纯合子家族性高胆固醇血症诊疗指南【2019版】
他汀类药物在儿童家族性高胆固醇血症治疗中的研究进展
他汀类药物在儿童家族性高胆固醇血症治疗中的研究进展樊志文【摘要】家族性高胆固醇血症(FH)是一种常染色体显性遗传的脂质代谢障碍疾病,由于FH早期就可引起动脉粥样硬化病变,增加患者严重心血管疾病的患病风险和死亡风险,因此目前越来越强调患者自儿童期就使用他汀类药物进行治疗,以改善远期预后.文章综述他汀类药物治疗儿童FH的必要性、有效性和安全性,同时也提出目前存在的一些问题和思考.%Familial hypercholesterolemia (FH) is an autosomal dominant disorder of lipid metabolism. Because the early FH can cause atherosclerosis, the morbid and mortality of severe cardiovascular disease are increased in patients. Thus more and more emphasis has been put on treatment with statin since childhood so as to improve the long-term prognosis. This article reviews the necessity, effectiveness and safety of statins in the treatment of FH in children, and also presents some existing problems and thoughts.【期刊名称】《临床儿科杂志》【年(卷),期】2017(035)007【总页数】5页(P553-557)【关键词】家族性高胆固醇血症;他汀类药物;儿童【作者】樊志文【作者单位】中南大学湘雅三医院儿科湖南长沙 410013【正文语种】中文家族性高胆固醇血症（familial hypereholesterolemia，FH）是一种常染色体单基因显性遗传病。
家族性高胆固醇血症PPT课件
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2 临床表现
part 2
胆固醇在角膜浸润则形成角膜弓。但角膜弓不是 FH 的特有表现， 也可见于其它类型的高脂血症。
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2 临床表现
part 3
血浆 LDL-C 水平增高促使胆固醇在身体其它组织沉着。沉积 在肌腱者称肌腱黄色瘤，以跟腱和手部伸肌腱多见，为 FH 的特 有表现；在肘部和膝下也易形成；眼睑处可形成扁平状黄色瘤。
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2 临床表现
LDL-C升高 角膜弓 黄色瘤
part 1
part2
part 3
冠心病
part 4
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2 临床表现
part 1
多数人群中纯合子频率约为 1/100 万，杂合子频率一般不低于 1/500。杂合子的 LDL 水平可高达350mg/dL（9.1mmol/L）， 比正常水平高出 3 倍。纯合子 FH 患者的 LDL 水平可高达 400～1000mg/dL（10.4-26mmol/L）
二、2016年英国指南也推荐使用基因诊断或临床诊断标准
1、基因诊断标准与EAS HoFH管理指南标准基本一致，
2、临床诊断标准中将儿童和成人分开：
儿童LDL—C>11 mmoL／L，并且10岁之前出现皮肤肌腱黄色瘤；
成人LDL—C>13 mmol／L并且有明显的皮肤肌腱黄色瘤；
3、或者LDL—C水平达到临床诊断标准同时父母均确诊为HeFH。
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•基因诊断并不是确诊HoFH的唯一依据，甚至在 缺乏基因突变检测的情况下，根据临床诊断标准确 诊HoFH同样可行。
欧洲动脉粥样硬化学会共识专家组对纯合子家族性高胆固醇血症的意见书
欧洲动脉粥样硬化学会共识专家组对纯合子家族性高胆固醇血症的意见书梁峰方全沈珠军胡大一纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）是一种罕见但威胁生命的疾病，最初的临床特征为血浆胆固醇水平>13 mmol／L（>500 mg/dL）、广泛的黄色瘤以及明显提早和进展性动脉粥样硬化性心血管疾病（ACVD）。
