嗜神经病毒躲避宿主先天性免疫反应的机制及应用赵凌老师
天然免疫系统的受体-马静
05
马静受体的研究前景与挑战
马静受体在免疫治疗中的应用前景
肿瘤免疫治疗
马静受体作为天然免疫系统的关键受体，在肿瘤免疫治疗中具有潜在的应用价值。通过调节马静受体的功能，可以增 强免疫系统的抗肿瘤活性，为肿瘤治疗提供新的策略。
感染免疫
马静受体在感染免疫中也具有重要作用。研究马静受体在感染过程中的调控机制，有助于开发新的抗病毒、抗细菌感 染药物，提高机体对感染的抵抗力。
02
天然免疫系统的受体种类
模式识别受体
总结词
模式识别受体是一类能够识别病原体相关分子模式的受体，是天然免疫系统中 的重要组成部分。
详细描述
模式识别受体能够识别病原体表面的特定分子结构，如细菌的脂多糖、病毒的 RNA等，进而触发免疫反应，发挥抗感染作用。常见的模式识别受体包括Toll样 受体（TLR）和RIG-I样受体等。
特点
天然免疫系统具有非特异性、遗传性 和记忆性等特征，能够快速识别和清 除外来病原体，并在再次接触相同病 原体时产生记忆反应，提高防御效率。
天然免疫系统的重要性
抵御外来病原体入侵
天然免疫系统是人体抵御外界病原体入侵的第一道防线，能够快 速识别和清除病原体，防止感染扩散。
促进组织修复
天然免疫系统在组织损伤时能够促进炎症反应，清除坏死组织，并 促进受损组织的修复。
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感谢观看
马静受体与其他免疫细胞的关系
马静受体不仅与适应性免疫系统和固 有免疫系统有关，还与免疫细胞的活 性和功能，如调节T细胞和B细胞的分 化、增殖和凋亡等过程，影响机体的 免疫应答。此外，马静受体还可以与 其他免疫细胞表面的受体相互作用， 共同参与免疫应答的调节。
抗病毒免疫
马静受体能够识别并清除 病毒，通过干扰病毒复制 和激活免疫细胞来抑制病 毒的增殖。
核型多角体病毒侵染及其与宿主免疫系统互作的研究进展
环境昆虫学报2021, 43 (2)： 329 -339Joornal cf Eavironmental Einomologyhttp ： 〃hjkcxb. alfournals. netdoi ： 1023969 Fii s n21674 -08582202120226黄博，朱梦瑶，丘需珊，张若男，张文庆，余小强，卢玉珍•核型多角体病毒侵染及其与宿主免疫系统互作的研究进展[J ].环境昆虫学 报，2021, 43 (2) : 329 -339.核型多角及其与宿主免疫系统互作的研究进展黄 博1,3,朱梦瑶1,丘需珊1,张若男1,张文庆2,余小强1,卢玉珍1(1.华南师范大学生命科学学院，广东省昆虫发育生物学与应用技术重点实验室，广州510631；2.中山大学有害生物控制与资源利用国家重点实验室，广州510275；3.华中师范大学生命科学学院，武430079)摘要：核型多角体病毒(NucmopXyhedavirus , NPV )应用广泛，已被开发成微生物杀虫剂和用于重组蛋白表达 等。
NPV 具有两种病毒颗粒：包埋型病毒粒子(occlusion - derived virus , ODV)和芽生型病毒粒子(budded virus, BV),两的构成和在差异。
病毒包涵体在肠道中溶出ODV 进 感染,子 衣壳通出生BV 引发全身性的次级感染。
病毒感染昆虫引发宿主的免疫反应，同 NPV 病毒已进化出多种策略抑制或逃避宿主的免疫反应，如免疫信号 、黑 和凋亡。
总结鳞翅目特异性NPV 与宿主的 研究，着重介绍NPV 的 制、NPV 与宿疫的研究进展。
关键词： 角体病毒；杆状 毒；包埋型病毒粒子；芽生毒粒子；先天免疫中图分类号：Q965； S476 文献标识码：A文章编号：1674 -0858 (2021) 02 -0329 -11Advance in the researchi of nucleopolyhenrovirus infection and its interaction with host immune systemHUANG Be 1,3, ZHU Meng-YaX , QIU Pei-Shan 1, ZHANG Rue-Nan 1, ZHANG Wen-Qiny 2, YU Xiav- Qiany 1, LU Yu-/hen 1"(1. GuangdongProvincial Key Laboratoy of Insect Developmental Bmioxy andApplied Technomyy , School of Life Sciences , South China Nomiai University , Guangzhou 510631, China ；2. State Key Laboratoy of Biocontai , Sun Yat-sen Universip , Guangzhou 510275, China ；3. School of LifeSciences , Centea4ChinaNoema4Uniieesity , Wuhan 430079, China )Abstraci : Nuteoplyhedavirus ( NPV ) has been widely used as a bioloyicxi control ayent and anexpression system for recombinant proteins. Thera arc tpv viuon phenotypes , occlusion -devved virus(ODV )and the budded virus ( BV ) , that arc distinct in the composition and osembiy during tPvinfection cycle. The pvmaa i nfection occurs when occlusion bodies ( OBs ) arc disassembled tv release ODV viuons inta lumen of Pa midyut. The payeny nucleocapsids arc transported tv the plasma membraneP yenerata BV phenotype. The BV viuons may infect other tissues and cxusa secondary phase of infection. Insects possess efficient innate immune defenses tv viral infection , whereas NPV has evolved vavous 9teategie9to9uppee 9oeaioid ho9timmuneee9pon9e9.Theinteeaction peoce 9e9between NPV and ho9timmune system includa immune siynaliny pohway , melanization and apoptosis. In thu paper , wvsummavav recent studies on the interactions betpeen Lepidopteran-specific nucleopolyhedavirus and their基金项目：国家自然科学基金(31901941)；国家重点研发计划(2019YFD1002100)；中山大学有害生物控制与资源利用国家重点实验室开放课题(2018SKLBC-KF03)作者简介：黄博，男，1994年生，湖北省黄冈市人，硕士生，研究方向为昆虫与病原菌的免疫互作，E-mail ： ******************通讯作者Author for correspondence :卢玉珍，女，博士，副研究员，主要研究昆虫病原微生物，E - mail ： luyuzhen2015@ outlook, com收稿日期 Received ： 2020 —08 —19 (接受日期 Accepted ： 2020 -12-22330环境昆虫学扌&Journal eg Environmental Entomology43insect hosts,mainly focus on the mechanisms of infection,and the interaction between NPV and host immunesystem.Key words：Nucleopolyhedmvirus;baculovirus;occlusion-deCved virus;budded virus;innale immunity杆状病毒(baculovirus)是具有囊膜包裹的双链环状DNA病毒，基因组大小为80-180kb,只专一性感染昆虫，主要以鳞翅目、双翅目和膜翅目昆虫为宿主(Lange ei al.,2004;HarCson ei al,2018)。
EBV_对宿主免疫的调控作用研究进展
生物技术进展 2023 年 第 13 卷 第 5 期 681 ~ 689Current Biotechnology ISSN 2095‑2341进展评述ReviewsEBV 对宿主免疫的调控作用研究进展张旭娟 ， 赵鹏翔* ， 刘子怡 ， 蔡子松 ， 刘梦昱 ， 谢飞 ， 马雪梅北京工业大学环境与生命学部，北京 100124摘 要：EB 病毒（epstein -barr virus ，EBV ）在人群中的感染率高达90%，其能够通过对宿主的免疫调控作用在人体内建立长期感染。
众多肿瘤的发生及发展与EBV 对宿主免疫的调控密切相关，但目前关于EBV 的免疫调控作用机制尚未完全阐明。
EBV 在不同的感染状态下均发展出了一系列对宿主的免疫调控策略，即主要通过靶向Toll 样受体(Toll like receptors ， TLRs)信号通路，利用或限制部分免疫效应以促进长期感染的建立和逃避宿主免疫监控，从而维持EBV 基因组的稳定存在。
概述了EBV 在潜伏期和裂解期与宿主之间的相互作用，探讨了EBV 逃避宿主免疫的策略，旨在为病毒感染防治和病毒相关肿瘤的治疗提供基础理论依据及研究思路。
