药物性肾损害(〕
不同镇静方式对重症患者肾功能的影响
不同镇静方式对重症患者肾功能的影响镇静治疗在重症监护病房（ICU）广泛使用，适度镇静能有效地减少病人不适，消除病人焦虑, 减轻机体的应激反应, 增加病人对机械通气的耐受, 有利于护理。
如何有效地判断病人的镇静深度，根据病情、病程选择恰当的镇静药物并合理使用，以及避免镇静药物带来的不良反应是需要我们认真思考的问题。
药物可引起多种类型的肾损害：急性间质性肾炎、急性肾小管坏死、肾前性肾损害、肾小球病变或血管损害等。
重症科常用的镇静药物也有可能导致上述改变，所以为避免镇静药物造成的肾损害，更应该合理的选用镇静药物并制定规范的镇静程序。
一、目前重症科常用的镇静药物及特点：ICU 理想的镇静药物应具备以下条件：（1）起效快，镇静作用强，镇静程度易控制；（2）对呼吸循环功能影响小；（3）与其他药物无明显的相互干扰作用；（4）消除方式不依赖于肝、肾或肺功能，具有多种体内代谢途径；（5）消除半衰期短，蓄积；（6）价格低廉。
咪达唑仑是一种具有良好的镇静、肌肉松弛、抗焦虑、催眠、抗惊厥作用新一代苯二氮类药物。
咪达唑仑体内半衰期30分钟，静脉注射负荷剂量0.03～0.3mg /kg，维持剂量0.03～0.2mg /(kg·小时) ，起效时间2～2. 5 分钟，消除半衰期90～180分钟[2]。
优点是半衰期[6]短，可调范围广，排泄快，有良好的镇静和顺行性遗忘作用，镇静剂量不抑制呼吸循环，对心血管系统影响较小，适当调节药物剂量可达到预计的镇静水平，价格较便宜[1][3]。
缺点是长期应用会因为药物蓄积导致患者清醒延迟，苏醒后大多数再入睡，程度较深，剂量过大或注射过快时易引起血压下降、呼吸抑制，低血容量患者不良反应较明显，肾衰患者长时间使用易引起蓄积和镇静效应的延长，从而使机械通气时间延长[1][4]。
丙泊酚（异丙酚）是一种烷基酚类短效的静脉麻醉药, 起效迅速可靠，半衰期短, 体内无蓄积且苏醒快、彻底、后遗症少。
丙泊酚体内分布半衰期1.8～8.3分钟，静脉注射负荷剂量为0.025～1.0mg /kg，维持剂量0.5～4.0mg/( kg·小时)，起效时间＜1 分钟，消除半衰期34～64分钟[5]。
常见严重药品不良反应技术规范及评价标准(医疗机构)参考
常见严重药品不良反应技术规范及评价标准常见严重药品不良反应技术规范及评价标准什么是严重药品不良反应？根据《药品不良反应报告和监测管理办法》(卫生部令第81号)，严重药品不良反应是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：①导致死亡；②危及生命；③致癌、致畸、致出生缺陷；④导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤；⑤导致住院或者住院时间延长；⑥导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。
（举例如下）过敏性休克药品不良反应判定评价标准过敏性休克是外界某些抗原性物质进入机体后，主要通过免疫机制在短时间内发生的强烈全身变态反应综合征，由于抗体与抗原结合使机体释放一些生物活性物质如组胺、缓激肽5-羟色胺和血小板激活因子等，导致全身毛细血管扩张和通透性增加，心排血量急剧下降，血压下降达休克水平。
过敏性休克的表现与程度，依机体免疫反应强度、用药途径等的不同而存在很大差别。
通常突然发生且很剧烈，若不及时处理，常可危及生命。
一、过敏性休克的临床特点1、皮肤粘膜表现：往往是过敏性休克最早且最常出现的征兆，包括有一过性皮肤潮红、周围皮痒、口唇、舌部及四肢末梢麻木感，继之出现各种皮疹，重者可发生血管神经性水肿；还可出现鼻、眼、咽喉粘膜充血、水肿等。
2、呼吸系统表现：胸闷、气短、呼吸困难、窒息感、发绀等。
3、心血管系统表现常可见血压迅速下降，收缩压降至90mmHg 以下或比基础血压降低20%或脉压差小于20mmHg。
病人还出现心悸、出汗、面色苍白，然后发展为四肢厥冷、发绀、脉搏细弱、心动过速及晕厥等。