这些患者的成纤维细胞培养研究显示，结合和内化低密度脂蛋白（LDL）颗粒的功能严重缺陷，随后进一步显示其是由编码低密度脂蛋白受体（LDLR）两个等位基因突变导致。
然而最近的基因研究提示，HoFH部分患者可能出现其他等位基因的突变，包括载脂蛋白B（APOB）, 前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）和低密度脂蛋白受体衔接蛋白1（LDLRAP1）。
如果不治疗，多数患者LDL-C明显增高并于20岁之前进展为动脉粥样硬化，一般存活不过30岁。
因此治疗的主要目的是，通过早期综合控制高胆固醇血症预防ACVD，以及早期检出并发症，重点关注冠脉开口部闭塞和主动脉狭窄。
不幸的是，当严重的冠状动脉粥样硬化形成后HoFH通常才确诊，故强调儿童期需要优化的治疗。
最近研究进展突显了HoFH内在遗传缺陷和其临床表型的患病率和异质性，均较最初预计更严重。
因此欧洲动脉硬化学会共识专家组认真回顾了既有和新的资料，目的是对临床提供指导以识别和治疗HoFH患者。
这些推荐不仅指导心血管病专家和血脂专家，而且指导多种科室的医生，包括初级保健医生、儿科医生、皮肤科医生以及内分泌科医生，他们常常第一时间接触到这些患者，并希望推荐给合适的专家。
当确定对HoFH患者提供医疗保健时，这些推荐同样能为参考依据。
一、临床和基因确诊的纯合子家族性高胆固醇血症患病率历史的观点，临床HoFH的发病率估算为1/1 000000，而杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）为1/500，虽然由于奠基者效应曾报道特定的种族人群发病率更高，如法裔加拿大人、南非白人或基督教黎巴嫩。
家族性高胆固醇血症的遗传机制及治疗方法
家族性高胆固醇血症的遗传机制及治疗方法家族性高胆固醇血症（FH）是一种常见的遗传疾病，其主要特点是血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平高于正常水平。
FH患者易患冠心病、动脉粥样硬化等心血管疾病，严重影响生命质量。
FH的遗传机制FH是一种常染色体显性遗传的疾病，由位于较长臂上的低密度脂蛋白受体（LDLR）基因突变引起。
正常情况下，LDL-C通过血液循环进入肝脏被代谢，但FH患者由于该基因突变无法正常代谢血液中的LDL-C，导致其在体内积聚。
人类LDLR基因有18个外显子，其中Exon 3和Exon 4是最常见的突变点。
FH患者的LDLR基因缺陷可以分为两大类：未完全丧失功能的突变和完全丧失功能的突变。
前者包括部分缺失、单一氨基酸突变和剪接异常等，虽然导致LDL-C水平增高，但其效应常与后者相比较弱；后者则包括非义突变、极性氨基酸突变、以及在LDLR基因内含子区内的巨重复突变等。
FH的诊断和治疗FH的诊断主要依据血液中LDL-C水平的测量和家族史的调查。
由于FH是一种常染色体显性遗传的疾病，因此如果家族中有一位患者，则其他家庭成员也可能患有此病，应当进行LDL-C的测量。
治疗FH需要以降低LDL-C为目标的治疗方案。
目前治疗FH的方法主要包括药物治疗和非药物治疗。
药物治疗主要有他汀类、胆酸螯合剂、福氏脱脂菜油和PCSK9抑制剂等。
他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶活性，减少肝脏内胆固醇合成，从而降低LDL-C水平。
胆酸螯合剂通过与肠道内胆固醇结合，促使其被排泄。
而福氏脱脂菜油则通过抑制肠道吸收LDL-C来减少LDL-C水平。
PCSK9抑制剂可以使LDLR基因外表达，从而促进体内LDL-C的代谢和排泄。
非药物治疗主要包括饮食调节、体育运动等。
适当的饮食和运动可以增强体质，减少LDL-C的积聚。
此外，对于极端高LDL-C水平的患者，可考虑使用血液净化或LDL-C分离技术等方法。
结语FH是一种常见的遗传疾病，其遗传机制是由于LDLR基因突变导致。
纯合型家族性高胆固醇血症家系基因型与表型分析(全文)
纯合型家族性高胆固醇血症家系基因型与表型分析（全文）家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）是一种常染色体显性遗传病，致病基因主要包括编码低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor，LDLR）、载脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）、前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin kexin-9，PCSK9）和低密度脂蛋白受体衔接蛋白1（low density lipoprotein receptor adaptor protein 1，LDLRAP1）基因，其中LDLR 基因突变最为常见[1,2,3]。
