｅ等验证了与Ｔｆ融合的ＩｇＧ３抗体能够通过与ＴｆＲ结合而增加其脑内摄取；黄容琴等［２］以Ｔｆ修饰ＰＡＭＡＭ作为基因的非病毒载体，小鼠静注后脑内的摄取量是未修饰ＰＡＭＡＭ的２．３倍，脑内基因的表达提高２倍。庞志清等［３－４］构建了Ｔｆ修饰的载阿霉素聚合物泡囊（Ｔｆ－ＰＯ－ＤＯＸ），荷胶质瘤模型鼠的药动学研究表明，其在大脑皮质、左侧纹状体和脑肿瘤部位的注射百分剂量率（％ＩＤ／ｇ）值分别是阿霉素溶液（ＤＯＸ）的２．０８、２．５９和６．９２倍，是普通阿霉素泡囊（ＰＯ－ＤＯＸ）的２．３８、２．２３和２．７２倍。采用３项指标评价抗肿瘤的药效学，Ｔｆ－ＰＯ－ＤＯＸ组动物的中位生存期为３４天，显著高于ＰＯ－ＤＯＸ（２４天）、ＤＯＸ（２０天）和生理盐水组（１７天）；Ｔｆ－ＰＯ－ＤＯＸ组治疗第１４天的肿瘤大小平均为３９．２ｍｍ３，显著小于ＰＯ－ＤＯＸ（１２６．１ｍｍ３）、ＤＯＸ（２４４．３ｍｍ３）和生理盐水组（２６７．４ｍｍ３）；ＴＵＮＥＬ染色结果表明，Ｔｆ－ＰＯ－ＤＯＸ组肿瘤细胞的凋亡显著强于其他３组。上述结果表明，泡囊表面修饰Ｔｆ可显著增加阿霉素在脑组织和脑肿瘤的摄取，提高脑肿瘤的治疗效果。

但是，ＴｆＲ是一类具有双向跨细胞功能的受体；而且Ｔｆ为内源性蛋白，生理状态下可与作为靶向分子的外源蛋白竞争，因此可能降低脑靶向效率。此外，ＴｆＲ在外周组织也高表达，对脑组织的专属性较差。为了避免上述缺陷，研究者采用结合位点不同于Ｔｆ的抗ＴｆＲ的单克隆抗体作为靶向分子，其中最具代表性的是小鼠抗大鼠ＴｆＲ的单克隆抗体ＯＸ２６。将脑源性神经营养因子（ｂｒａｉｎ　ｄｅｒｉｖｅｄｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ　ｆａｃｔｏｒ，ＢＤＮＦ）与ＯＸ２６连接后静注，脑内ＢＤＮＦ浓度提高２．４３倍；并且有效改善大脑中动脉闭塞模型动物的脑卒中症状［５］。将碱性成纤维细胞生长因子与ＯＸ２６连接后静注，也可使脑卒中动物的缺血面积减少８０％。庞志清等［６］制备了ＯＸ２６修饰的载神经肽的聚合物泡囊（ＯＸ２６－ＰＯ－ＮＣ－１　９００），水迷宫实验显示，静注ＮＣ－１　９００（１０ｎｇ／ｋｇ）或ＰＯ－ＮＣ－１　９００（２．５ｎｇ／ｋｇ）溶液对痴呆模型动物学习和记忆障碍均无明显改善；而静注１ｎｇ／ｋｇ的ＯＸ２６－ＰＯ－ＮＣ－１　９００即可显著降低大鼠寻找平台的潜伏时间。将ＯＸ２６－ＰＯ－ＮＣ－１　９００对模型大鼠跨台次数的提高率按量效关系方程拟合，其对大鼠学习记忆障碍改善作用的半数有效剂量为０．８２ｎｇ／ｋｇ，相当于口服剂量的１／１　０００。表明ＯＸ２６修饰聚合物泡囊可增加药物的脑内递送及对老年性痴呆的治疗效果。

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