关键词：EB 病毒；Toll 样受体；免疫调控；核因子κB DOI ：10.19586/j.2095‑2341.2023.0048中图分类号：Q939.91, R373 文献标志码：AResearch Progress on the Immune Regulation of EBV on the HostZHANG Xujuan ， ZHAO Pengxiang * ， LIU Ziyi ， CAI Zisong ， LIU Mengyu ， XIE Fei ， MA XuemeiFaculty of Environment and Life ， Beijing University of Technology ， Beijing 100124， ChinaAbstract ：As a virus with a human infection rate of up to 90%， EBV can establish long -term infection in the human body through the immune regulation of the host. The occurrence and development of many tumors are closely related to the regulation of host immunity by EBV ， but the mechanism of immune regulation by EBV has not been fully elucidated. EBV has developed a series of strategies for host immune regulation in different infection states ， mainly by targeting Toll like receptors （TLRs ） signaling pathways ， using or limiting part of their immune effects to promote the establishment of long -term infection and evade host immune surveillance to maintain the stability of the EBV genome. This article reviewed the immunoregulatory mechanism of EBV ， a double -stranded DNA herpesvirus ， in order to provide basic theoretical basis and research ideas for the prevention and treatment of virus infection and virus -associated tumors.Key words ：epstein -barr virus ； Toll like receptors ； immune regulation ； NF -κBEBV 又名人类γ疱疹病毒Ⅳ型（human gammaherpesvirus Ⅳ），在全球范围内的感染率超过90%［1］。
疟原虫感染宿主的免疫逃逸机制
疟原虫感染宿主的免疫逃逸机制疟疾是由疟原虫（Plasmodium spp.）引起的一种传染病，每年因其而死亡的人数在数百万人以上。
疟原虫感染宿主的免疫逃逸机制是疟疾导致疾病的一个关键因素。
免疫逃逸是指疟原虫通过一系列机制躲避宿主免疫反应的过程。
虽然宿主免疫反应可以对疟原虫引起的感染产生一定程度的保护作用，但经过适应，疟原虫已经发展出多种方式来减弱或逃避宿主的免疫反应。
疟原虫生命周期和免疫逃逸的产生疟原虫感染人体后，会在肝脏内进行繁殖，产生大量子孢子，然后进入循环系统，感染红血球。
经过感染后的红血球中，疟原虫在发育过程中产生多种表面蛋白，这些表面蛋白激活了宿主的免疫反应。
宿主免疫细胞可以通过识别并消耗疟原虫感染的红血球来阻止疟疾病情的进一步恶化。
然而，疫原虫可以通过以下多个机制逃避宿主的免疫反应。
变异表面抗原疟原虫可以通过进化过程中形成不同的表面抗原来躲避宿主的免疫反应。
这些表面抗原可以保护疟原虫免受免疫细胞的攻击。
疟原虫中的有丝分裂是一个重要的载体。
疟原虫不断的通过有丝分裂产生表面抗原的变异形态，使免疫细胞难以识别和攻击疟原虫。
免疫抑制生物分子疟原虫还能分泌免疫抑制生物分子。
这些分泌物会降低宿主的免疫反应。
这些分泌物包括已知的疟原虫的一些表面蛋白和利用RNA干扰调节的非编码RNA （ncRNA）。
ncRNA是一种不编码蛋白质的RNA，可以影响基因表达。
这些ncRNA能帮助疟原虫逃避宿主的攻击。
隐藏另一个免疫逃逸机制是疟原虫在宿主体内不断改变其位置。
疟原虫会被红血球包裹，这使得它们相对较安全，并能够躲避免疫细胞的攻击。
然而，疟原虫也可以从一个感染的红血球搬移到另一个感染的红血球中。
这个过程称为“隐藏”，可以在重复感染期间避免免疫识别并攻击疟原虫。
结论疟原虫感染宿主的免疫逃逸机制是一个复杂的过程，它可以分为表面抗原变异、免疫抑制生物分子、隐藏和其他机制。
