PALL过滤器完整性检测讲解
PALL过滤器-完整性检测原理
FDA：除菌滤膜必需通过>107/cm2的假单胞细菌挑战 ：除菌滤膜必需通过
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关于除菌滤膜的一些神话 滤膜就是一层薄膜 细菌都是被滤膜表面的小孔截住的 0.2 µm滤膜的意思就是膜的孔径都小 滤膜的意思就是膜的孔径都小 于等于 0.2 µm
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Life Sciences
泡点检测常见问题
Filtration. Separation. Solution. SM
Bubble point within limits限值内 限值内 Bubble point outside limits限值外 限值外 Bubble point not obtainable无法达到 无法达到 泡点 Line pressure too low气源压力不足 气源压力不足
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液体细菌挑战实验装置
Test Filter Regulated Air Supply Analysis Membrane Bacterial Suspension Pressure Vessel
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Measuring Cylinder
时间
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自动泡点试验 提供更准确的BP值吗?
排除了操作者因素. 4排除了操作者因素. 4提供可重复的数值, 但是... 提供可重复的数值, 但是... 4程序预设的公式？仅为数学推算公式 程序预设的公式？ 4泡点判定的标准？不同厂商间存在差别 泡点判定的标准？ 4背景扩散的影响？－－灵敏度随膜面积增 背景扩散的影响？－－ ？－－灵敏度随膜面积增 大而降低
PALL完整性测试仪
在系统中或在程序上所进行的任何更改都会有记录。测 试结果可以进行电子签名。系统设置、测试程序、用户 数据和测试结果等都可以很容易地输出到计算机网络或 外部闪存驱动器。
接口连接
在仪器的背面有许多可以连接不同系统设备的连接口。 USB端口可以连接外部的打印机、鼠标、键盘、条形码 阅读器或闪存驱动器。串行端口可用于连接其他 Palltronic仪器或PLC。一个以太网端口和一个无线网络 适配器可连接计算机网络。在仪器侧面还有一些其他端 口，可用于连接外部压力传感器和外置排气阀。
根据GAMP（优良的自动化生产规范）指南而开发，完全 符合21 CFR 11要求，Palltronic Flowstar IV测试仪有完整 的验证文件包，包括安装指南和操作验证 （IQ/OQ）等。
体积流量测量
Palltronic Flowstar IV完整性测试仪对气压和流量测量 具有高度灵敏性。高灵敏度的压力传感器有很多来源， 但检测范围从0.01到1000mL/min的高度精确的气体流 量传感器却并不容易获得。然而即便如此，制药生产行 业还是需要该检测范围内的传感器，以保障成功的完整 性测试。
Palltronic Flowstar IV完整性测试仪采用的是颇尔公司开 发的、专门用于完整性检测的专利技术——体积流量测 量技术。现行的流量计由一个阀组件模块（包括三个高 精度压力传感器），一个压力调节器，三个精确定义的 腔体和专有的计算控制程序组成。
其中一个压力传感器用于持续测量过滤系统中的气体压 力，另外两个传感器常用于校验内部腔体的压力。由于 气体通过润湿的过滤器时会扩散（如前进流测试），因 此完整性测试仪需要不断地将气体补充到过滤系统中。 气体量可以通过特制的腔体精确测量，测量值就可表征 气体在过滤器中的扩散速度。
Pall-FFSXC型完整性测试仪操作及维护保养规程
目的：规范FFSXC型完整性测试仪操作及维护保养程序。
适用范围：适用于FFSXC型完整性测试仪操作维护保养过程责任：FFSXC型完整性测试仪操作人员按本规程操作维护保养设备，车间管理人员对本规程的有效执行承担监督检查责任。