4、神经系统表现：头晕、乏力、眼花、神志淡漠或烦躁不安、大小便失禁、抽搐、昏迷等。
5、消化系统表现：恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻，严重的可出现血性腹泻。
二、药品不良反应/事件病例报告中，过敏性休克的判定标准1、血压下降为必需指标，再伴有呼吸系统、心血管系统、神经系统表现的1-2个指标即可判定；2、报告情况符合血压诊断标准，同时临床过程描述中有抗过敏治疗经历，如“肾上腺素、糖皮质激素”治疗后好转的，不良反应名称可归纳为“过敏性休克”；3、报告人认为是过敏性休克，而现有病例报告信息无明确证据反驳的，不良反应名称可归纳为“过敏性休克”，如不良反应过程描述欠缺多，请报告人追踪原始病例，补充报告情况。
药源性肾损害的危险因素及其临床干预
性呈剂量依赖性 ， 易出现氮质血症。原有 肾功能不 全患者使用顺铂后 ， 会加重 肾脏受损程度 ， 主要损伤
肾小 管 。环磷 酰胺则 主要 引起 出血性 膀胱炎 和膀 胱
药源性肾损害类型分为 ： ①肾前损害 ： 某些药物
可通 过 收缩 肾脏血管 ， 血流量 减少 ， 使 降低 肾脏清 除
基金项 目： 山东省药学会 临床药 学奥赛康 中青 年科研 资助项 目（ 鲁
物质 ； 而某 些药 物可 通 过 调节 。 流 量 而 引起 肾 脏 肾血
物都会加大肾损害发生的危险性 ｊ 。④免疫抑制
剂 ： 孢素 、 环 他克 莫 司 、 甲氨蝶 呤等 免 疫抑 制 剂 大 量 或长 期使 用会产 生 肾毒 性 。⑤ 免疫 增 强 剂 ： 免疫 人 球蛋 白、 露 聚糖 肽 等免疫 增强剂 ， 甘 主要 经 肾脏浓缩 代谢 排 出体外 ， 导致 肾小管 内药 物浓 度增高 ， 易发 生 药 物蓄积 中毒 ， 引发 肾损 害 。免 疫 增 强剂 类 药 物
肾脏是体 内药物代谢和排泄的重要器官 ， 易受 到 药物不 良反 应 的影 响 。药物 可通过 直接 或 间接 的
不 良作用 及 免疫性 损 伤 导致 多种 形 式 的 肾脏 损 害 。 鉴 于 肾脏 在人 体代 谢 中的重 要 性 ， 求 临 床工 作 者 要
率 的 同时 ， 可导致 肾脏 缺血 缺氧 ， 还 发生进 一 步肾损 害 ］ 。② 肾后 性损 害 ： 物 引 起 的 肾后 性 损 害 主要 药 见 于 肾小管 内梗 阻及 下 尿 路 梗 阻 Ｊ 。③ 肾性 损 害 ： 药 物本 身或代 谢产 物 经 肾脏排 出 时 ， 对 肾 脏直 接 可 产生毒 性作 用 ， 易发生 于肾 小管处 。
药物性肾损害课件
Hale Waihona Puke 中药相关肾损害发生机制• 1 直接导致肾小管中毒性损伤 • 2 通过影响血流动力学导致肾缺血 • 3 通过免疫机制引起过敏反应以及激活多种
途径导致肾间质纤维化等
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含马兜铃酸类成分中草药及其经配伍制成的 主要的中成药
• 1关木通：龙胆泻肝丸、排石颗粒、导赤丸、分清五淋
丸、妇科分清丸、耳聋丸、安阳精制膏、连翘败毒丸、大 黄清胃丸、跌打丸
胺甲恶唑 • J 喹诺酮类：诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙
星
12
导致肾损害的常见药物
• K 抗结核类：利福平、异烟肼、对氨基水杨 酸、乙胺丁醇等
• L 抗病毒类：更昔洛韦、阿昔洛韦 • M 抗真菌类：两性霉素B、灰黄霉素 • N 其他类：
13
导致肾损害的常见药物
• 2 非甾体抗炎类及解热镇痛药 • 布洛芬、对氨基水杨酸、阿司匹林（近曲
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中药
• 导致肾损害的常见中药：近百种
• 1植物类：7类 • a 含生物碱类：雷公藤、昆明山海棠、草乌、川乌、山慈
