家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识(最全版)
家族性高胆固醇血症，细说这种绝对吃心的遗传病
家族性高胆固醇血症，细说这种绝对吃心的遗传病家族性高胆固醇血症（FH）作为一种常染色体（共）显性遗传病，其主要特征表现为血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平明显升高，多部位皮肤黄色瘤形成，以及早发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。
该病其实并不罕见，但患病率却一直被低估；虽然降脂治疗在不断发展，但该病的治疗率却非常不乐观。
FH患者终生受累于高水平LDL-C的困扰。
早筛查、早治疗可以降低FH患者早发ASCVD 的风险，改善存活率。
本期将从临床表现、筛查诊断以及治疗等各个方面带你认识这种绝对'吃'心的遗传代谢性疾病：FH。
一.概况FH是由于低密度脂蛋白在肝脏代谢有关的基因发生致病性突变所致，可以分为杂合子（HeFH）、纯合子（HoFH）、复合杂合子和双重杂合子这四种类型，以杂合子型最为常见。
杂合子型FH在总人群中的患病率约为1/137，患者的动脉粥样硬化进程加速5倍，较非FH患者的冠心病发病风险增加15倍；在早发心肌梗死患者中FH的患病率高达7.1%。
纯合子型FH则是一种严重的罕见病，患病率在1/100万到3/100万，患者的动脉粥样硬化进展更早更快，可在儿童及青年期发生心绞痛或心肌梗死，并于20~30岁之前死亡。
FH发病的主要机制在于基因突变导致低密度脂蛋白受体（LDLR）表达缺失或功能异常，使血清LDL无法在肝脏得到有效清除，进而导致血清总胆固醇和LDL-C浓度升高，并在组织内过度蓄积，最终出现动脉粥样硬化等临床症状。
目前已检测到的致病基因包括编码LDLR、载脂蛋白B（Apo B）、前蛋白转换酶枯草溶菌素9（PCSK9）、LDL 受体衔接蛋白1（LDLRAP1）等多个基因。
其中以LDLR基因突变最为常见，该基因突变直接导致LDLR表达缺失及功能障碍。
Apo B是LDLR的主要配体，该基因突变将阻碍LDLR与血清LDL正常结合。
PCSK9基因突变会导致LDLR被过度降解以及肝细胞内胆固醇的加速合成。
“三高”共管规范化诊疗中国专家共识(2023版)解读
血糖控制目标值
空腹血糖
4.4 mmol/L ~7.0 mmol/L
非空腹血糖
＜10.0 mmol/L
糖化血红蛋白 （HbA1c）
＜7.0 mmol/L
——01. ——02. ——03.
血脂控制目标值
1. 动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）低危患者：低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）＜3.4 mmol/L，非 高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）＜4.1 mmol/L，TG＜1.7 mmol/L。
药物治疗
3) 血脂异常的药物治疗
临床上可选择的降脂药物大体可分为2大类，包括：
➢ 主要降胆固醇的药物，包括他汀类、胆固醇吸收抑制剂、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin 9型（PCSK9） 抑制剂及其他降脂药（胆酸螯合剂、普罗布考）。
➢ 主要降TG的药物，包括贝特类药物、高纯度ω-3脂肪酸和烟酸类药物。 多项大规模研究结果显示，他汀类药物在ASCVD一级和二级预防中均能显著降低心血管事件。因此，为了降脂达标，临 床上应首选他汀类药物。一般推荐起始应用中等强度他汀（可降低LDL-C水平25%~50%），并根据个体的降脂疗效和耐 受情况，适当调整剂量；若LDL-C不能达标，建议联用胆固醇吸收抑制剂；如LDL-C仍不达标，应加用PCSK9抑制 剂。 对血清TG水平增高（≥1.7 mmol/L）的患者，首先应用非药物干预措施。TG≥2.3 mmol/L者可考虑在他汀治疗基础上加 用贝特类或高纯度ω-3脂肪酸。对于严重高TG血症患者（TG≥5.7 mmol/L），为降低急性胰腺炎风险，应首先考虑使用 主要降低TG的药物。
肾有益的非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮。 ➢ 经足量口服降糖药物联合治疗后HbA1c不能达标的患者，可开始口服药和注射降糖药（GLP-1RA或胰岛素）的联合
211233882_儿童和青少年家族性高胆固醇血症的诊疗进展
㊃综述㊃儿童和青少年家族性高胆固醇血症的诊疗进展沈天舟㊀胡利娟㊀江龙330008南昌大学第二附属医院心血管内科(沈天舟㊁江龙);330031南昌大学玛丽女王学院(沈天舟);330036南昌医学院护理系(胡利娟)通信作者:江龙,电子信箱:skyiadx@DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2023.02.018㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀家族性高胆固醇血症(FH)是一类显性遗传病,主要特点为低密度脂蛋白胆固醇水平升高及早发致动脉硬化性心血管疾病㊂目前,我国对于儿童和青少年FH群体的筛查和诊治率仍存在不足㊂新型疗法如PCSK9抑制剂㊁CRISPR/Cas9基因编辑技术等为儿童和青少年FH患者的治疗带来希望㊂本文将对儿童和青少年FH患者的诊疗进展进行综述㊂ʌ关键词ɔ㊀家族性高胆固醇血症;㊀儿童;㊀青少年;㊀诊疗基金项目:国家重点研发计划(2022YFE0209900㊁2021YFC2500600㊁2021YFC2500602);国家自然科学基金青年项目(81700792);江西省杰出青年基金(2018ACB21035);江西省自然科学基金青年项目(20171BAB215004);南昌大学青年教师培育基金(PY201821);江西省卫生健康委员会课题(20185208)Progress in diagnosis and treatment of familial hypercholesterolemia in children andadolescents Shen Tianzhou,Hu Lijuan,Jiang LongDepartment of Cardiology,The Second Affiliated Hospital of Nanchang University,Nanchang330008,China(Shen TZ,Jiang L);Nanchang University Queen Mary School,Nanchang330031,China(Shen TZ);Nursing Department,Nanchang Medical College,Nanchang330036,China(Hu LJ)Corresponding author:Jiang Long,Email:skyiadx@ʌAbstractɔ㊀Familial hypercholesterolemia(FH)is