肺癌免疫治疗新进展

NCT02259621 (phase 2) Nivo ± ipi
IFCT-1401 (phase 3) Durva vs placebo
NADIM (phase 2) Nivo + CT
PEARLS (phase 3) Pembro vs placebo
KEYNOTE-671 (phase 3) Pembro vs placebo
随访
Keynote 024 PFS
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2
0 0
Pembrolizumab (n=154) 1.0
化疗 (n=151)
0.8
HR=0.50 (0.37–0.68)
p<0.001
0.6
Pembrolizumab (n=154) 化疗 (n=151)
NR NR
OS
0.4
HR=0.60 (0.41–0.89)
Target Company PD-1 PD-1 PD-L1 PD-L1
PD-1 上海君实生物医药 PD-1 信达生物制药
批准 FDA 2015.3
FDA 2015.10
FDA 2016.10
FDA 2018.02
NMPA 2018.12（黑色素瘤） NMPA 2018.12（淋巴瘤）
免疫治疗的现状（一）
癌症免疫 监测假说
在黑色素瘤和肉瘤中 孤立性肢体灌注TNF
咪喹莫特用于 治疗VIN
首次报道使用CAR T细胞靶点CD19成 功治疗难治性ALL
FDA批准 pembrolizumab用 于治疗尿路上皮癌
FDA批准daratumumab和 elotuzumab用于治疗多发
性骨髓瘤
1863 1898 1957 1976 1985 1991 1992 1996 2001 2002 2008 2009 2010 2011 2013 2014 2015 2016 2017
研究终点 • 主要终点：PFS (RECIST v1.1 per blinded,
independent central review) • 次要终点：OS, ORR, safety
Reck M, et al. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1823-1833. ASCO 2018; Abstract LBA4.
Q3W 4周期 N=60
主要终点：ORR(RECIST v1.1 ，设盲， 独立中央评审)
次要终点： PFS、OS、安全 性、PD-L1表达与治疗活性
卡铂 AUC 5mg/ml/min +培美曲塞 500mg/m2
Q3W 4周期 N=63
Pembrolizumab
PD 200mg Q3w 2年
随机分层因素 ： PD-L1 TPS<1% vs ≥1%；允许培美曲塞500mg/m2 Q3W维持治疗
cycles
分层因素 • 地区 (东亚 vs 世界其他地区) • ECOG PS (0 vs 1) • 组织学分型(鳞癌 vs 非鳞癌) • PD-L1 TPS(≥50% vs 1-49%)
研究终点 • 主要终点：PD-L1 TPS≥50%、≥20%、≥1%亚
组OS • 次要终点：TPS≥50%、≥20%、≥1%亚组PFS
(>37 days from pre-planned date of surgery)
早期NSCLC新辅助免疫治疗能带来更大的获益
Hellmann MD et al. Lancet Oncol. 2014;15:e42-50. .
1.Clinicaltrials.gov. NCT02927301. Accessed June 12, 2017. NCT02927301
V. Rusch, et al. 2018 WCLC, abstract MA04.09.
13
Early Disease
Resectable
Neoadjuvant
Adjuvant
Checkmate 816 (phase 3)2 Nivo + CT vs CT
ANVIL (phase 3) Nivo vs observation
• 一些化疗能够通过杀伤肿瘤细胞，促进肿瘤抗原释放，刺激树突状细胞成 熟，从而能激活T细胞，启动免疫循环1-2。
化疗联合 PD1/PD-L1抑制剂
化疗可以辅助 启动免疫循环
PD1/PD-L1抑制剂能够恢复T细 胞活性，促进抗肿瘤免疫反应
• 免疫检查点抑制剂能够防止激活的T细胞失活, 促进T细胞杀伤肿瘤细胞1,3-5
细菌产物 治疗肿瘤
描述人类肿 瘤相关抗原
黑色素瘤非骨 髓消融化疗及 过继T细胞转移
FDA批准抗CTLA4(ipilimub)在黑色
素瘤中使用
FDA批准pembrolizumab 用于NSCLC一线治疗
BCG在膀胱癌 中的首次研究
发现Toll样细胞 的免疫功能
在VIN中接 种HPV疫苗
FDA批准抗PD-L1 在 膀胱癌，抗PD-1 在 霍奇金淋巴瘤中使用
Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA46
免疫联合化疗： 治疗NSCLC生存获益已得到多项研究证实
Keynote 189 PFS (%)
N 事件 HR (95%CI) P
N 事件 HR (95%CI) P
Pembro/培美/铂类 410 59.5% 0.52
Pembro/培美/铂类 410 31.0% 0.49 <0.00001
• N=305
Pembrolizumab 200mg iv Q3w 至PD、不可耐受的毒性、 研究者决定或完成35周期
研究者选择的含铂化疗4～6周 期至疾病进展
可交叉至 Pembro
*分层因素：PS(0 vs 1)、区域（东亚 vs 非－非东亚）、组织类型（鳞癌 vs 非鳞癌）
• 主要终点：PFS 次要终点：OS、ORR
R
Optional crossover after PD
Investigator choice of platinumbased chemotherapy For 4–6 cycles
分层因素 • 地区 (东亚 vs 世界其他地区) • ECБайду номын сангаасG PS (0 vs 1) • 组织学分型(鳞癌 vs 非鳞癌)
CheckMate 159 ：可切除肺癌中Nivolumab单药新辅助 Phase II
Nivolumab：MPR 45%
Primary: Safety & feasibility
n Drug-related adverse n Feasibility of resection without extended delays
指南推荐PD-1/PD-L1抑制剂用于NSCLC的二线治疗
一线治疗
Keynote024
Pembro 一线治疗PD-L1≧50％NSCLC显著优于化疗
Keynote 024
• IV期或复发NSCLC • 既往无系统治疗 • 无EGFR敏感突变/ALK重排
• PD-L1 TPS ≧50％ • ECOG PS 0-1
1. 李汉忠,等.协和医学杂志.2018;9(4):289-294. 2. Zhang H, et al. J Cancer. 2018 Apr 19;9(10):1773-1781.