菇、秋水仙、益母草、蓖麻子、毒艹覃（xu）、钩吻、麻 黄等 • b 含蛋白类：巴豆、黑豆等
• c 含苷(甙)类：强心苷类（洋地黄、夹竹桃、海木亡果等 ）、皂苷类（土牛膝、贯众等）、黄酮苷类（及己）蒽醌 苷类（芦荟）、其他苷类（ 苍耳子、鸦胆子、使君子、 铁扁担、土三七等）
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诊断
• 理论上：在患者肾组织或尿液者检出特点 药物、代谢产物、特异抗体或特定生物标 志物。
• 遗憾：药物在体内代谢反应复杂，迄今缺 乏检出药物的特异方法。
• 部分药物可通过监测血药浓度了解患者用 药是否处在安全线以内。
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诊断
• 根据与发病密切相关的服药史、 • 具有药物所致肾损害的主要临床特征、 • 停药后肾脏病变可恢复等，线索来做出临
药物对肾脏损伤的预防研究
药物对肾脏损伤的预防研究摘要：急性肾损伤的主要病因是由药物通过一种或多种致病机制发挥毒性作用而致。
本文从药物性肾损伤的原因入手，分析了肾损伤的发病机制和易感人群，进而提出了药物性肾损害的早期预防措施。
关键词：肾损伤；发病机制；预防研究【中图分类号】r595.3【文献标识码】a【文章编号】1674-7526（2012）08-0323-01肾脏的主要功能是排泄和药物代谢，由于药物的滥用问题而引起的急慢性肾功能衰竭日益增多，主要表现为肾毒性反应及过敏反应。
据资料显示，我国约有21%～33%的急性肾功能衰竭患者与应用肾毒性药物有关。
1药物性肾损伤的原因（1）肾脏血流量占心脏输出量的20%～25%，是各器官中单位面积流量最丰富的一个，因而大量的药物可进入肾脏。
（2）肾内毛细血管的表面积偏大，容易导致抗原-抗体复合物的沉积。
（3）由于对血流浓缩系统的作用所致，作用于肾小管表面的排泄物浓度较高，此外近端小管对多种药物有分泌和重吸收作用，也增加了药物与肾小管上皮细胞的作用机制。
（4）由于肾小管的代谢率极强，在其分泌和重吸收过程中药物常集中于肾小管表面或细胞内而导致药物中毒。
（5）肾脏的大耗氧量对缺血缺氧敏感，也导致对影响血流的药物敏感。
（6）肾脏疾病增加了对药物损害的易感性，低白蛋白血症增加了游离型药物的浓度，肾功能不全又使药物的半衰期延长，肾脏疾病以及特殊人群如婴幼儿老龄人的肾脏储备功能较绞弱。
2药物性肾损伤的发病机制肾损伤的主要病因是由于药物的多种作用机制而致，如使肾小球内血流动力学发生改变；药物作为抗原沉积于肾间质，诱发免疫反应，导致炎症；以及药物在肾脏浓集，产生结晶体损伤肾小管等。
（1）收缩肾脏血管，使肾脏血流动力学受到影响，导致血流量减少，使肾脏过滤清除功能降低，同时还可导致肾脏缺血缺氧，进而造成肾损害。
（2）由于在肾的浓缩和重吸收中作用于近端肾小管，使其被高浓度的循环毒素所围绕，而易于受药物毒性影响。
药品严重不良反应上报指南——药物性肾损害
药物性肾损害的判定标准
用药史是诊断药物性肾损害最重要的依据。 应根据用药种类、剂量和疗程，分析肾损害 与药物毒性之间的可能因果关系。
药物性肾损害的判定标准
用药史是诊断药物性肾损害最重要的依据。 应根据用药种类、剂量和疗程，分析肾损害 与药物毒性之间的可能因果关系。
2012年KDIGO的AKI的诊断标准
防治措施
用药期间应多饮水； 碱化尿液； 采用易溶的磺胺药； 过敏或溶血反应立即停药，使用皮质激素 ，必要时行血液透析治疗。
抗病毒药物
以阿昔洛韦引起肾损害最多，西多福韦、阿德 福韦、替诺福韦、膦甲酸、拉米夫定和干扰素 等可导致肾小管细胞的直接损害。
阿昔洛韦静脉使用500mg/m2, 可出现肾毒性。
阿昔洛韦
2006年第11期和2009年第19期《药物不良反应 信息通报》两次通报警惕阿昔洛韦引起的肾损 害。 文献指出阿昔洛韦在体内代谢率很低，主要经 肾排泄，由于本品在尿中溶解度很低，在静脉 内快速或过量输注后，可引起肾小管内结晶沉 淀, 致肾小管堵塞, 引起急性肾功能衰竭。 在静脉使用前充分水化和减慢药物输注时间。