1.操作部分1.1准备工作：1.1.1 全面检查仪器各部件电源是否正常；1.1.2 将仪器安放在平稳、清洁的工作台上，并准备好需要测试的样品；1.1.3 备好稳定干燥清洁的空气或氮气作为气源，将仪器连接如图1，将气源与完整性测试仪上的“IN”连接，然后依次将“OUT”、电磁阀与测试接管进行连接；1.2 操作：1.2.1 开机自检：按通电源，设备会进行开机自检程序，检查内容包括：上次检验日期、上次备份日期、EPROM储存器、内部通讯、入口压力、压力传感器、阀门、压力调节器、内部泄漏检测、内存等项目（如气源未开启，则入口压力以后的项目不会通过，显示“No Pass”）；1.2.2 选择测试方法：自检程序完成后，进入主菜单（Main menu），根据测试要求选择不同的测试方法：前进流法为Forward Flow；水侵入法为Water intrusion；泡点法为Bubble point；前进流与泡点联合测试为FF and BP；气密性测试为Leak Test；1.2.3 开启完整性测试：1.2.3.1选择相应的测试方法后，如有必要，输入操作者的个人标识号（PIN）及密码（Password）进入程序；1.2.3.2进入程序后，在右边“选择：检测程序”（Select Test Programme）下选择相应的检测程序（使该程序框标记变亮），然后按“OK”键确定，确定后检测参数将在屏幕左侧出现，确认参数无误后，选择左下角的“Input”键，可将测试滤芯（或滤膜）的编号等参数输进相应的数据栏中，输完数据后，按“OK”键回到程序选择屏幕，按“Start”开始进行完整性检测；1.2.3.3如无已设定程序，可将光标移动至空白的程序框中，然后按“OK”键确定，确定后按“Input”键进入检测参数表输入各种参数，按“OK”键确认后回到程序选择屏幕，再按“Start”开始进行完整性检测；1.2.4 完整性测试过程：进入检测画面后，程序进行过程中可从柱状图切换至曲线图（按左下角的“Graph”），若想从曲线图切换回柱状图，则按左下角的“Diagram”；另外，若想中止测试，则按右下角的“Cancel”键，出现选择对话框后则选“YES”；1.2.5 测试完成及打印：1.2.5.1检测完成后，设备上的电磁阀会先行排气（防止药液倒灌）；1.2.5.2查看检测结果后，按“Continue”，再次输入个人标识号（PIN）及密码（Password），确认（按“OK”键）后结束完整性测试（如设定打印，则先打印测试结果），退回主菜单（Main menu）；1.3 程序设定（或编辑）：1.3.1 添加测试程序：在主菜单中选择“Test Programs”，如有必要，先输入操作者的个人标识号（PIN）及密码（Password）进入程序，然后在屏幕左边选择测试方法的种类，然后选择一个空白栏进行添加新的测试程序（按“Edit”），参数输入完毕后按“OK”确认，即可生成新程序；1.3.2 编辑测试程序：在主菜单中选择“Test Programs”，如有必要，先输入操作者的个人标识号（PIN）及密码（Password）进入程序，选择需要编辑（修改）的程序，再按“Edit”进行编辑，将相应参数编辑完毕后，确认即可完成测试程序的编辑；1.4 测试结果查询：在主菜单中选择“Test Results”，进入程序后，可在屏幕左边选择测试方法的种类，再选择需查看的测试结果，打开测试结果后，如需打印，可按左下角的“Print”键；1.5 气体清洁：将“OUT”接口打开，在主菜单中选择“Air Clean”，开始执行空气清洁功能，进入气体清洁菜单后，按屏幕上的“Start”键，屏幕上将会显示以秒为单位的倒计时，气体清洁最长为十分钟，（气体清洁开始后）可随时按“Stop”键停止；1.6 流量检查测试：1.6.1 一般来说，流量检查测试由设备供应商进行测试，如条件允许（购买了流量检测装置），也可以自行测试；1.6.2 将流量检测装置与完整性测试仪的“OUT”进行连接，在主菜单中选择“Flow Check”，进入程序后，输入相应流量检查测试的参数（常用标准：测试压力为2000mbar，测试时间为600s，预期的流量值参考流量检测装置上的参数），按“Start”启动流量检测装置，在经历了稳压、测试等阶段后，仪器将显示测试的结果，实验数据的偏差应在±10%以内；1.7 系统设定：1.7.1 在主菜单中选择“System”，可对仪器的设定进行相应的编辑，一般来说，该程序由QA经理或质量负责人操作，应有相应的权限保护；1.7.2 进入程序后，可在三个页面内对仪器的部分项目进行设定：第①页的内容为使用者名称、语种、压力单位、是否打印、键盘蜂鸣等；第②页的内容为权限设定、网络及传输设定、校正触摸屏设定等；第③页为备份、删除方法等1.8 异常情况处理：1.8.1 各阶段出现的错误提示及处理方法如下表：英文2. 2. 过滤器检测（BP）：过滤器检测（FF及WIT）：英文1.9 操作注意事项：1.9.1 连接时应注意气源与“IN”相连，“OUT”与测试管相连，另外气源压力应不超过8000mbar（0.8MPa）；1.9.2 与测试过滤器相连时，尽可能接过滤器顶端接口，可最大程度防止药液倒灌；1.9.3 开机自检前，应尽可能连接上气源，否则无法检测仪器内部压力传感器及阀门等；1.9.4 测试过程中，请勿长时间接触过滤器外壳，防止过滤器外壳受热，内部空气膨胀，影响测试结果；1.9.5 换仪器内部打印纸时，应注意锋利的切口，避免割伤。