a type of dominant genetic disorder characterizedby elevated levels of low density lipoprotein cholesterol and early onset arteriosclerotic cardiovascular disease.Currently,the screening,diagnosis and treatment of children and adolescents with FH is still inadequate.The novel therapies such as proprotein convertase subtilisin/kexin type9(PCSK9)inhibitors,clustered regularly interspaced short palindromic repeats(CRISPR)/Cas9gene editing technology,providehope for the treatment in children and adolescents with FH.This review will focus on the progress in the diagnosis and treatment of FH in children and adolescents.ʌKey wordsɔ㊀Familial hypercholesterolemia;Children;Adolescent;Diagnosis and treatmentFund program:National Key R&D Program of China(2022YFE0209900,2021YFC2500600,2021YFC2500602);National Natural Science Foundation of China(81700792);Excellent Youth Foundation of Jiangxi Scientific Committee(2018ACB21035);Youth Project of Jiangxi Natural Science Foundation(20171BAB215004);Young Teacher Training Foundation of Nanchang University(PY201821);Project of Jiangxi Provincial Health and Family Planning Commission(20185208)㊀㊀家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia,FH)是一种常见的常染色体显性遗传代谢性疾病㊂该病通常会导致患者出生时血浆低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)水平显著升高,增加动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)的发病风险[1]㊂临床上分为杂合型FH (heterozygous FH,HeFH)和纯合型FH(homozygotic FH, HoFH)㊂其中,HeFH患者的LDL-C水平较正常人高患冠状动脉疾病的风险是正常人的3.5~16.0倍[2]㊂而HoFH患者的LDL-C水平在儿童时期就非常高,甚至大于10.0mmol/L,故儿童时期就会出现明显的腱黄色瘤和皮肤黄色瘤;如不治疗,10~20岁即可发生冠心病[3]㊂该病常见的致病基因包括:低密度脂蛋白受体(LDL receptor,LDLR)(85%~90%)㊁载脂蛋白B-100(apolipoprotein B-100)(1%~12%)和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9型(proprotein convertase subtilisin type9,PCSK9)(2%~4%)[4]㊂国际上,对于儿童FH群体的诊断率和治疗率尤为不足,只有约5%的FH患者是在儿童时期被诊断,且其中只有很小一部分患者得到了有效治疗㊂在一项涉及730万人的荟萃分析中,儿童FH的患病率为1/364,低于总体FH的发病率(1/311)㊂可能与缺乏统一有效的FH儿童筛查和诊断标准有关㊂长达20年的随访研究表明,尽早诊断并从儿童时开始启动降脂治疗,可减缓颈动脉内膜中层厚度的进展,降低成年期心血管病的风险,并极大改善FH患者远期生活质量[5]㊂近年来,针对这一特殊人群的相关指南和专家建议也相继出台,如2021年由塞尔维亚预防儿科协会㊁Mighty Medic和国际脂质专家小组共同发布了针对儿童和青少年FH患者的专家共识[6]㊂2022年,澳大利亚FH专家共识工作小组也发布了最新的加强儿童和青少年FH管理的专家建议[1]㊂按发病率计算,我国约有80万名潜在的FH患儿,但这部分患者在实际临床工作中诊断率及接受降脂治疗率非常低,及早诊断和治疗这类患者将有助于减轻将来带来的巨大经济负担㊂因此,本文就近年来儿童和青少年FH的诊疗进展做一综述,为我国临床医生对这类人群的筛查和诊治提供一定的依据㊂1㊀儿童及青少年FH的筛查尽早地筛查㊁诊断和治疗FH能够显著改善患者后期的生活质量㊂但是,目前对儿童和青少年FH的筛查仍严重不足㊂如表1所示,全球推荐的儿童和青少年FH的筛查方式有四种㊂其中,级联筛查是目前临床上最常使用的筛查方法,但存在单独使用无法识别足够多新病例的问题㊂美国血液胆固醇管理指南以及欧洲动脉粥样硬化协会(European Atherosclerosis Society,EAS)专家共识建议在5岁以上儿童中进行普遍筛查,但该筛查需耗费大量的人力和财力,并不适用于大多数国家[7]㊂在最新的儿童和青少年FH指南中建议在普遍筛查的基础上加上反向级联筛查,能提升普遍筛查的成本效益比[8]㊂表1㊀儿童和青少年FH的不同筛查方式筛查方式定义普遍筛查对所有目标个体进行检测选择性筛查对一特殊人群(通常是高风险人群)进行检测级联筛查对指示病例的家属进行检测反向级联筛查/亲子筛查对儿童指示病例的家属进行检测2㊀儿童及青少年FH的临床特征HoFH患者在童年时,体内的胆固醇会在皮肤和肌腱等部位沉积,表现为腱㊁皮肤黄色瘤,并在10~20岁即可发展为颈动脉斑块以及早发冠心病㊂而大多数HeFH儿童和青少年不会在早期显现出特有的临床特征㊂FH患者可能存在认知功能方面的问题㊂动物研究显示,FH模型小鼠(高胆固醇饮食的LDLR-/-小鼠)存在认知缺陷和海马血脑屏障破坏[9]㊂在两项样本量较小的临床试验中,与没有患FH的人相比,50岁以上FH患者表现出轻度的认知障碍比例明显升高(21.3%比2.9%)[10];在18~40岁FH患者的群体表现出更多的执行功能和记忆障碍[11]㊂由于相关的试验及样本量少,FH患者,尤其是儿童和青少年FH患者的认知功能的影响有待进一步的研究㊂3㊀儿童及青少年FH的心血管风险因素目前认为儿童及青少年FH的心血管风险因素主要为高LDL-C水平(特别是胆固醇中以小而密的LDL为主的低密度脂蛋白亚型B)㊂其他心血管危险因素包括:较低的高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)水平㊁高三酰甘油(triglyceride,TG)/HDL-C比值㊁高脂蛋白a[lipoprotein