非甾体类抗炎药物引起的肾损害
解热镇痛药引起的急性肾损害可能主要与 药物所致的急性肾缺血、免疫异常和代谢 产物的肾毒 性有关，而慢性肾损害则可能与其导致的 慢性肾缺血相关。
造影剂肾病
在没有其它替代原因 情况下，在血管内使 用造影剂后3天内，血 清肌酐升高值大于基 础值的25％或基础值 增加0.5mg/dl。
急性肾小管坏死
药物使用史：出现肾损害一到数天内使用 过可疑药物。部分病人可发现血管内溶血 的证据，例如与输液过程相关的寒战、发 热、黄疸、进行性贫血、末梢血网织红细 胞升高、血清或尿液中出现高浓度血红蛋 白。
肾病科药物相关性肾损害诊疗规范2023版
药物相关性肾损害诊疗规范2023版一、抗生素相关性肾损害抗生素是住院患者中最常见的肾毒性药物。
某种药物肾脏损害的发病率很难明确。
危重患者经常使用抗生素，所以容量不足、血流动力学不稳定、败血症和肾毒性药物等因素经常同时出现。
因此，急性肾衰竭经常是多因素的，很难归结于某个单一因素。
抗生素可以通过很多机制引起肾脏毒性，包括直接细胞毒性、免疫或富敏反应以及药物沉积所引起的肾小管堵塞。
表17-24-1-1根据抗生素的肾毒性作用机制进行了归纳。
抗生素肾毒性最常见的临床表现是无尿型急性肾衰竭。
值得注意的是，某些药物可以通过干扰肌乾分泌或肌肝测定引起假性血肌SF升高。
此外，很多抗生素可以引起电解质和酸碱紊乱。
(-)P-内酰胺类(青霉素和头抱菌素类)抗生素尸检发现，接受过青霉素治疗且伴有青霉素相关抗体的患者在其肾小管基底膜上有沉淀物，但并无间质性肾炎的证据，说明免疫应答基因对发病是必需的，这可以解释为什么几乎各种青霉素都有引起本病的报道，但发生本病的却为数不多。
对甲氧西林的表17-24-1-1抗生素相关肾毒性的临床表现肾毒性作用机制抗生素肾血管收缩两性霉素B肾小球损害青霉素礴IW米急性间质性肾炎青霉素甲氧西林氨节西林利福平磺胺类急性肾小管坏死氨基糖昔类肾小管综合征过期四环素两性霉素B庆大霉素金霉素磺胺类阿昔洛韦电解质紊乱竣节西林替卡西林咪康哩异烟腓酸碱紊乱两性霉素B青霉素研究颇深入，但此药现已很少使用。
近年氨节西林引起木病的报道增多，奈夫西林钠等亦偶有报道。
曾用木类药物中的一种而罹患本病且康复者，再次使用本类药物中任何一种都有引起木病复发的危险。
潜伏期为2天至数周，通常为2周。
儿童多见，用药剂量与发病无关。
临床表现除急性间质性肾炎表现外，部分病例呈现肾性失钠、高氯性酸中毒和高钾血症；肾外表现可有发热、皮疹、关节痛和外周血嗜酸性粒细胞增多等；部分患者可有无菌性脓尿和/或嗜酸性粒细胞尿。
停药后数周，大多能恢复，少数病例需透析治疗。
药物性肾损害的防治措施
【主要内容】
药物性肾损害的概述
药物性肾损害的分类
药物性肾损害的机制
药物性肾损害的诊断
药物性肾损害的主要表现类型 药物性肾损害的防治策略 免疫抑制剂与肾损害
【药物性肾损害的概述】
药物性肾损害多由西药引起，但是中药也 能发生； 肾损害部位主要为肾小管或（和）肾间 质，但也有少数仅损害肾小球或（和）肾 血管；
【免疫抑制剂与肾损害】
环孢素（CsA）与肾损害
属于钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs）。CsA肾毒 性的肾活检发生率为19.7%，分急、慢性两类。
急性肾损伤：病理生理为肾血流量减少（选择性 收缩入球小动脉）。病变呈可逆性，可随药物浓 度降低或停用、肾血流动力学紊乱改善而恢复。
慢性肾损害：长期使用导致的反复持续的肾内微 动脉收缩、血管内皮细胞损害、促进肾间质纤维 化。主要表现为肾小管、微动脉间质病变。
Acute kidney injury: changing lexicography, definitions, and epidemiology. Kidney Int. 2007
【药物性肾损害的机制】
1. 直接肾毒性