根据基因型FH分为杂合型（heterozygous familial hyperlipidemia，HeFH）和纯合型（homozygous familial hyperlipidemia，HoFH），HoFH患病率约为1/（16万~100万），未经治疗青少年期即可发生冠状动脉粥样硬化性心脏病，甚至猝死[4]，属于严重的罕见病，2018年被列入国家第一批罕见病目录。
本研究对2018年10月于西安市儿童医院确诊的1例LDLR-E140K基因纯合突变的HoFH患儿及其家系进行遗传学及基因型与表型分析。
对象和方法一、对象前瞻性研究。
选择西安市儿童医院心内科2018年10月确诊的HoFH 先证者及其家系共20人为研究对象，本研究经西安市儿童医院伦理委员会批准同意（20190023），研究成员均签署了知情同意书，14岁以下由家长签署知情同意书。
HoFH诊断标准依据2014年欧洲动脉粥样硬化协会（European Association of Atherosclerosis，EAS）HoFH管理指南，基因诊断标准[5]：LDLR、ApoB、PCSK9和LDLRAP1基因检测到明确的2个突变位点；临床诊断标准：治疗前低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）＞13 mmol/L或治疗后LDL-C＞8 mmol/L，并且10岁之前出现皮肤或肌腱黄色瘤或父母LDL-C水平与HeFH一致。
高胆固醇血症病情说明指导书
高胆固醇血症病情说明指导书一、高胆固醇血症概述高胆固醇血症〔hypercholesterolemia〕是一种较为常见的脂质代谢特别，具体是指血清总胆固醇增高〔超过 6.2mmol/L〕，而甘油三酯含量正常〔＜1.70mmol/L〕。
本病主要由于基因缺陷、不良的生活方式、全身性疾病所致。
大多数患者无明显不适，常于体检时觉察。
高胆固醇血症的治疗是以服用降低胆固醇药物为主。
多数患者，经早期、标准诊治，可有效降低心血管大事的发生，预后较好；局部消灭严峻并发症者，预后较差。
英文名称：hypercholesterolemia其它名称：无相关中医疾病：暂无资料。
ICD 疾病编码：暂无编码。
疾病分类：暂无资料。
是否纳入医保：局部药物、耗材、诊治工程在医保报销范围，具体报销比例请询问当地医院医保中心。
遗传性：局部类型与遗传有关，遗传方式主要为常染色体显性遗传发病部位：全身常见病症：皮肤黄色瘤、胸闷、胸痛、头晕、头痛主要病因：主要由于基因缺陷、不良的生活方式、全身性疾病所致检查工程：体格检查、血脂检测重要提示：高胆固醇血症是动脉粥样硬化、冠心病及脑卒中等疾病的独立危急因素，严峻威逼人类安康。
降低特别上升的胆固醇可有效降低心血管大事的发生，因此需乐观到院诊治。
临床分类：高胆固醇血症依据病因，分为原发性和继发性两大类。
其中，绝大多数严峻的高胆固醇血症是由于基因缺陷所引起，即原发性高胆固醇血症；而继发性高胆固醇血症比较少见。
另外，目前又将原发性高胆固醇血症，分为家族性高胆固醇血症、严峻的多基因高胆固醇血症、家族性混合型高脂血症、家族性ApoB100 缺陷、家族性特别 B-脂蛋白血症五种类型。
二、高胆固醇血症的发病特点传染性传染源发病率好发地区好发季节传播途径发病率发病趋势无传染性。
暂无资料。
我国高胆固醇血症的发病率约为 4.9%。
暂无资料。
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暂无资料。
我国高胆固醇血症的发病率约为 4.9%。
随着年龄增长，发病率会有所增加。
家族性高胆固醇血症简介
家族性高胆固醇血症简介目录•1拼音•2英文参考•3概述•4疾病名称•5英文名称•6分类•7ICD号•8流行病学•9家族性高胆固醇血症的病因o9.1Ⅰ类突变o9.2Ⅱ类突变o9.3Ⅲ类突变o9.4Ⅳ类突变o9.5Ⅴ类突变•10发病机制•11家族性高胆固醇血症的临床表现•12家族性高胆固醇血症的并发症•13实验室检查o13.1血浆胆固醇浓度增高o13.2血LDLC呈持续性增高o13.3LDL受体功能测定•14辅助检查o14.1B型超声仪o14.2冠状动脉造影•15家族性高胆固醇血症的诊断o15.1单纯性家族性高胆固醇血症的诊断依据o15.2杂合子家族性高胆固醇血症•16鉴别诊断•17家族性高胆固醇血症的治疗o17.1饮食治疗o17.2降脂药物o17.3血浆LDL分离法o17.4中药•18预后•19家族性高胆固醇血症的预防•20相关药品•21相关检查•附：o1家族性高胆固醇血症相关药物1拼音jiā zú xìng gāo dǎn gù chún xuè zhèng2英文参考familial hypercholesterolemia3概述家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia,FH）是一种常染色体显性遗传性疾病。