CTLA-4 blockade
PD-1/PD-L1 blockade
免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1单抗和CTLA-4单抗
Terme M, Clin Dev Immunol.2012;Hughes PE, Trends Immunol. 2016;37:462-476; Hicklin DJ. J Clin Oncol. 2005;23:1011-1027. Wallin JJ. Nat Commun. 2016;7:12624.Chen DS, Mellman I. Nature. 2017;541:321-330.
2
肿瘤免疫治疗发展重大事件2
首次在黑色素瘤 中研究IFNα
肿瘤免疫调节 新概念
FDA批准西普鲁 塞用于前列腺癌
FDA批准nivolumab 及 pFeDmAb批ro准liznuivmoalubm用a于b用 N于S治CL疗C肺二癌线和治肾疗癌
描述病毒在肿瘤 中的免疫浸润
首次研究过继细胞 在癌症中的转移
NCT02818920 (phase 2) Pembro
IMpower010 (phase 3) Atezo vs BSC
IMpower030 (phase 3) Atezo + CT vs CT
Unresectable
NICOLAS (phase 2) Nivo + CRT (conc. vs seq.)
和ORR， TPS≥1%人群安全性
N=305
Key Eligibility Criteria • 1L NSCLC • PD-L1+ ≥50% (30%
of tested patients)
KEYNOTE-024 ≥50% PD-L1
Pembrolizumab 200 mg q3w For 2 years
DETERRED (phase 2) Conc. atezo + CRT PACIFIC (phase 3)
Durva vs placebo following CRT
= Nivolumab ± ipilimumab trial = Pembrolizumab trial = Atezolizumab trial = Durvalumab trial
0.2
p=0.005
6.0
3
6
10.3
0
9
12
15
18
0
3
6
9 12 15 18 21
时间 (月)
时间 (月)
ORR
Socinski, et al. ESMO 2016 LBA7_PR ；M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8
KEYNOTE-042 ≥1% PD-L1
二线单药 一线单药 局晚期/早期
二线治疗 PD-1/PD-L1抑制剂二线治疗NSCLC可获得生存受益
1 2019
2018年6月15日，Nivolumab获CFDA批准二线治疗NSCLC
NCCN NSCLC Guideline, Version 3.2018.; H. Borghaei et al. J Clin Oncol.2017 Oct 12:JCO2017743062.;Roy S Herbst，et al. Lancet 2016; 387: 1540–50;Rittmeyer A, et al. Lancet. 2017 Jan 21;389(10066):255-265.
ClinicalTrials.gov. Accessed August 22, 2018. 2. Felip et al. Poster presentation at WCLC 2018. P2.16-03.
14
免疫治疗的现状（二）
二线单药 一线单药 早期/局晚期
免疫联合化疗
免疫联合化疗的原理
• 未经治疗的IIIB或IV期非鳞 NSCLC
• EGFR敏感突变和ALK融合阴性 • 可供PD-L1检测的标本 • ECOG评分0-1 • 无未经治疗的脑转移 • 无间质性肺病或肺炎需要系统
性类固醇治疗
Pembrolizumab 200mg Q3w 2年 +
卡铂 AUC 5mg/ml/min +培美曲塞 500mg/m2
Ribas A et al. N Engl J Med. 2012;366:2517-2519
Name Opdivo (Nivolumab)
Keytruda (Pembrolizumab)
Tecentriq (Atezolizumab)
Imfinzi (Durvalumab)
特瑞普利单抗
信迪利单抗
N=1274
Key Eligibility
Criteria • 1L NSCLC
R
• ≥1% PD-L1 (70% of tested patients)
Pembrolizumab 200 mg q3w For 2 years
不允许交叉
Investigator choice of platinumbased chemotherapy For up to 6
PD-L11%
PD-L1表达分布和比例
PD-L150%
获益显著
PD-L1 1-49%
获益有限
Presented By Gilberto Lopes at 2018 ASCO Annual Meeting
11
驱动基因阴性的PD-L1≥50%NSCLC一线使用Pembro治疗
新辅助治疗
IO单药新辅助治疗：CheckMate 159