除菌过滤验证PALL
除菌过滤验证PALL除菌过滤器的验证Pall Life Sciences下游工艺技术经理王君DisclaimerThis presentation is the Confidential work product of Pall Corporation and no portion of this presentation may be copied, published, performed, or redistributed without the express written authority of a Pall corporate officer.2011 Pall Corporation.过程验证的基本原则指南, 1987“验证: 建立有文件支持的证据，能高度确保某个特定的过程将持续地生产出符合预先确定的规格和质量要求的产品。
”新版GMP中关于验证138条：企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。
确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。
139条：企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。
140条：“应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
"过滤器验证三阶段核心验证持续验证工艺特定验证核心验证细菌截留试验标准微生物标准试验程序与完整性检测关联生物安全试验溶出物分析公布验证指南举例：《Pall 过滤器验证指南》由Pall公司进行验证并提供数据细菌截留标准条件(ASTM F838-05)下细菌挑战数据符合1987年FDA 《无菌工艺指南》“除菌级”定义参考润湿流体（水或醇）前进流完整性数据和细菌挑战结果关联标准溶媒（常为水或醇）中滤芯溶出物数据生物安全性实验（美国药典）持续验证对每批产品样品过滤器进行细菌截留试验确认完整性检测与细菌去除效率持续有效性 QC 测试–滤出物样品实验TOC颗粒物pH内毒素蒸汽耐受每支滤芯测试完整性P级证书工艺特定验证流体差异工艺差异条件通常与核心验证时不同目前被法规监管所强调验证项目（1）细菌存活性确定物料杀菌特性确定合理的清洗方案细菌截留性确认最恶劣工艺条件下滤膜除菌能力化学兼容性确认最恶劣工艺条件下过滤器与物料接触后的完整性验证项目（2）溶出物对过滤器在模型溶媒中溶出物进行定性、定量测定吸附效应特定产品的滤出液中产品定性、定量测定产品润湿完整性数据建立产品润湿的完整性检测参数除菌过滤器的验证Drug/Biologics Master File (DMF/BMF) at FDA基于工艺流体和工艺参数的用户特定验证生物相容性USP <88> 生物反应性生物安全性基础研究细菌截留/ 完整性关联物理指标验证指南中公布的核心验证数据工艺验证－－目标检测流体对过滤器、B. diminuta假单胞菌以及对微生物特性潜在的影响细菌存活性和截留性检测化学兼容性检测完整性检测过滤器对产品组分的影响溶出物检测组分吸附检测工艺验证－－策略产品特性工艺参数科学原理最恶劣条件尽可能采用真实物料细菌挑战试验考虑的关键因素:pH 表面张力粘度等渗溶摩离子强度产品温度压差时间滤出体积流速工艺存活性试验必须在细菌挑战试验前进行,其结果决定细菌挑战采用的方式应用实际产品, 全工艺时间存活的定义为：活细胞浓度降低小于1个log细菌存活性测试菌液(~106CFU/mL) 接种到使用者料液和空白对照液（如灭菌去离子水）监控细菌浓度，控制接触时间长于工艺时间将料液和工艺定性为杀菌、中度杀菌、或非杀菌分类定义的标准非杀菌（Non-bactericidal）与料液接触工艺时间后，细菌logTr<1（死亡率<90％）杀菌（Bactericidal）与料液接触60min内，细菌logTr>1 （死亡率>90%）中度杀菌（Moderately Bactericidal）与料液接触60min内，细菌logTr<1（死亡率<90％），同时与料液接触工艺时间后，细菌logTr>1（死亡率>90%）有可能允许直接在料液中进行细菌挑战实验微生物挑战－杀菌流体尽可能采用产品料液如不能直接用产品料液，则用替代流体类似的物化特性不含活性成分“该情况下，模型流体必须和料液尽可能类似，例如黏度、物理特性等，不得对细菌挑战实验产生不良影响”** FDA Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing, 1987。