本症的发病机制是细胞膜表面的LDL受体缺如或异常，导致体内LDL代谢异常，造成血浆总胆固醇（TC）水平和低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）水平升高，临床上常有多部位黄色瘤和早发冠心病。
家族性高胆固醇血症患者中并发冠心病的比例明显增高、发病早、程度重，预后差；此外还有主动脉（降主动脉、颈动脉等）广泛粥样硬化；冠状动脉瘤样扩张等。
需要与家族性高胆固醇血症（FH）相鉴别的是多基因高胆固醇血症。
目前对家族性高胆固醇血症尚无很好的预防办法，要加强防治人员对本病的认识，了解本病的危害和严重后果。
患有家族性高胆固醇血症的患者要主动接受低脂肪和低碳水化合物饮食治疗。
家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识(最全版)
家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识(最全版)家族性高胆固醇血症（FH）是一种常染色体显性遗传病，其主要表现为血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高和皮肤/腱黄色瘤。
FH患者存在早发动脉硬化性心血管疾病的高风险，但早期筛查和药物治疗可提高患者的存活率。
尽管国际社会已发布相关诊断和治疗专家共识或指南，但FH的诊断率和治疗率在中国仍然不足。
因此，___心血管病学分会动脉粥样硬化及冠心病学组、___制定了本共识，旨在提高我国临床医生发现FH患者的能力，促进早期诊断和治疗，规范FH的临床管理。
FH是由于基因突变引起的一种高胆固醇血症，其中LDLR、ApoB、PCSK9和LDLRAP1等基因突变是最常见的。
随着基因测序技术的发展，越来越多的基因被认为可能与___的发病相关。
FH可分为四种类型，其中HeFH和HoFH最为常见。
由于FH患者从出生就处于高血清LDL-C水平暴露状态，因此动脉粥样硬化性心血管疾病的风险明显增高。
HoFH患者的病情进展快，未经治疗的HeFH患者也有较高的冠心病风险。
因此，早期诊断和治疗对于改善FH患者的预后至关重要。
FH患者的发病呈家族聚集性，主要临床表现是血LDL-C水平明显增高和早发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），早期可能无症状。
血清LDL-C水平是FH的重要指标之一，HeFH患者或HoFH患者的血清LDL-C水平分别为同一家系内未患病者的2倍和4倍。
未治疗的HeFH患者血清LDL-C大多在5.0 mmol/L（191 mg/dl）以上，HoFH患者血清LDL-C水平更高，常>13.0 mmol/L（500 mg/dl）。
中国居民营养与健康状况调查研究显示成人血清LDL-C水平的第95.0和97.5分位值分别为3.5mmol/L（135.1 mg/dl）和3.8 mmol/L（146.7mg/dl），儿童为2.66mmol/L（102.7mg/dl）和2.92mmol/L（112.7mg/dl）。
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46.纯合子家族性高胆固醇血症
概述
家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）是由低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）分解代谢的关键基因之一发生突变所引起的一种遗传性疾病。
纯合子家族性高胆固醇血症（homozygous familial hypercholesterolemia，HoFH）HoFH 是由于这些关键基因发生纯合突变或者复合性杂合突变所致，临床表现为LDL-C 水平明显升高，胆固醇在皮肤、眼睛和肌腱等多处沉积和早发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的倾向。
病因和流行病学
目前已经发现FH 患者通常具有以下4 种之一基因的功能性突变：LDL 受体，前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9（PCSK9），载脂蛋白B（APOB）和LDL 受体衔
，其中90％为LDL 受体基因的突变。
HoFH 可以分为3种：①接蛋白1（LDLRAP1）
真正的纯合子，每个等位基因上均为相同突变，可见于父母为具有血缘关系的杂合子FH 个体或者父母虽无血缘关系但所在区域内有相关基因突变的高患病率两种情况；②复合性杂合子，每个等位基因上的突变为同一基因的不同突变；