a,Lp(a)]水平㊁高体质指数和不良的生活方式等[6]㊂此外,颈动脉内中膜厚度(carotid intima-media thickness,cIMT)和脉冲波速度(pulse wave velocity,PWV)可作为评估儿童和青少年FH患者心血管风险指标㊂研究建议在6岁或身高120cm以上的儿童中可进行亚临床动脉损伤的检测㊂4㊀儿童及青少年FH的诊断标准‘家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识(2018)“建议的儿童FH的诊断标准为未治疗的血清LDL-C ȡ140mg/dl(3.6mmol/L)㊁且一级亲属中有FH患者或早发冠心病患者㊂同时,也应与甲状腺功能衰退㊁肾病综合征等因素诱发的继发性高胆固醇血症,以及植物固醇血症区分[12]㊂研究显示,父母相对年轻㊁尚未发生心血管事件会导致FH患儿在进行临床诊断时缺乏FH或早发冠心病家族史㊂这会为儿童FH的临床诊断带来挑战[13]㊂此外,国际上常用的儿童FH诊断标准还包括:(1)EAS 的专家共识对HeFH儿童诊断标准:①生活方式改善后,间隔3个月㊁并连续两次未经治疗的LDL-Cȡ190mg/dl;②未经治疗LDL-Cȡ160mg/dl㊁且近亲中有早发冠心病的家族史或双亲中有较高的胆固醇水平;③LDL-Cȡ130mg/dl㊁且双亲中有一方有基因确认的FH;HoFH儿童诊断标准:未经治疗LDL-Cȡ500mg/dl或经过治疗LDL-Cȡ300mg/dl,同时伴有皮肤或肌腱黄色瘤和双亲中都有未经治疗的LDL-C水平升高㊂(2)美国心脏协会(American Heart Association) 2019年降低高危儿科患者心血管风险的指南,推荐儿童FH 诊断标准为LDL-Cȡ160mg/dl,且一级或二级亲属中有相似的LDL-C情况或早发冠心病或阳性的基因检测结果[14]㊂在临床诊断FH后,推荐进行基因检测㊂阳性的检测结果可以使患者更加配合治疗,确定家族成员的患病风险㊂若没有检测到致病性或可能的致病性变异,不应排除FH,如果临床表型强烈提示FH,这种情况可能是由于未检测到的遗传变异所致[1]㊂5㊀儿童及青少年FH传统治疗方案我国㊁美国和欧洲共识均提出对FH儿童的治疗目标是LDL-C<130mg/dl(3.4mmol/L);若无法达到则建议至少将LDL-C降低50%[12,14]㊂考虑到儿童生长发育需求,FH儿童的降脂目标往往不如成年人严格(LDL-C:3.4mmol /L 比1.8mmol /L)[12]㊂治疗时,具体的治疗策略和降脂目标也应该根据儿童的其他ASCVD 风险因素,早发ASCVD 家族史和诊断时LDL-C 和Lp(a)水平等具体情况进行选择;同时,应对FH 儿童的体重㊁生长发育及健康状况进行监测[1]㊂儿童和青少年FH 的诊断和治疗流程图如图1所示㊂注:ASCVD:动脉粥样硬化性心血管疾病;LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇;FH:家族性高胆固醇血症;HeFH:杂合型家族性高胆固醇血症;HoFH:纯合型家族性高胆固醇血症:;PCSK9:前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9型图1㊀家族性高胆固醇血症儿童及青少年患者的诊断和治疗流程图5.1㊀健康的生活方式生活方式可以从饮食控制㊁日常锻炼㊁避免肥胖和戒烟几个方面来改善㊂应尽早向FH 患儿引入健康生活方式的概念,采用健康的生活方式和定时服药有利于加强家庭中所有FH 患者对药物的依从性[1]㊂日本儿童FH 指南和EAS的儿童FH 专家共识中都建议减少饱和脂肪酸的摄入(总能量摄入占比小于7%),胆固醇每日摄入量小于200mg,多食用蔬菜㊂5.2㊀药物治疗5.2.1㊀他汀(statins)类㊀在一项为期20年,对平均年龄13.0岁的FH 患儿他汀类药物使用的随访研究中,患者的LDL-C 平均降低32.0%,且心血管事件和cIMT 都得到了有效的控制[5]㊂因此,美国指南推荐8岁可使用普伐他汀,10岁可使用其他的他汀[7];欧洲共识推荐6岁可使用瑞舒伐他汀,8岁可使用普伐他汀,10岁可使用其他的他汀[15];在日本推荐10岁以上的FH 患儿使用匹伐他汀㊂然而,过早地对FH 患儿进行他汀治疗㊁抑制胆固醇合成可能会对大脑发育和类固醇激素的合成产生不利影响[16];对于HoFH 造成的LDL-C 水平极度升高,建议在患儿2岁时就应开展最大剂量的他汀联合依折麦布的降脂治疗㊂联合用药时应注意:大环内酯类和抗真菌唑类药物与他汀具有相同的酶代谢,可能增加其相关不良反应㊂在患有慢性肾病的儿童中,需调整他汀剂量,建议仅应用通过肝脏代谢的辛伐他汀和阿托伐他汀㊂此外,由于他汀类药物可能致畸,因此在妊娠和哺乳期禁用他汀类药物[17]㊂同时,所有使用他汀的患者应常规监测肝转氨酶㊁葡萄糖㊁肌酸激酶等变化[1]㊂5.2.2㊀依折麦布(ezetimibe)㊀依折麦布可以抑制胆固醇在肠道的吸收,往往与他汀组合使用[1]㊂美国和欧洲允许10岁以上的FH 患儿使用依折麦布㊂在一项评价依折麦布单药(10mg /d)治疗在年龄6~10岁的HeFH 和LDL-Cȡ160mg /dl 的非FH 患儿的随机对照实验中,依折麦布能够降低27%的LDL-C 水平,患儿耐受性良好,且没有发现依折麦布对性成熟或固醇类激素的临床影响[18]㊂5.2.3㊀胆汁酸螯合剂(bile acid sequestrant)㊀胆汁酸螯合剂通过螯合胆汁酸,减少胆固醇在肠道中的吸收㊂新一代的盐酸考来维伦(colesevelam hydrochloride)更易服用,且副作用较前一代更小,是唯一被FDA 批准用于10岁以上HeFH 患儿的胆汁酸螯合剂㊂由于胃肠道的副作用,儿童对于此类药物的依从性往往比较差[1]㊂5.2.4㊀脂蛋白单采(lipoprotein apheresis)㊀在一项对平均年龄8.5岁的FH 患儿平均随访12.6年的研究中,每两周一次的脂蛋白单采治疗可降低约72%的LDL-C 水平,并能改善大部分(62%)患儿的腱黄色瘤等临床特征[19]㊂新指南推荐FH 患儿在强化降脂药物治疗后LDL-C 仍不能达到目标值时可采取脂蛋白单采治疗,且治疗可从5岁即可开展[1]㊂5.3㊀肝移植欧洲共识推荐情况严重的HoFH 患者在难以找到更有效的治疗途径时可采用肝移植治疗[20]㊂6㊀儿童及青少年FH 新的治疗策略部分儿童和青少年FH(尤其是HoFH)的LDL-C 水平经传统的治疗后仍无法降低到指南推荐的目标值㊂当前随着大量临床研究的数据公布,新的降脂药物如PCSK9抑制剂,血管生成素样3蛋白抑制剂等均已获批用于成人FH 患者,其中部分药物已批准用于儿童㊂此外,新型基因治疗策略也已开始走向临床,AVV8和脂质纳米颗粒等基因治疗的介导手段以及基于CRISPR /Cas9技术的基因改造策略在动物试验中取得了不错的成果㊂2022年,宋宝亮院士团队在Nature 