这些机制的适应让疟原虫能够免受宿主免疫反应的消灭。
单核细胞介导的天然免疫系统对病原体的克服能力
单核细胞介导的天然免疫系统对病原体的克服能力从古至今，人们一直在与各种病原体进行斗争。
天然免疫系统是人体最早参与免疫反应的防御机制之一，它通过各种方式克服病原体，保护我们的健康。
其中，单核细胞在天然免疫中扮演着重要的角色。
接下来，我们将探讨单核细胞介导的天然免疫系统对病原体的克服能力。
一、单核细胞的类型和功能单核细胞是一类多形核的白细胞，主要包括巨噬细胞和树突状细胞。
巨噬细胞是组织中的中心抗原呈递者，可以通过吞噬病原体来清除感染。
而树突状细胞则扮演着连接天然和适应性免疫的桥梁，它们能够吞噬病原体并将其分解成抗原，激活适应性免疫系统。
二、巨噬细胞的吞噬功能巨噬细胞具有强大的吞噬能力，它们能够通过胞吞作用将病原体囊细胞内，然后利用溶酶体内的酶将其分解。
此外，巨噬细胞还能够通过细胞外吞噬来清除病原体。
细胞外吞噬是巨噬细胞的一项独特能力，它可以通过将病原体包裹在细胞外膜上，形成草鞋样结构将其摄入细胞内。
这种方式不仅可以提高吞噬效率，还可以减少对巨噬细胞的伤害。
三、单核细胞的炎症反应单核细胞在感染过程中产生的炎症反应是其克服病原体的重要手段。
当感染发生时，单核细胞会释放一系列炎症介质，如细胞因子和化学介质。
这些炎症介质可以增加血管的通透性，促进巨噬细胞的活化和趋化，吸引其他免疫细胞的到达感染部位。
此外，炎症反应还可以激活血液中的补体蛋白，增强单核细胞的吞噬能力。
四、单核细胞的抗病毒能力单核细胞在抗病毒中发挥着重要的作用。
当病毒感染发生时，单核细胞可以通过产生抗病毒蛋白和细胞因子来直接杀伤感染的病毒。
此外，单核细胞还具有免疫逃逸（immune evasion）的能力，即能够逃避病毒感染的免疫监测。
这种能力对于单核细胞的自保和长期存活至关重要。
五、单核细胞的免疫调节功能单核细胞不仅参与免疫的直接防御，还通过产生和分泌细胞因子调节免疫反应的平衡。
一方面，单核细胞可以产生抗炎细胞因子，抑制炎症反应，减少组织损伤。
病毒逃避宿主免疫的策略PDF
病毒逃避宿主免疫的策略第九七医院 (徐州221004) 陈复兴综述 南京军区总医院 武建国审校[摘 要] 病毒逃避免疫监控主要通过干扰对病毒抗原肽的加工和提呈,病毒基因组编码的免疫调节分子与机体具有源的细胞因子和受体来破坏抗病毒细胞因子网络,干扰病毒感染细胞凋亡和N K细胞杀伤功能等方式进行。
病毒与宿主免疫系统相互作用是一个非常复杂的过程。
随着分子病毒学和分子免疫学研究的不断深入,对病毒肽的加工,提呈机理和对作为免疫调节的病毒基因产物的鉴定等方面都取得了较大的进展。
本文仅对病毒逃避免疫策略作一简要综述。
1 病毒对M HC 类分子限制性抗原形成提呈途径的干扰病毒对M HC 类分子限制性抗原提呈的干扰是全程性的。
病毒抗原肽产生的第一步是病毒蛋白在胞质中经蛋白酶水解复合物(主要是蛋白酶体)降解成多肽。
EBV编码的一种含GL y2A la的EBNA21蛋白可反复干扰蛋白酶体的蛋白水解[1]。
而人巨细胞病毒(HC M V)感染的细胞表达的病毒磷蛋白PP65则可抑制HC M V特异性T T细胞表位的产生,这些都是干扰病毒抗原肽的产生[2]。
单纯疱疹病毒(H SV) 、 型编码的多肽I CP47是一种即速早期基因产物,可与肽运载体TA P复合物上的单个肽结合位点进行竞争性结合,从而干扰肽的运转[3]。
腺病毒12直接抑制TA P1和TA P22转录基因表达。
通常病毒抗原肽经TA P转运至内质网腔内与重新组装的M HC 分子结合,结合后形成的复合物表达于细胞表面而被CD8+T细胞识别,在此过程中,腺病毒E3219K 型膜糖蛋白还通过内质网回收信号将 类分子阻留在胞浆尾部[4]。
HC M V的U S3产物能与在内质网中的 类分子结合,并使分离。
小鼠巨细胞病毒(M C M V)的m l52基因产物gp40则使 分子滞留在高尔基体内[5]。
HC M V的二种产物U S2和U S11二者均能与应被称为离位(dislocati on),它是经一新生链插入内质网膜所致[6]。
胞内寄生菌对巨噬细胞免疫逃逸的研究进展
胞内寄生菌对巨噬细胞免疫逃逸的研究进展①田丽吴显伟周伟张惠勇张少言鹿振辉（上海中医药大学附属龙华医院，上海 200030）中图分类号R392.12 文献标志码 A 文章编号1000-484X（2023）10-2086-06［摘要］病原微生物在感染宿主后，巨噬细胞作为主要的免疫哨兵细胞首先识别并吞噬入侵的病原体，而入侵的病原体可发展多种策略逃避巨噬细胞杀伤，并适应宿主细胞内环境，在胞内复制和存活。
现对胞内感染常见细菌和真菌对巨噬细胞免疫逃逸的策略进行概述。