③双杂合子，极为少见，每个等位基因上的突变来自不同基因，通常一个是LDL
受体基因，另一个是其他 3 个基因中的一种。
HoFH 极为少见，估测发病率在1/300 000～1/160 000，女性略多于男性。
若不加以干预，HoFH 患者通常于20 岁左右发生动脉粥样硬化性心血管疾病，30 岁左右死亡。
FH 遗传学：LDL 受体基因突变占90％。
目前已经发现的与LDL 受体相关的基因突变超过了1200 种。
LDL 受体相关的基因突变可划分两组：LDL 受体表达缺失性突变和LDL 受体功能缺陷型突变。
载脂蛋白B（APOB）基因突变相关FH 约占5％。
该基因突变影响LDL 与LDL 受体的结合，导致LDL 代谢障碍，从而血LDL-C 水平升高。
但一般来说，APOB 基因突变导致的FH 血脂水平较LDL 受体缺陷型低。
枯草溶菌素转化酶9（PCSK9）是一种多肽，参与LDL 受体在肝细胞溶酶体的降解。
PCSK9 基因突变，导致PCSK9 对LDL 受体亲和力
增强，增加LDL 受体的降解，减少肝细胞膜表面LDL 受体的数量，PCSK9 功能性突变与FH 常染色体显性遗传发病相关。
LDL 受体衔接蛋白1（LDLRAP1）的失功能性突变可导致特殊的常染色体隐性遗传性高胆固醇血症。
此蛋白基因失功能性突变后，虽然LDL 受体可正常结合LDL，但LDL/LDL 受体复合物向细胞内转运障碍，不能有效清除循环中的LDL。
由于是隐性突变，亲代一般没有表型，患者的症状也较LDL 受体缺陷型者轻。
不论内在的基因缺陷如何，HoFH 表型的严重性取决于残留LDL 受体的活性。
基于患者体外培养的成纤维细胞检查，临床诊断的HoFH 患者传统上分为受体缺失型（LDL 受体的残留活性＜2％）或受体缺陷型（LDL 受体的残留活性2％～25％）。
受体缺失型患者较受体缺陷型具有更高的LDL-C 水平以及更差的临床预后。
对于携带APOB 和PCSK9 基因突变的患者，未曾对残留LDL 受体的活性进行过系统评价。
携带LDLRAP1 基因突变的患者，成纤维细胞培养的LDL 受体活性正常，虽然原因仍然不清，但是新的资料显示，这些突变基因的携带者可能出现较受体缺失型患者更轻的表型。
其他导致HoFH 表型异质性的可能原因包括：小部分效应基因的变异体（常见的单核苷酸多态性），基因与基因和基因与环境的相互作用以及非孟德尔式遗传和表观遗传的影响。
新一代测序技术的广泛使用对识别这种变异以及其他致病基因至关重要，对预后和治疗具有重要的意义。
临床表现
HoFH 患者的主要表现有：出生后即发现LDL-C 水平明显升高，胆固醇沉积在皮肤、眼睛以及肌腱形成黄色瘤和脂性角膜弓。
由于机体暴露于高水平的LDL-C 中，HoFH 患者多数会在20 岁前就出现冠状动脉粥样硬化性心脏病并可能因此死亡。
需要详细询问患者的家族史，尤其是对HoFH 患者。
对于常染色体显性突变（LDLR、PCSK9、A POB 基因）的患者，父母必然均为杂合子并因此出现LDL-C 水平升高（通常大于本国特定年龄和性别标准的95 百分位数）以及早发动脉粥样硬化性心血管疾病强阳性家族史（第一代亲属中男性＜55 岁和女性＜60 岁发病）。
而对于常染色体隐性遗传性高胆固醇血症（由于LDLRAP1 基因突变）患
者，父母的 LDL-C 可能在正常范围，一个家系的延伸检查可能提示常染色体隐性遗传模式。
辅助检查
1. 实验室检查 可以发现 LDL-C 明显升高。
2. 颈动脉超声 可以发现颈动脉内膜增厚、斑块和狭窄，能够早期发现亚临床动脉粥样硬化。
3. 超声心动图 需特别关注主动脉和主动脉瓣的受累情况，可以出现主动脉瓣增厚、狭窄和关闭不全，主动脉管壁增厚和管腔狭窄。
4. C T 冠状动脉成像 可以发现冠状动脉钙化和非钙化斑块、管腔狭窄。
5. 心肌负荷显像 可以用于不能进行 CT 冠状动脉成像的患者，评价是否存在冠状动脉狭窄导致的心肌缺血。
对于临床提示严重冠脉病变或者重度主动脉瓣狭窄的患者，不推荐进行负荷试验，以免发生猝死。
6. 冠状动脉造影 是诊断冠状动脉受累的金标准。
诊断
依据基因标准和临床标准可以确诊 HoFH 。
虽然基因检查可以进一步明确HoFH 的诊断，但是应认识到，即使进行详尽的基因检查，某些患者的检查结果仍然可能模棱两可，此时并不能排除其他家族性高胆固醇血症基因的存在。
HoFH 的诊断标准如下：
1. 基
因诊
断标
准通过基
因检
测
发
现
两
个或者 LDLRAP1 基因位点的突变。
或者 2. 临床诊断标准 在未治疗的情况下，LDL-C ＞500mg/dl （＞13mmol/L ）或者治疗后
L DL-C ＞300mg/dl （＞8mmol/L ）以及以下情况之一：10 岁之前出现皮肤或者肌腱黄色瘤；父母 L DL-C 水平升高，符合杂合子 F H 的标准。
诊断需要注意以下几个方面：。