上发文揭示了抑制去唾液酸糖蛋白受体1(asialoglycoproteinreceptor 1,ASGR1)蛋白在促进胆固醇外排㊁降低血脂和肝脏脂肪水平的机制,这一机制的发现会为FH 治疗的药物研究提供新思路[21]㊂以上全新的治疗思路的发现将会为儿童和青少年FH 患者带来了新的曙光㊂6.1㊀PCSK9抑制剂PCSK9单克隆抗体,通过阻止循环中PCSK9与LDLR 相结合,减少LDLR的分解,从而加强LDLR对LDL-C的清除能力㊂目前主要用于临床的PCSK9抑制剂包括:依洛尤单抗(evolocumab),阿利西尤单抗(alirocumab)和因利司然(inclisiran)㊂其用法包括每两周一次或每月一次皮下注射,因利司然为6个月一次㊁皮下注射㊂在HAUSER-RCT试验中,纳入157例10~17岁的HeFH患者㊂在24周时依洛尤单抗组(每月注射420mg)LDL-C水平平均降低44.5%,安慰剂组为6.2%,相差38.3%,同时降低载脂蛋白B(34.9%)和Lp(a)水平(7.4%)[22]㊂继续治疗80周的HAUSER-OLE 试验证实依洛尤单抗是安全的㊁耐受性良好,且对儿童的生长㊁性发育㊁认知功能和神经发育没有影响,对类固醇激素㊁脂溶性维生素㊁肌肉㊁肝脏和葡萄糖稳态参数没有明显影响,最常见的不良事件为鼻咽炎(15%)㊁头痛(9%)和流感样疾病(9%)[23]㊂因此,2021年FDA批准依洛尤单抗用于10岁以上的HeFH患儿㊂阿利西尤单抗已经被FDA批准用于成人FH患者的治疗㊂一项评估阿利西尤单抗在8~17岁HeFH患儿中的长期疗效和安全性的临床试验已经完成,期待结果的公布(NCT03510884)㊂在先前评估阿利西尤单抗在HeFH患儿的2期试验中(ODYSSEY KIDS),在高剂量PCSK9抑制剂组LDL-C水平降低45%~46%,且未发现严重不良事件;最常见的不良事件为鼻咽炎(14%),上呼吸道感染(12%)㊁病毒性胃肠炎(12%)和腹泻(12%)[24]㊂2020年,欧洲药品管理局批准因利司然用于治疗成人原发性血脂异常症㊂目前,因利司然在HoFH和HeFH患儿中的疗效及安全性临床试验正在进行中(NCT04659863㊁NCT04652726)㊂相较于他汀等传统药物,PCSK9抑制剂的一大优势为不需要每天口服药物,且该药已于2022年加入国家医保目录,价格较之前大幅下降㊂6.2㊀血管生成素样3蛋白抑制剂(angiopoietin-like3 inhibitor,ANGPTL3inhibitor)ANGPTL3是脂蛋白脂肪酶和内皮脂肪酶的抑制剂,会导致TG和其他脂质水平升高㊂依维苏单抗(evinacumab)是针对ANGPTL3的全人源单克隆抗体,可结合并抑制ANGPTL3蛋白的功能,独立于LDLR发挥作用,能够改善LDLR严重缺少的HoFH患者的血脂水平㊂依维苏单抗的用法为每四周一次静脉注射㊂在动物试验中,使用亲和ANGPTL3的全人源单克隆抗体可降低血脂异常小鼠和食蟹猴的血脂,即使在基线TG大于400mg/dl的食蟹猴中也能够使血浆TG水平降低至46mg/dl[25]㊂在一项双盲㊁安慰剂对照㊁临床三期研究中(NCT03399786),其中包括了75例HoFH患者,依维苏单抗组患者的LDL-C平均降低47.1%,而安慰剂组为+1.9%,相差-49.0%㊂治疗期间的总体不良事件依维苏单抗组显著低于对照组(66%比81%)[26]㊂依维苏单抗的长期安全性和对高危患者心血管事件结局的影响仍需要更多的试验证据来进一步支持㊂目前依维苏单抗在HoFH患儿中的疗效和安全性临床试验正在进行中(NCT04233918)㊂2021年FDA批准依维苏单抗作为其他LDL-C降低疗法的辅助药物,用于治疗12岁以上的HoFH 患儿㊂6.3㊀基因治疗2021年,一项为期5年㊁在成年HoFH患者中注射腺相关病毒血清型8(adeno-associated virus serotype8,AAV8)载体所搭载的LDLR基因进行基因治疗的临床试验(NCT02651675)已经完成,目前尚未发布结果㊂CRISPR/ Cas9技术所展现的直接㊁精准的优点也为HoFH的基因治疗提供了新的方向㊂2020年,研究人员首先构建了LDLR基因E208X纯合突变的小鼠,再通过AAV传递CRISPR/Cas9系统,实现了小鼠肝脏中LDLR突变的部分修复㊂小鼠动脉粥样硬化斑块负荷显著减小了61.7%,TC㊁LDL-C㊁TG等脂质指标也显著下降68.5%(TC)㊁66.8%(LDL-C)和55.6% (TG)[27]㊂2021年,有研究通过脂质纳米颗粒装载CRISPR 系统对小鼠肝脏ANGTPL3基因进行特异性敲除,即使在单次给药100d后也能够显著降低ANGTPL3蛋白㊁LDL-C和TG(分别为60%,48.1%和28.6%)[28]㊂2022年,第71届美国心脏病学会科学年会报道了一篇有关使用脂质纳米材料装载CRISPR碱基编辑器对食蟹猴体内PCSK9和ANGPTL3基因的研究,结果表明CRISPR碱基编辑器高效准确的修改了食蟹猴中的PCSK9和ANGPTL3基因(分别为69%和52%的全肝编辑),均能有效降低体内ANGPTL3蛋白(~85%),且治疗效果在临床上具有良好的耐受性[29]㊂基因治疗技术为FH治疗提供了新的思路,但是考虑到脱靶效应㊁永久性敲除体内基因所带来的潜在风险等诸多因素,大部分的基因治疗仍停留在动物实验阶段㊂随着科技的发展,基因治疗会在不久的将来为FH疾病的治疗带来全新的革命㊂7 总结与展望本综述重点总结了对儿童和青少年FH的诊断㊁新的治疗方式和治疗靶点的研究进展㊂优化对FH患儿的诊疗可降低患者未来发生心血管的风险㊂随着PCSK9抑制剂等更强效的降脂药物在儿童患者中临床试验结果的公布,儿童FH患儿的药物选择也将会增多㊂而基因治疗的研发也有望推进儿童FH的终身治疗㊂建立我国规范化的FH诊疗中心,了解我国FH患儿的临床特征,提高其诊断率有助于发现更多的儿童和青少年FH患者,从而延缓冠心病风险,减轻该病带来的经济负担㊂未来期待开展更多的中国儿童和青少年FH的多中心临床研究,为我国FH患者的诊治提供依据㊂利益冲突:无参㊀考㊀文㊀献[1]Horton AE,Martin AC,Srinivasan S,et al.Integrated guidanceto enhance the care of children and adolescents with familialhypercholesterolaemia:Practical advice for the communityclinician[J].J Paediatr Child Health,2022,58(8):1297-1312.DOI:10.1111/jpc.16096.[2]Hovingh GK,Kastelein JJ.Diagnosis and Management ofIndividuals With Heterozygous 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ASCVD患者的血脂管理策略答案-2024年华医网继续教育临床内科学心血管病学