［关键词］胞内寄生菌；固有免疫；巨噬细胞；免疫逃逸Advances in study of immune escape of macrophages by intracellular parasitic bacteriaTIAN Li， WU Xianwei， ZHOU Wei， ZHANG Huiyong， ZHANG Shaoyan， LU Zhenhui. Longhua Hospital， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200030， China［Abstract］Following infection of host by pathogenic microorganisms， macrophages serve as primary immune sentinel cells to first recognize and engulf invading pathogens， while invading pathogens can develop multiple strategies to escape macrophage killing and adapt to intracellular environment of host to replicate and survive intracellularly. Here is a brief overview of immune escape strate‑gies of bacteria and fungi common to intracellular infections against macrophages.［Key words］Intracellular parasitic bacteria；Intrinsic immunity；Macrophages；Immune escape病原微生物侵袭机体后，机体内固有免疫系统首先启动。
中枢神经系统免疫应答机制的研究及其在神经系统疾病中的应用
中枢神经系统免疫应答机制的研究及其在神经系统疾病中的应用随着神经科学的发展，人们开始逐渐意识到免疫系统与中枢神经系统之间的密切联系。
在过去的几十年里，研究人员们对这一联系进行了深入的探究，并发现了中枢神经系统免疫应答机制的作用。
中枢神经系统免疫应答机制是一种自身免疫反应，其作用为在神经系统受到伤害或感染时，促进神经系统的修复和再生。
本文将对中枢神经系统免疫应答机制进行探讨，并介绍其在神经系统疾病中的应用。
一、中枢神经系统免疫应答机制的研究进展1.1 免疫细胞在中枢神经系统中的作用中枢神经系统(以下简称CNS)是人体的控制中心，包括了大脑、小脑、脊髓和脑神经等，它受到各种因素的影响，包括氧化应激、感染和外伤等。
在CNS中，免疫细胞具有重要作用，例如：巨噬细胞、树突状细胞、神经胶质细胞、T细胞和B细胞等。
这些免疫细胞参与了CNS的发育、功能维持和修复等过程。
1.2 炎症反应与CNS的免疫应答CNS的炎症反应是CNS对于伤害和感染的免疫反应之一，炎症反应的过程非常复杂，包括炎性介质的释放、免疫细胞的活化和巨噬细胞的吞噬等。
在CNS中，神经胶质细胞和巨噬细胞是炎症反应的重要组成部分，它们的激活与细胞因子和炎性介质的释放密切相关。
1.3 免疫缺陷和CNS的疾病免疫缺陷导致的免疫抑制可能会导致CNS的疾病，如多发性硬化症和痴呆等神经系统疾病。
多发性硬化症是一种炎症介导的自身免疫性疾病，其主要特点是免疫细胞对于髓鞘的攻击，导致神经元的失调和损伤。
痴呆是一种神经系统退行性疾病，其发生和发展与免疫因素的作用紧密相关。
二、中枢神经系统免疫应答机制在神经系统疾病中的应用2.1 免疫治疗前景在CNS的免疫应答机制研究中，免疫治疗成为一种新的治疗选择，在神经系统疾病中得到了广泛应用。
免疫治疗针对神经系统的炎症和免疫细胞的异常反应，以促进CNS的修复和再生，缓解疾病的进展。
2.2 多发性硬化症的治疗多发性硬化症是一种自身免疫性疾病，主要作用于神经系统髓鞘，目前尚无特效治疗方法。
(医学课件)先天性免疫信号通路PPT幻灯片
3
二、参与固有免疫应答的效应分子和细胞 1.抗菌蛋白和抗菌肽 1）防御素
29-35aa组成的阳离子肽，借助2-3个二硫键形成的由 α-螺旋、β-片层和肽环组成的三维立体结构。 抗菌谱：很广，如：金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、大肠杆 菌等。也可抑制真菌、囊膜病毒等。 作用机理：破坏细菌细胞壁；抑制胞内DNA、RNA和蛋白 质合成，激发抗菌酶。
C 型凝集素受体（CLR）是模式识别受体中一类重要的家族，具有一个或多 个C 型凝集素样结构域（C-type lectin-like domains，CTLDs），也即位于C 型凝集素受体上，含有序列同源的碳水化合物识别域（carbohydrate recognition domain, CRD）。 配体为真菌的β-葡聚糖
4
防御素的结构及其杀菌机制
5
2）溶菌酶
一种专门作用于致病微生物细胞壁的水解酶。它能有效地水解细 菌细胞壁的肽聚糖，其水解位点是N－乙酰胞壁酸（NAM）的1位碳 原子和N－乙酰葡萄糖胺（NAG）的4位碳原子间的β－1，4糖苷键， 结果使细菌细胞壁变得松弛，失去对细菌的保护作用，最后细菌溶解 死亡。
黑色素瘤分化相关分子（MDA-5) 都有CARD（胱天蛋白酶招募结构域）
NACHT即NAIP（神经元凋亡抑制蛋白） CⅡTAⅡ（类主要组织相容性复合物反式 转录激活因子）、HETE和TP1（端粒酶 相关蛋白-1）.