过滤器完整性试验
过滤器完整性试验完整性试验（integrity test）是过滤和超滤工作中必不可少的检测方法。
除菌滤器（滤膜或滤芯）或超滤器使用前后均需做完整性检测。
以此确认滤芯孔径、滤芯安装是否正确，滤芯受损情况及滤芯和厂家认证是否一致。
只有这样才能确保除菌或超滤有成功的把握。
尤其是经处理后重复使用的滤芯和超滤膜，更有必要在使用前后做相应的完整性检测。
完整性检测分破坏性检测和非破坏性检测两类。
厂家以颗粒挑战试验或细菌挑战试验来评价或验证滤芯的质量，因滤芯试验后滤膜被颗粒堵塞和污染而废弃，故称为破坏性检测。
用户常用的是非破坏性检测。
本节仅就非破坏性检测作一简介。
FDA认可的非破坏性检测方法有3种，即起泡点试验（bubble point test），扩散流试验（forward flow or diffusive flow test）和压力保持实验或压力衰减试验（pressure hold test or pressure decay test）。
通过非破坏性检测方法可以检测滤器性能，但前提必须是供货商提供经过破坏性试验验证的非破坏性试验标准合格值，否则检测数据无意义。
一、起泡点试验1．试验原理起泡点试验是最古老的试验方法，它是颇尔博士于1956年发明的，用于对微米级过滤器进行非破坏性完整检测（David B Patent3007334.Filed November 30.1956）。
其原理是基于毛细管（孔）模型，完全润湿的膜由于表面张力和毛细管压力的作用，使孔径内充满湿润液，当气体的压力达到一定程度液体充满润湿液的膜孔管压力时，液体则被压出膜孔外，然后气体也通过膜孔产生气泡。
气泡点压力是从完全润湿的膜中从最大孔径压出液体时的压力。
2．检测方法检测起泡点压力有两种方法：如在下游（滤器出口管）充满液体，缓慢加压后，下游管子流出的液量突然增加时，此时的压力即为起泡点压力；如在下游管子没有液体，缓慢加压后，至有连续不断的气泡流出，此时的压力即为起泡点压力，见下列示意图（图9-10）。
过滤器的完整性试验分类及步骤
过滤器的完整性试验分类及步骤过滤器的完整性试验分类及步骤各种过滤器，包括用作无菌的或非无菌的，亦包括气体过滤器或液体过滤器，在使用前或使用后均应做完整性试验，以此来证明安装是否正确，膜是否破损，密封是否良好，孔洞率是否正确。
完整性试验方法有3 种，即起泡点试验、扩散试验及保压试验。
1，平板过滤器的完整性试验(1)起泡点试验先将滤膜用纯水或异丙醇湿润(亲水性滤膜用纯水，疏水性滤膜用60％异丙醇／40％纯水溶液湿润，连接平板式过滤器进、出口，滤器出口处用软管浸入水中，打开压缩空气或氮气阀慢慢加压，直到滤膜最大孔径处的水珠完全破裂，气体可以通过，观察水中鼓出的第一只气泡，这就是起泡点压力。
不同孔径不同材质的滤膜其起泡点压力p 是不同的，关键是起泡点必须与细菌截留相关联。
起泡点压力p 可参见各制造商的产品说明书，如：0.45μm：ｐ≥0.23MPa(2.3kgf／cm2)；0.3μm：ｐ≥0.29MPa(3.0kgf／cm2)；022μm：ｐ≥0.39MPa(4.0kgf／cm2)。
如起泡点压力小于此值，说明滤膜有破损或安装不严密。
(2)气体扩散试验安装1 只流量计，观察气体的流量，与上述方法相似。
关小空气阀门，使气体压力降到气泡点压力的80％左右(即略低于0.23MPa、0.29MPa 和0.39MPa)，连续向浸湿的滤膜供气，看流量计的读数。
如无流量计，则可观察放气口的气泡，在15～20min 里，无连续气泡从出口处逸出则为合格。
(3)保压试验将压力加在浸湿的滤膜上，记下最初的压力值p，施加的压力约为起泡点压力的80％左右，然后关闭阀门，观察压力的变化情况，由于空气通过滤膜，在一定时间内压力会下降，记录在一段时间内压力下降的数值即可。
注：上述3 种方法均有专门的完整性试验仪来完成自动测定。