ASCVD患者的血脂管理策略答案2024年华医网继续教育临床内科学心血管病学目录一、家族性高胆固醇血症（一） (1)二、家族性高胆固醇血症（二） (3)三、家族性高胆固醇血症（三） (5)四、家族性高胆固醇血症（四） (7)五、降脂药物的前世今生 (9)六、现有主要降脂药物的分类和临床证据 (11)七、新型靶向降脂药PSCK9抑制剂 (12)八、冠心病患者的血脂管理 (14)九、脂蛋白（a）——被忽视的靶点（一） (16)十、脂蛋白（a）——被忽视的靶点（二） (18)十一、 ASCVD患者血脂的管理 (20)十二、“脂”上谈“兵”多“刃”齐发 (22)十三、高甘油三酯血症（一） (24)十四、高甘油三酯血症（二） (26)十五、 ASCVD血脂异常患者：尽早联合达标 (28)一、家族性高胆固醇血症（一）1.以下哪一项不是FH的临床特征（）A.血清LDL-C水平明显升高B.早发ASCVDC.黄色瘤D.脂性角膜弓E.低血钾参考答案：E2.FH的诊断标准之一是成人未接受调脂药物治疗的情况下，血清LDL-C水平应达到多少（）A.≥3.8mmol/LB.≥4.7mmol/LC.≥5.5mmol/LD.≥6.0mmol/LE.≥7.0mmol/L参考答案：B3.以下哪项不属于家族性高胆固醇血症有效的治疗方法（）A.饮食控制B.LDL分离术C.肝脏移植D.自体干细胞移植术E.调脂药物参考答案：D4.以下哪项不属于家族性高胆固醇血症的常见临床表现（）A.HDL-C水平极度降低B.LDL-C水平极度增高C.角膜弓D.早发冠心病E.皮肤肌腱黄色瘤参考答案：A5.家族性高胆固醇血症（FH）是一种什么类型的遗传病（）A.常染色体隐性遗传B.X连锁遗传C.Y连锁遗传D.常染色体显性遗传E.线粒体遗传参考答案：D二、家族性高胆固醇血症（二）1.下列哪一项疾病不宜首选HMG-CoA还原酶抑制药治疗（）A.原发性高胆固醇症B.纯合子家族性高胆固醇血症C.杂合子家族性高胆固醇血症D.Ⅲ型高脂蛋白血症E.肾性和糖尿病性高脂血症参考答案：D2.FH患者在未接受治疗的情况下，杂合子（HeFH）和纯合子（HoFH）的血清LDL-C水平分别约为正常人的多少倍（）A.1倍和2倍B.2倍和3倍C.2倍和4倍D.3倍和5倍E.4倍和8倍参考答案：C3.FH的治疗目标中，成人FH患者伴临床ASCVD的LDL-C目标值应低于多少（）A.1.4mmol/LB.1.8mmol/LC.2.6mmol/LD.3.5mmol/LE.4.7mmol/L参考答案：A4.FH的筛查标准中，哪一项不是必需的（）A.早发ASCVD（男性<55岁或女性<65岁即发生ASCVD）B.成人血清LDL-C≥3.8mmol/L（146.7mg/dl）C.儿童血清LDL-C≥2.9mmol/L（112.7mg/dl）D.一级亲属中有早发ASCVD - 正确答案E.存在皮肤/腱黄素瘤或脂性角膜弓（<45岁）参考答案：D5.FH患者在使用最大耐受剂量的他汀类药物和依折麦布后，如果LDL-C水平仍未达标，下一步应采取什么措施（）A.停止所有药物治疗B.开始生活方式的改变C.加用PCSK9抑制剂D.增加他汀类药物的剂量E.使用胆汁酸螯合剂参考答案：C三、家族性高胆固醇血症（三）1.他汀类药物治疗后，LDL受体表达增加的同时，循环中的什么物质水平也会增加，从而影响LDL-C的清除（）A.胆固醇B.甘油三酯C.HDLD.PCSK9E.载脂蛋白B参考答案：D2.在ORION-10临床试验中，英克司兰治疗的ASCVD患者在第90-540天期间的LDL-C较基线的变化是多少（）A.减少10%B.减少30%C.减少54%D.减少70%E.减少80%参考答案：C3.以下哪一项是FH患者LDL-C水平升高导致的后果（）A.降低心血管疾病风险B.增加动脉粥样硬化斑块形成C.减少动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）事件D.降低LDL-C时间累积E.增加高密度脂蛋白（HDL）水平参考答案：B4.英克司兰的给药频率是怎样的（）A.每日一次B.每周一次C.每月一次D.每季度一次E.每半年一次参考答案：E5.FH患者在治疗上面临的主要挑战是（）A.无法使用他汀类药物B.他汀类药物无法单独满足降脂需求C.他汀类药物完全无效D.所有FH患者对降脂治疗有抗性E.FH患者不需要降脂治疗参考答案：B四、家族性高胆固醇血症（四）1.依洛尤单抗在治疗多长时间后可显著降低LDL-C水平（）A.24小时B.1周C.1个月D.3个月E.6个月参考答案：A2.对于糖尿病合并ASCVD的患者，《中国血脂管理指南（2023）》推荐的LDL-C目标值是多少（）A.<1.8mmol/LB.<1.4mmol/LC.<2.6mmol/LD.<3.5mmol/LE.<4.9mmol/L参考答案：B3.《中国血脂管理指南（2023）》中，危险分层更加细化，特别提出了哪一类患者（）A.一级预防患者B.二级预防患者C.超高危患者D.极低危患者E.中危患者参考答案：C4.在FOURIER-OLE研究中，接受依洛尤单抗治疗的患者，平均LDL-C水平在260周时达到多少（）A.1.0mmol/LB.1.5mmol/LC.2.0mmol/LD.2.5mmol/LE.3.0mmol/L参考答案：A5.对于超高危患者，当预计他汀类联合胆固醇吸收抑制剂不能达标时，应考虑什么治疗方案（）A.直接采用更强的他汀类药物B.停止所有降脂药物C.采用他汀类联合PCSK9抑制剂D.仅采用生活方式干预E.采用他汀类联合烟酸参考答案：C五、降脂药物的前世今生1.HMG-CoA还原酶是胆固醇合成过程中的（）A.首步酶B.限速酶C.最终酶D.中间酶E.辅助酶参考答案：B2.以下哪种药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制药（）A.阿司匹林B.氯吡格雷C.瑞舒伐他汀D.依折麦布E.阿托伐他汀参考答案：C3.以下哪项不是临床血脂检测的项目（）A.总胆固醇B.甘油三酯C.LDL-CD.血红蛋白E.高密度脂蛋白胆固醇参考答案：D4.以下哪种药物可以升高HDL-C（）A.阿托伐他汀B.瑞舒伐他汀C.普伐他汀D.依折麦布E.烟酸参考答案：E5.被认为是ASCVD致病性危险因素的是（）A.总胆固醇B.甘油三酯C.LDL-CD.高密度脂蛋白胆固醇E.非HDL-C参考答案：C六、现有主要降脂药物的分类和临床证据1.他汀类药物治疗可使心血管死亡风险降低多少百分比（）A.14%B.31%C.6%D.9%E.12%参考答案：B2.在CURVES和VOYAGER等研究中，关于他汀类药物剂量增加时的降脂效果，以下哪一项描述正确（）A.每增加一倍剂量，降脂效果增加18%B.每增加一倍剂量，降脂效果增加约6%C.增加剂量不会带来任何额外的降脂效果D.每增加一倍剂量，降脂效果增加10%E.增加剂量会降低降脂效果参考答案：B3.以下哪种药物属于HMG-CoA还原酶抑制剂（）A.阿托伐他汀B.依折麦布C.伊洛尤单抗D.阿利西尤单抗参考答案：A4.依折麦布是一种什么类型的药物（）A.HMG-CoA还原酶抑制剂B.PCSK9抑制剂C.胆固醇吸收抑制剂D.胆汁酸螯合剂E.烟酸类似物参考答案：C5.PCSK9抑制剂通过何种方式降低LDL-C水平（）A.抑制胆固醇的肠道吸收B.抑制肝脏中胆固醇的合成C.上调肝脏中的LDL受体D.