17
3. Toll-like受体的分布
1）TLRs的分布 表达于各种免疫细胞（Mφ，DC，B细胞和T细胞），也在 成纤维细胞和上皮细胞中表达，并受到病原体的调控。
9
5. 参与固有免疫的细胞 1）中性粒细胞 2）单核/巨噬细胞 3）NK细胞 4）NKT细胞 5）γδ T细胞 6）B1细胞
医学微生物学课件病毒学
丙型肝炎病毒感染
病毒特性
丙型肝炎病毒属于黄病毒科，为单股正链RNA病 毒。
传染性
丙型肝炎病毒主要通过血液传播，如输血、注射 、共用注射器等。
危害性
丙型肝炎病毒感染可导致慢性肝炎、肝硬化、肝 癌等，且病程较长，容易慢性化。
人乳头瘤病毒感染
病毒特性
01
人乳头瘤病毒属于乳头瘤病毒科，为无包膜的圆形或卵圆形
针对新发病毒的防控措施与展望
加强国际合作
各国政府应加强国际合作，共 同应对新发病毒感染的挑战。
提高公众意识
加强公众对新发病毒感染的认 识，提高防范意识和自我保护
能力。
展望未来
对新发病毒感染的防控，需要 加强病毒监测和预警，深入研 究病毒的生物学特性和致病性
，提高防控能力和水平。
06
病毒感染研究的前沿技术与方法
疫苗研究
针对不同病毒，研究制备高效、安全、廉价的疫苗，提高疫苗接种覆盖率和接种 质量。
04
常见病毒感染及其危害
流行性感冒病毒感染
病毒特性
流行性感冒病毒属于正黏病毒科 ，呈球形或丝状，具有血凝素和 神经氨酸酶。
传染性
流感病毒具有较强的传染性，主 要通过飞沫传播，人群普遍易感 。
危害性
流感病毒感染可引起高热、头痛 、咳嗽、喉咙痛、肌肉疼痛、乏 力等症状，严重时可导致肺炎、 心肌炎等并发症，甚至死亡。
病毒颗粒进入细胞后，衣壳释放病 毒核酸并进入细胞质。
病毒基因表达
病毒核酸在细胞内表达病毒蛋白质 和复制病毒核酸。
病毒装配和释放
病毒蛋白质和核酸在细胞内装配成 完整的病毒颗粒，并通过细胞膜或 胞吐作用释放。
宿主的抗病毒防御机制
先天性免疫应答
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P MDA5
MyD88
MyD88 TBK-1 IKK-
STAT2
P P
ATF-2 IRF-3 NF-B
P
IFN-
IRF-9
STAT1
IFN-
CBP STAT2 IFN- P P STAT1 ISRE
ISGs: OAS, MxA, ISG15, ISG54, MDA5
ISRE
ns2 mutants are not defective in induction of IFN-α/ mRNA
Part I:
MHV ns2 interferes type I interferon responses
Mutation of ns2 confers attenuation of hepatitis but not CNS disease IC 500PFU IH 500PFU
brain
liver
MOI 1
MOI 0.01
MOI 1
Zhao, L. et al, JVI, 2011.Oct; 85(19):10058-10068.