药物本身或其代谢产物经肾脏排出时产生的直接 毒性作用是药物导致肾损害的最主要机制。 此类损害最易发生于代谢活跃且药物易蓄积的肾 小管处，损害细胞膜，改变膜的通透性和离子传 输功能，或破坏胞浆线粒体、抑制酶活性，损害 溶酶体和蛋白的合成，损害程度与药物的剂量和 疗程有关。 如氨基糖苷类、顺铂、造影剂、重金属（铜、汞 等）及含马兜铃酸中药（关木通、广防已）。
【药物性肾损害的主要 表现类型】
急性肾衰竭（acute renal failure，ARF）
最常见的原因为急性肾小管坏死（ATN）。
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药物性肾损害的发生率
近20年药物引起的急性肾衰逐渐增多
药物所致急性肾衰占所有急性肾衰的1/4
引起肾损害的药物
相关的药物在200以上 包括：ACEI，NAIDs，金，汞，青霉胺，抗 生素（氨基糖甙类，头孢霉素类等），抗病毒 药，抗癌药等
药物性肾损害的转归
一般认为：急性，停药好转 398病人中：259好转，93慢性，50死亡，死 亡率达13％ 危险因素：老年，起病时ARF的严重程度，合 并心、肝、肾疾病
药物损害肾脏的部位
肾小球，小管，间质，血管 部分药物引起多部位损害，如：NSAIDs， CyA
肾脏易发生药物性肾损害的原因
血流丰富：25％的心搏出量，0.4％体重 肾小球毛细血管内皮的表面积很大 肾小管上皮细胞的面积很大 肾脏耗氧量大 肾髓质中对流浓缩系统的作用 肾衰时药物半衰期延长
药物所致肾衰的类型
功能性 器质性
药物所至功能性肾衰
ACEI：脱水和低血容量时RAS系统是维持肾 小球滤过的重要因素 NSAIDs：抑制环氧化酶，抑制前列腺素的合 成
药物所致器质性损害
肾小球病变 肾小管病变 间质性肾炎 肾血管炎 结石
药物所致肾小球病变
药物的直接肾毒性作用
内质网的氧化系统受损，产生反应代谢产物， 如氧自由基，可形成过氧化铁，使磷脂过氧化 毒性物质直接作用，抑制线粒体呼吸， 溶酶体膜也参与药物的肾毒性：磷脂膜改变， 溶媒体通透性改变，酶释放
药物肾损害的免疫机制
自身免疫：下调免疫系统，修饰淋巴细胞亚群 识别系统 抗原：肾结构抗原，基底膜的成分或外源性 基因 细胞免疫
药物所致结石病
磺胺 N-乙酰代谢产物难以溶解 促进结石产生
药物所致肾损害的预防
过敏体质无法预测，一旦出现，停药 肾毒性可预防： 水化，尿流增加排出细胞碎片，NaCl降低 RAS系统， 利尿，增加尿量，肾血流，小管重吸收钠减少， 降低能量消耗， 钙离子阻滞剂
NSAIDs： 急性肾衰和肾病综合征 用要数月后发生，无肾外过敏的表现 病理：急性间质性肾炎和微小病变 妇女，老人易感 多数停药可好转
药物所致肾小管病变
氨基糖甙类抗生素： 发生率：4-10% 非少尿性急性肾衰 与每日用量和治疗时间有关（不超10-12过天）
药物所致间质性肾炎
药物的直接肾毒性作用
氨基糖甙类：置换膜结合Ca2+，影响膜通透性 和酶特性 浆膜泵：Na+－K+ATP酶，Ca2+－ATP酶功能 下降可损害细胞离子平衡
药物的直接肾毒性作用
细胞内Ca2+：积聚，浆膜、线粒体、内质网和 胞浆 线粒体：Ca2+积聚，内膜通透性改变，电化学 梯度改变，氧化、磷酸化下降，酶和核酸减少， 线粒体功能下降引起细胞活性减低
药物性肾损害的发病机理
直接肾毒性 免疫炎性反应 梗阻性 作为加重因素
药物的直接肾毒性作用
药物通过各种机制作用于各个部位的肾脏细胞 细胞膜上的磷脂： 磷脂：膜通透性，Na+-K+ATP酶的 正常功能
药物的直接肾毒性作用
直接影响膜通透性 增加膜磷脂酶的活性，抑制膜的正常重建 磷脂分解产物、溶解的磷脂、自由脂肪酸均有 膜裂解作用
பைடு நூலகம்
发生率：4-8% 70余种药物（利福平） 表现：肉眼血尿，发热，皮疹，血和尿中嗜酸 细胞增加 肾脏：增大，间质水肿，大量淋巴细胞，浆细 胞，嗜酸细胞浸润 10%不恢复
药物所致肾血管炎
青霉素，磺胺，安非他明 小血管炎 表现：蛋白尿，镜下血尿，血肌酐升高 肾外表现：皮疹，局部坏死，腹痛胰腺，关节， 肺累及 病理：中小血管纤维素样坏死