促进LDL颗粒的分解E.降低甘油三酯水平参考答案：C七、新型靶向降脂药PSCK9抑制剂1.以下哪种细胞在动脉粥样硬化斑块的形成中与PCSK9相互作用（）A.红细胞B.白细胞C.血小板D.肝细胞E.肌肉细胞参考答案：B2.PCSK9如何影响LDL受体的数量（）A.增加LDL受体的数量B.减少LDL受体的数量C.不影响LDL受体的数量D.只在特定条件下增加LDL受体的数量E.通过间接途径增加LDL受体的数量参考答案：B3.PCSK9抑制剂对动脉粥样硬化斑块有什么影响（）A.增加斑块体积B.减少斑块体积C.无影响D.增加斑块硬度E.减少斑块硬度参考答案：B4.PCSK9抑制剂的治疗如何影响中性粒细胞和嗜酸性粒细胞（）A.增加活性和趋化性B.减少活性和趋化性C.不影响活性和趋化性D.增加活性，减少趋化性E.减少活性，增加趋化性参考答案：B5.PCSK9在体内的其他作用包括什么（）A.促进胰岛β细胞的葡萄糖稳态B.增加血红蛋白的合成C.减少血小板的凝集D.增加白细胞的寿命E.促进神经元的再生参考答案：A八、冠心病患者的血脂管理1.英克司兰在冠心病患者血脂管理中的优势不包括（）A.长期降低LDL-C水平B.减少心血管事件C.方便的给药方式D.提高HDL-C水平E.良好的安全性参考答案：D2.英克司兰的给药方案是怎样的（）A.每日口服一次B.每周注射一次C.每月注射一次D.每季度注射一次E.首针后三个月注射加强针，此后一年两次参考答案：E3.LDL-C水平每降低1mmol/L，心血管事件风险降低的百分比大约是（）A.10%B.20%C.30%D.40%E.50%参考答案：E4.大量研究证实，降低哪种脂蛋白是心血管事件防治的主要靶点（）A.高密度脂蛋白（HDL）B.极低密度脂蛋白（VLDL）C.低密度脂蛋白（LDL）D.乳糜微粒（CM）E.脂蛋白（a）（Lp（a））参考答案：C5.英克司兰能够降低LDL-C水平的幅度大约是多少（）A.10%B.20%C.30%D.40%E.54%参考答案：E九、脂蛋白（a）——被忽视的靶点（一）1.Lp（a）水平升高患者的一级亲属应进行什么（）A.定期眼科检查B.定期听力测试C.级联筛查D.定期心理评估E.定期骨密度检查参考答案：C2.在10年ASCVD风险为7.5%-19.9%的40-75岁成年人中，Lp（a）≥125nmol/L或≥50mg/dL可促使什么治疗（）A.高强度降压治疗B.中等或高强度他汀治疗C.抗生素治疗D.低强度降脂治疗E.非药物治疗参考答案：B3.Lp（a）≥125nmol/L或≥50mg/dL的水平在什么人群中被视为风险增强因素（）A.儿童B.健康成年人C.40-75岁成年中危个体D.老年人E.妊娠女性参考答案：C4.Lp（a）水平升高在临床实践中可用作什么（）A.肝功能指标B.肾功能指标C.心血管疾病风险增强因素D.糖尿病风险预测E.肿瘤标志物参考答案：C5.Lp（a）水平升高的患者应接受什么类型的管理（）A.无需特殊管理B.生活方式改变和降脂药物治疗C.高强度体育锻炼D.单纯药物治疗E.单纯生活方式改变参考答案：B十、脂蛋白（a）——被忽视的靶点（二）1.Lp（a）升高还可见于下列哪种情况（）A.长期素食B.长期禁食C.急性时相反应D.长期静坐E.长期睡眠不足参考答案：C2.Lp（a）的浓度在新生儿时期大约是成人水平的多少（）A.1/2B.1/3C.1/4D.1/5E.1/10参考答案：E3.Lp（a）升高但LDL-C↓者，发生冠心病的概率大约是多少（）A.5%B.10%C.15%D.20%E.25%参考答案：B4.Lp（a）在妊娠期会发生什么变化（）A.保持稳定B.显著升高C.显著降低D.生理性波动E.不可预测变化参考答案：D5.下列哪种方法被推荐用于临床实验室测定血清Lp（a）（）A.ELISAB.免疫浊度法C.PCRD.色谱法E.光谱法参考答案：B十一、ASCVD患者血脂的管理1.欲判断患者是否在1周前左右发生急性心肌梗死，最有价值的检查是（）A.超声心动图B.冠状动脉造影C.肌钙蛋白测定D.心肌核素显像E.心脏磁共振成像参考答案：C2.最能反映存在急性心肌缺血的辅助检查结果是（）A.冠状动脉造影显示血管狭窄>70%B.心电图出现ST-T动态改变C.超声心动图出现弥漫性室壁运动减弱D.监测血压出现收缩压波动超过40mmHgE.血清心肌酶谱显著升高参考答案：B3.男性，69岁。
家族性高胆固醇血症课件
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病理生理过程
胆固醇吸收
家族性高胆固醇血症患者肠道对 胆固醇的吸收增加，导致血浆中
胆固醇水平升高。
脂蛋白代谢
家族性高胆固醇血症患者的低密 度脂蛋白受体缺陷导致血浆中低 密度脂蛋白水平升高，同时高密 度脂蛋白（HDL）水平下降。
动脉粥样硬化
高胆固醇血症是动脉粥样硬化（ AS）的主要危险因素之一。长期 血浆中高水平的LDL可导致AS的
家族性高胆固醇血症 课件
contents
目录
• 家族性高胆固醇血症概述 • FH的病因及机制 • 临床表现及诊断 • 治疗及管理 • 预防及筛查 • 家族性高胆固醇血症的热点问题
CHAPTER 01
家族性高胆固醇血症概述
定义及疾病概述
家族性高胆固醇血症是一种常染色体显性遗传病，主要表现为血浆总胆固醇（TC ）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高。
CHAPTER 04
治疗及管理
药物治疗及管理
降脂药物
他汀类药物是降低胆固醇最常用的药物，可以显著降低LDLC水平，减少心血管事件的发生。在用药期间，需要定期监测 肝功能和肌酸激酶等指标，避免药物的不良反应。
控制饮食
减少高胆固醇食物的摄入，如动物内脏、蛋黄、奶酪等，增 加蔬菜、水果、全谷类食物的摄入，有助于降低胆固醇水平 。
根据需要，进行其他相关 检查，如肝功能、肾功能 等，以帮助评估患病风险 和制定治疗方案。
社区宣传及教育
宣传教育
通过各种渠道，如社区宣传、健康讲座 、宣传册等，向公众普及家族性高胆固 醇血症的预防和筛查知识。
VS
提供咨询和支持
为有家族性高胆固醇血症风险的人提供咨 询和支持，帮助他们了解疾病的风险和应 对方法。
家族性高胆固醇血症科普