Type 1 interferon induction and signaling pathways
IFN
dsRNA
ssRNA
CpG TYK2 JAK1
RIG-I TRIF
Coronaviruses cause diseases in humans and domestic animals
Antigenic Group Virus 229E I NL63 TGEV CCV FECV FIPV OC43 SARS-CoV HKU1 MHV HEV BCV TCV III IBV Host human human pig dog cat cat human human human mouse pig cow turkey chicken Disease respiratory infection respiratory infection, croup respiratory and enteric infection enteric infection enteric infection respiratory,enteric, hepatitis and neurological infection Respiratory and possibly enteric infection Respiratory Respiratory Respiratory, enteric, neurologic infection Respiratory, enteric, neurologic infection Enteric infection Respiratory and enteric infection Respiratory and enteric infection, hepatitis
Expression of MIP-1α enhances VNA production and protection
Zhao et al. Journal of Virology, 2010
外周过量表达MIP-1α 会吸引更多的树突状细胞和B细胞
Zhao et al. Journal of Virology, 2010
24h
Treatment with or w/o 1000U/ml for 16h
Infection of NDV-GFP 12h
NS2a-IFN
SV5V-IFN
GFP
ISG screening in KO BMM
ISG15 IFIT1 IFIT2
PKR
RNase L
Part II: MHV ns2 antagonizes OAS-RNase L pathway
Interferon signaling model
Main pathway
Viral dsRNA
MDA5*, RIG-I*
IFN
Antiviral ISGs
OAS*
2-5A
RNase L Cellular and viral RNA
Zhao, L. et al, JVI, 2011.Oct; 85(19):10058-10068.
ns2 mutants are more sensitive to the antiviral effects of IFN-α/ than wt A59 in macrophages and microglia
KC
Part I: conclusions
ns2 is an organ specific virulence factor and antagonizes IFN signaling ns2 is required for replication in macrophages; depletion of macrophages in vivo promotes ns2 mutant virus replication we suggest that MHV has to replicate in Kupffer cells in the liver sinusoids in order to reach the liver parenchyma and induce hepatitis
ns2 mutants replicate and induce hepatitis in macrophage depleted mice
PBS Liposome Clodronate A59 H&E staining Liposome Clodronate
ns2-H126R
N protein staining
Zhao et al. Journal of Virology, 2009
6
HE staining of mouse brains
Control rHEP HEP-MIP1a HEP-RANTES HEP-IP10
D3
D6
D9
7
Zhao et al. Journal of Virology, 2009
STAT1
IFN-
CBP STAT2 IFN- P P STAT1 ISRE
ISGs: OAS, MxA, ISG15, ISG54, MDA5
ISRE
NDV-bioassay in Vero cells
Tansfection of pCAGGS or pCAGGS-ns2 or pCAGGS-SV5V in Vero cells pCAGGS-no IFN pCAGGS-IFN
Zhao, L. et al, JVI, 2011.Oct; 85(19):10058-10068.
ns2 mutants recover the ability to replicate efficiently in macrophages and microglia from IFNAR knockout mice
嗜神经病毒躲避宿主先天性 免疫反应的机制及对策
赵 凌 教授
华中农业大学 10-15-2013
Rabies virus
180nm x 75nm
Rabies pathogenesis
Robert Hurt-USC
Patients die of circulatory insufficiency, cardiac arrest and respiratory failure.
L2
Astro Both wt RA59 and ns2 mutants induce minimal amounts of IFN-α,β mRNA in L2 cells and astrocytes
BMM
IFNAR-/- BMM wt RA59 and ns2 mutants induce similar levels of IFN-α,β mRNA in BMM from both B6 and IFNAR-/- mice
500 fold vs 10 fold
ns2-H126R
A59
Model: Kupffer cells provide a barrier to the liver parenchyma to viruses
parenchyma
sinusoid LSEC Hepatocyte =rA59 =ns2-H126A
II
Adapted from Holmes and Lai, Fields Virology
Why MHV?
• MHV produces a broad spectrum of disease in the mouse -pneumonia (MHV-1) -hepatitis (MHV-A59) -encephalitis (MHV-A59/JHM) -demylination (MHV-A59) • It provides excellent small animal models for hepatitis, for SARS, and for multiple sclerosis
(Mazumbder et al., 2002 Snijder et al.,2003; Roth-Cross, 2009)
Mutation of ns2 confers attenuation of replication in macrophages and microglia but not in other cell types
Type 1 interferon induction and signaling pathways
IFN
dsRNA
ssRNA
CpG TYK2 JAK1
RIG-I TRIF
P MDA5