(4)用于无菌生产的滤膜及滤器在用上述任一方法完成完整性试验后需进行消毒。
方法是将整套平板过滤器(包括滤膜和滤器)放入高压消毒锅，用121℃清洁蒸汽消毒3min 左右，但应注意防止蒸汽直接冲到滤膜的表面。
关于过滤器完整性检测
来源：作者：时间：2009-07-11 点击：泡点的原理：需要一定压力才能使气体冲破已经湿润的滤膜，气体大量从膜孔流出这一点的压力值是这个膜的泡点，测定这一压力值的方法是泡点法。
对完整性良好的滤芯，空气由于扩散会通过滤膜孔湿润后形成的液体薄膜，测量透过空气的流量（立方厘米/分钟）即可得到前进流数值。
前进流数值可以是在一定压力下已湿润滤膜下游空气透过量，也可以是为维持一定的压力在已湿润滤膜的上游所需的空气流量。
压力保持试验是另一种形式的上游前进流试验。
在这种试验中，过滤器滤壳压力达到一个预定值后，系统与压力源隔开，在一定时间内系统压力的衰减值即等同于扩散通过已湿润滤膜的空气流量。
由于上游完整性试验不破坏下游的无菌状态，故其在严格的流体工艺中非常有用。
起泡点试验如要准确测定，一般最好是用专业厂家生产的起泡点测试仪，没有起泡点测试仪，也可手工测试。
一般只有除菌的0.22µm滤芯或滤膜需作起泡点，方法如下：试验方法如下：微孔滤膜起泡点试验1、将待测试的微孔滤膜或滤芯用注射用水完全润湿，安装到调剂到罐装的输液管路系统中，向装滤膜或滤芯的不锈钢圆盘过滤器或套筒中加入适量的注射用水浸没滤膜或滤芯。
2、从不锈钢圆盘过滤器或套筒的进料端缓慢通入压缩空气，注意压力应按仪器要求。
3、一般仪器可按说明操作，手工测试则需缓慢加大压缩空气至一定压力不同孔径的滤膜或滤芯都有固定的最小泡点值，注意观察在最小泡点值时，注射用水出口是否有气泡冒出。
4、判定标准如仪器测试则可自动给出结果是否合格，手工测试则有气泡冒出时的压力值必须等于或大于厂家的最小起泡点值。
不合格，要查找原因，是否管路有泄露，否则此滤膜不符合生产要求，应更换，并重新进行此实验，直至滤膜符合生产要求。
5、一般生产厂家的滤芯重复使用（进口滤芯较贵，生产批量又不大），有时不是滤芯漏了，而是滤芯处理不净，有残留物质影响起泡点，要特别注意所用原料的性质。
过滤器完整性测试步骤一．消毒前1. 将滤芯润湿，可以先将滤芯完全浸泡在干净水中10-15分钟，也可以将滤芯安装在滤壳中，让干净水滤过滤芯达到湿润目的，一般10英寸需滤过10L以上干净水。
D-SOP-006-038-00Palltronic Flowstar XC完整性测试仪操作规程
文件编号：D-SOP-006-038版本号：00Palltronic Flowstar XC 完整性测试仪操作规程颁发部门：质量保证部分发部门：□质量保证部 □质量控制部 □制剂生产部 □原料生产车间 □设备部 □仓库 □人力资源部 □行政部 □营销中心 □研发中心 □研究所 □总经理办公室一、目的规范 Palltronic Flowstar XC 完整性测试仪操作。
二、范围适用于Palltronic Flowstar XC 完整性测试仪的操作。
三、职责操作人员严格按本规程操作，工艺员、QA 负责监督。
四、内容1.过滤器在线完整性测试前准备工作起草人 审核人 审核人 审核人 审核人 批准人 部门制剂生产部 质量 保证部 制剂 生产部 制剂 生产部 制剂 生产部 主管 副总经理 姓名 王家声李中文 王长平 赵忠 王继伟王建平 签名 日期执行日期年 月 日文件编号：D-SOP-006-038 版本号：00 Palltronic Flowstar XC完整性测试仪操作规程1.1确认已灭菌的过滤器型号与要求一致，并处于干燥状态。
1.2确认药液配制过滤系统有“已灭菌”状态标识牌并在灭菌有效期内；将已灭菌干燥的过滤器安装到药液过滤系统中相应的位置。
1.3药液过滤器预润湿（具体管道示意图见附件2）1.3.1药液配制过滤系统1中的药液过滤器预浸润（1）确定耐压罐罐底阀（HV22）关闭，打开耐压罐投料口，往耐压罐中加入2升注射用水，关闭投料口。
（2）确定物料输送9（HV26）、物料输送10（HV27）、药液储罐1清洗阀（HV30）关闭。
（3）打开药液储罐1呼吸过滤器阀门（HV31）、药液阀（HV29），使过滤器下游处于与大气压相同的放空状态。
（4）打开物料输送11（HV28）和物料输送8（HV25）使系统处于放空状态。
（5）打开耐压罐压缩空气进气阀（HV20），调节压缩空气流量，当压力表（P07）压力达0.28MPa（2.8bar）时，逐开耐压罐底阀（HV22）让过滤器腔内充满注射用水并使其内部空气由药液过滤器上端呼吸阀排出。