家族性高胆固醇血症赵旺一．什么是家族性高胆固醇血症人体内的脂类物质主要分为两大类..一类是脂肪;是人体内含量最多的脂类；另一类叫类脂;其中一种叫胆固醇..胆固醇又分为HDL胆固醇和低密度脂蛋白lowdensitylipoprotein;LDL胆固醇..前者对心血管有保护作用;通常称为“好胆固醇”；后者偏高;冠心病的危险性就会增加;通常称之为“坏胆固醇”..胆固醇的作用有：1.形成胆酸、2.构成细胞膜、3.合成激素..家族性高胆固醇血症FamilialHypercholesterolemia;以下简称FH是一种常染色体显性遗传性疾病..其临床表现为高胆固醇血症;特征性黄色瘤;如肌腱黄色瘤、皮肤黄色瘤；角膜弓；早发冠心病和阳性家族史等..上世纪30年代后期;挪威医生最早描述了FH的临床表现..1974年;国外研究人员发现了细胞膜表面的LDL受体;并证实FH的发病机制是细胞膜表面的LDL受体基因突变;导致的LDL受体功能缺陷或异常;LDL代谢异常、生成增加和分解减慢;使得患者体内胆固醇和LDL堆积;水平升高..而胆固醇和LDL水平升高则会导致动脉粥样硬化;心肌缺血;心肌重构;直至出现心力衰竭、心肌梗死或心源性猝死..根据患者LDL受体的数目;FH分为两种类型：纯合子型和杂合子型..纯合子型FH患者症状明显;而且极其罕见;发病率为百万分之一..这类患者由于从父母各遗传获得一个异常的LDL受体基因;所以患者几乎没有正常的LDL受体;血清总水平很高;一般在18.l～31.1mmol／L之间..杂合子型FH患者症状则较轻;在人群中并不少见;发病率为1/500..这类患者LDL受体数目仅为正常数目的一半左右;故其水平较正常人明显升高;大部分患者水平为6.8～15.8mmol／L..患者常常过早发生冠心病;但症状较轻..FH主要为常染色体显性遗传;其次为多基因遗传..父母任何一方均可遗传给男女后代;杂合子的父母至少一个是该病患者;而纯合子的双亲必定都是患者..二．如何治疗家族性高胆固醇血症目前;FH的治疗策略是;早期加强对FH患者的控制;改善饮食;改变生活方式和药物治疗..使患者胆固醇和LDL水平得到有效降低;减缓或部分消除血管病变的发展;降低发生心血管疾病的危险;改善患者预后和生活治疗..但是;药物治疗主要对杂合子FH有效；纯合子FH药物治疗效果较差..FH往往在儿童时发病;容易给患者造成很大的心理负担;体现在以下几个方面：⑴被贴上了疾病的标签心理压抑；⑵学习;生活和工作没有保障；⑶直系亲属的道德责难；⑷对后代的担忧..所以对FH患者及其家族成员进行必要的心理辅导也有很重要的作用..任何药物治疗FH;都必须以改善生活方式和控制饮食为基础;包括加强锻炼;保持合理的体重指数;戒烟限酒;低盐低脂饮食;减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入..FH 控制饮食的目的在于在保证人体正常代谢需要的营养的前提下;尽量降低胆固醇和LDL水平;减轻患者症状..控制饮食的最低目标是血胆固醇;LDL水平低于治疗前水平;理想目标是患者LDL<2.86mmol/L110mg/dl;胆固醇<4.42mmol/L170mg/dl..低胆固醇食物;有鳗鱼、娼鱼、鲤鱼、猪瘦肉、牛瘦肉、羊瘦肉、鸭肉等；中度胆固醇食物;有草鱼、鲫鱼、鲢鱼、黄鳝、河鳗、甲鱼、蟹肉、猪排、鸡肉等；高胆固醇食物;有猪肾、猪肝、猪肚、蚌肉、蛀肉、蛋黄、蟹黄等..高胆固醇血症的患者应尽量少吃或不吃高胆固醇的食物..治疗FH的首选药物是他汀类Statin降脂药..他汀对FH治疗作用包括降低胆固醇和LDL水平;改善血管内皮功能;治疗血管炎症等..他汀类降脂药有很好的安全性和耐受性;对青少年生长发育无明显影响;可用于所有8至18岁青少年的FH治疗..但是;由于纯合子及部分杂合子FH病人胆固醇及LDL非常高;单用任何一种降脂药不能达到理想的降脂目标..临床上常采用其他药物与他汀联合使用;以更好地控制胆固醇和LDL水平..这些药物主要包括下面这些：烟酸能够增加胆汁中胆固醇的排泄;促进LDL的分解..贝特或称苯氧芳酸类能抑制细胞内胆固醇合成;增强LDL受体活性..普罗布考Probncol又名丙丁酚;其调节血脂机制至今未明..它是一种强烈的抗氧化剂;有助于抑制动脉粥样硬化;改善FH患者症状和预后..依折麦布ezetimibe是一种新的调血脂药物;强效抑制小肠吸收胆固醇;减少肝脏合成胆固醇..依折麦布不影响其他营养物质的吸收;不增加胆汁酸的分泌;而且胃肠道不良反应少..有研究证实;依折麦布与他汀联合使用治疗纯合子FH;可额外降低21%的LDL..这种联合治疗方案是目前降低LDL水平效果最强的药物组合..对于杂合子FH;可以通过药物来刺激LDL受体的表达;使LD-C水平下降..但对于纯合子FH及严重杂合子FH患者;仅用药物治疗难以达到治疗的目的..对于药物治疗效果不佳患者;可使用LDL净化疗法..此治疗方法采用免疫吸附或肝素沉淀等方法清除血液中的胆固醇和LDL;一次治疗可使LDL下降65%～70%;有效的延缓动脉粥样硬化的形成和发展..已有患者接受此种治疗超过十年的报道;这些患者童年时期血浆胆固醇水平高达25mmol/L985mg/dl;但30年后仍无冠心病的表现..FH是一种遗传性疾病;因而基因治疗应该是最为直接和有效的治疗方法..近年来随着分子克隆、人类基因组计划的完成和基因转运技术的发展;遗传性疾病的基因治疗有了长足的进展;有望从根本上解决患者遗传缺陷..但是;总体来看;基因治疗要应用到临床仍需要很长时间..三、病例介绍曾某;女;17岁;因发现皮肤黄色瘤10余年;活动后胸痛1年入院..患者于10年前无明显诱因臀部出现黄色散在肿块;大小不一;具体数目不详;未予重视..患者肿块进行性发展;由臀部发展至双肘关节;指间关节;膝关节;踝关节;无压痛;红肿;破溃;流脓..患者于1年前无明显诱因出现剧烈活动后胸痛;活动较常人减少;无晕厥;心悸等不适;休息5至6分钟后自行缓解;未予以重视..2007年1月18日患者于某大医院体检;发现血胆固醇19.1mmol/L;LDL15.56mmol/L..诊断为“家族性高胆固醇血症”;予以阿托伐他汀20mg/d等药物治疗;定期医院复检..现加服普罗布考0.5;每日二次;依折麦布10mg/d等药物治疗;为求进一步诊治入院..患者母亲胆固醇7.99mmol/L20..父亲胆固醇8.60mmol/L..两个弟弟中;一弟弟胆固醇3.9mmol/L;另一弟弟于2005年10月因发现黄色瘤近10年;于当地医院检查发现胆固醇20.1mmol/L;2006年12月于溜冰时猝死14岁..尸检证明死因为急性心肌梗死..其余家族成员体键;无特殊传染病及遗传病史..阳性体征：患者双肘关节;膝关节屈伸面;两侧臀部;双指间关节;双踝关节可见散在分布;突出皮肤表面黄色肿块;大小如黄豆大小;质中;无压痛;无出血点及皮疹;其余检查均正常..患者血脂检查13.49mmol/L;LDL10.85mmol/L;TG1.06mmol/L;HDL-C0.59mmol/L入院诊断：1、家族性高胆固醇血症；2、胸痛查因：冠心病治疗方案：1、低脂饮食、加强运动、控制体重..2、联合降脂治疗：联合使用多种调脂药物：阿托伐他汀20mg;每天一次；依折麦布10mg..每天一次；普罗布考0.5;每日二次；定期复查血脂、肝功能、肌酸激酶..3、其他治疗:阿司匹林0.1;每天一次..加用β受体阻滞剂..四、病例点评该患者符合典型的FH诊断：1典型临床表现:高胆固醇血症、特征性黄色瘤、早发冠心病；2阳性家族史；3血脂表现为LDL和胆固醇升高..这类患者的主要危险为动脉粥样硬化相关性疾病如冠心病等;可在年轻时死于急性心肌梗死或心脏性猝死..治疗上主要以降低胆固醇和LDL为主;并强调早发现、早诊治..该患者10年前曾发现“黄色瘤”;但因其未予重视;延误了早期诊治的时机;已发生冠心病..若无禁忌证;他汀类药物被推荐为治疗FH的首选降脂药..该药主要降低LDL;并能有效降低胆固醇..从现有研究和用药经验来看;在治疗FH时;他汀开始用药时必须用足剂量;以使LDL和胆固醇降低至目标值..对成人患者而言;若无冠心病危险因素;建议将LDL和胆固醇控制在合适水平;即LDL≤3.4mmol/L130mg/dL和胆固醇≤5.2mmol/L200mg/dL..一旦患者出现了冠心病或冠心病等危症;则需进行强化降脂治疗;要求将LDL控制在2.6mmol/L100mg/dL以下..该患者因出现了疑似冠心病的症状剧烈运动后胸痛;故应强化降脂治疗..家族性高胆固醇血症纯合子患者单纯他汀治疗效果多不佳;需要联合治疗;如烟酸;普罗布考和依折麦布等;可加大临床疗效..若药物降脂疗效不佳;可考虑行LDL净化疗法治疗..基因治疗是这类患者的“福音”;可望更有效治疗甚至治愈该病;但目前仍处于探索阶段..。
2013+EAS家族性高胆固醇血症诊治共识简介
2013 EAS 家族性高胆固醇血症诊治共识简介李为民，刘怡希（哈尔滨医科大学附属第一医院 心内科，哈尔滨 150001）通讯作者：李为民 E-mail ：liweimin_2009@家族性高胆固醇血症（familial hypercholestero-laemia ，FH ）是以血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C ）升高、外周组织黄色瘤、动脉粥样硬化及早发冠心病为特征的常染色体显性单基因遗传病。
但是，目前该病相应的诊断、管理指南不足，世界范围内缺乏对该病的规范管理。
为精确评估FH 诊断及患病率，同时为患者提供规范的诊疗方案，欧洲动脉粥样硬化学会（European Atherosclerosis Society ，EAS ）首次发表了FH 诊治共识[1]。
1 FH 诊断率及治疗率低作为国际公认的全球性疾病，FH 引起的公众健康问题不容小觑。
在西方国家，普通人群杂合子FH 患病率大约为1/500，纯合子FH 约为1/100万，在法国、加拿大、黎巴嫩和芬兰这些国家，由于奠基者效应，其发病率更高[2]。
按照1/500～1/200的患病率计算，全球FH 患者总数达1400万～3400万。
但是，其诊断率及治疗控制率却严重不足[3,4]。
共识统计了包括台湾及香港在内的22个国家和地区（未包括中国大陆地区）的人群，发现大多数国家中FH 诊断率不足1%。
迄今，并无大规模调查数据报告FH 患者冠心病患病率及接受治疗率。
根据哥本哈根普通人群调查研究显示[5]，确定或可能的FH 患者中冠心病患病率约为33%；这些患者中仅48%的人群接受了他汀类药物治疗。
因此，FH 诊断率低，易被漏诊，接受治疗者少，增加了冠心病患病风险。
2 FH 风险评估2013 EAS 共识强调，由于FH 患者长期暴露于高胆固醇，因此不能使用欧洲SCORE 评分量表或Framinhgam 风险评估量表评价其风险。
尽管FH 患者主要以LDL-C 升高为主要矛盾，但不能单纯应用LDL-C 升高程度评价其患冠心病风险，应对其进行综合评估，包括饮食、运动、吸烟史、性别、开始治疗的年龄及是否合并高血压、糖尿病等。
家族性高胆固醇血症
以上四种基因突变均可导致HoFH患者血浆LDL清除力降低或丧失，LDL-C水 平显著升高。HoFH患者通常从出生起就伴随着心血管疾病的进展。
1 疾病简介
该病的发病机制 体内低密度脂蛋白代谢障碍，血浆总胆固醇和低密度脂蛋白- 胆固 醇（LDL-C）水平升高。 过量的 LDL-C 沉积于吞噬细胞和其他细胞，形成黄色瘤和粥样斑 块，最终导致心脑血管疾病的发生。
•对64例疑似HoFH先证者进行基因检测，患者LDL-C水平7．1～23． 5(13．86±3．50)mmol／L，结果显示，15例为真纯合，34例为复合 杂合，9例为杂合，剩余6例未检测到致病基因。此次检测共发现了66 个LDLR突变位点，26个为新突变，其中最常见的突变位点是 Trp462X(c1448G—A)，占比17％(11／64)，未检测到apoB和PCSK9突变 。
4 治疗方法
a、FH 患者首先应该采取健康的生活方式：鱼类、全谷类、蔬菜、 植物油等富含不饱和脂肪的食物有助于降低 LDL，控制血压、运动、 戒烟同样对降低 LDL 至关重要。
b、药物降脂
• HoFH是一种严重遗传性疾病，即便多种药物联合 应用配合生活方式干预的情况下仍很难使LDL—C达 标。
• EAS HoFH管理指南建议: HoFH患者以高强度可耐 受剂量他汀为起始治疗，逐步联合依折麦布、非诺 贝特等其他类型降脂药物，进而联合PCSK9抑制药等 ，或者进行血浆脂蛋白置换术，部分患者可选择行 肝移植手术
血浆脂蛋白置换术
• 血浆脂蛋白置换术可以选择性清除血浆中富含胆固醇的脂蛋白 。
• 单次治疗就可使LDL—C降低55％～70％，联合高强度他汀和依 折麦布则可使HoFH患ห้องสมุดไป่ตู้LDL—C水平进一步降低。对于HoFH患者 ，每周至少透析一次效果最佳。
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家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家
共识(最全版)
家族性高胆固醇血症（FH）是一种常染色体显性遗传病，其主要表现为血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高和皮肤/腱黄色瘤。
FH患者存在早发动脉硬化性心血管疾病的高
风险，但早期筛查和药物治疗可提高患者的存活率。
尽管国际社会已发布相关诊断和治疗专家共识或指南，但FH的诊断率
和治疗率在中国仍然不足。
因此，___心血管病学分会动脉粥
样硬化及冠心病学组、___制定了本共识，旨在提高我国临床
医生发现FH患者的能力，促进早期诊断和治疗，规范FH的
临床管理。
FH是由于基因突变引起的一种高胆固醇血症，其中LDLR、ApoB、PCSK9和LDLRAP1等基因突变是最常见的。
随着基因测序技术的发展，越来越多的基因被认为可能与___
的发病相关。
FH可分为四种类型，其中HeFH和HoFH最为
常见。
由于FH患者从出生就处于高血清LDL-C水平暴露状态，因此动脉粥样硬化性心血管疾病的风险明显增高。
HoFH
患者的病情进展快，未经治疗的HeFH患者也有较高的冠心病
风险。
因此，早期诊断和治疗对于改善FH患者的预后至关重要。
FH患者的发病呈家族聚集性，主要临床表现是血LDL-C
水平明显增高和早发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），早期可能无症状。
血清LDL-C水平是FH的重要指标之一，HeFH患者或HoFH患者的血清LDL-C水平分别为同一家系内未患病者的2倍和4倍。
未治疗的HeFH患者血清LDL-C大
多在5.0 mmol/L（191 mg/dl）以上，HoFH患者血清LDL-C
水平更高，常>13.0 mmol/L（500 mg/dl）。
中国居民营养与健康状况调查研究显示成人血清LDL-C水平的第95.0和97.5分
位值分别为3.5mmol/L（135.1 mg/dl）和3.8 mmol/L
（146.7mg/dl），儿童为2.66mmol/L（102.7mg/dl）和
2.92mmol/L（112.7mg/dl）。
然而，我国FH患者的血清LDL-
C水平还需要进一步研究。
早发ASCVD也是FH的重要表现
之一。
在确诊FH之前，需要排除一些可能引起血LDL-C水平升高的疾病，如继发性高胆固醇血症。