哮喘发病机制的研究进展
白介素—17白介素—33与支气管哮喘关系的研究进展
白介素—17白介素—33与支气管哮喘关系的研究进展白介素-17和白介素-33是两种重要的细胞因子，它们在免疫系统中发挥着关键作用。
近年来，研究人员发现白介素-17和白介素-33与支气管哮喘密切相关，这为哮喘的治疗和预防提供了新的思路。
本文将介绍白介素-17和白介素-33与支气管哮喘关系的研究进展，探讨它们在哮喘发病机制中的作用和治疗潜力。
白介素-17（IL-17）是一种由Th17细胞分泌的炎症性细胞因子，它在免疫调节和炎症反应中起着重要作用。
研究表明，IL-17水平升高与哮喘的发病和严重程度密切相关。
IL-17能够促进气道炎症反应，增加黏液分泌和平滑肌收缩，从而加重哮喘症状。
IL-17还能够诱导上皮细胞分泌炎症介质，进一步加剧气道炎症。
IL-17被认为是支气管哮喘病理过程中的重要调节因子。
近年来，研究人员对IL-17和IL-33在支气管哮喘中的作用进行了深入研究，并发现了一些重要的调节机制。
IL-17和IL-33参与调节Th2细胞和Th17细胞的活化和增生，促进炎症细胞的浸润和炎症介质的释放，从而导致气道炎症反应和气道高反应性增加。
IL-17和IL-33还可以通过影响气道上皮细胞和平滑肌细胞的功能，促进气道黏液分泌和气道平滑肌收缩，导致哮喘症状的加重。
IL-17和IL-33还参与调节B细胞和抗体的产生，影响机体的免疫应答和炎症反应。
这些研究结果表明，IL-17和IL-33在支气管哮喘的发病机制中发挥着重要作用，可以成为新的治疗靶点。
针对IL-17和IL-33在支气管哮喘中的作用，研究人员已经开展了一系列的临床研究，探讨它们在哮喘治疗中的应用潜力。
一些前瞻性的临床研究表明，针对IL-17和IL-33的治疗策略对于改善哮喘患者的症状和减轻气道炎症有显著的疗效。
抗IL-17药物secukinumab在治疗重度哮喘患者的临床试验中显示出了良好的疗效，能够有效减轻气道炎症和改善肺功能。
一些针对IL-33受体的抗体类药物也显示出了显著的抗炎疗效，能够有效减轻哮喘患者的症状和改善生活质量。
ILC2参与哮喘发病机制的研究进展
ILC2参与哮喘发病机制的研究进展蒋芹【摘要】Ⅱ型固有淋巴样细胞(ILC 2)是ILC家族中最近发现的一个新成员.抗原暴露后,ILC 2被上皮细胞来源的细胞因子、脂质递质和肿瘤坏死因子家族成员TL 1 A激活,促进气道结构细胞和免疫细胞反应.ILC 2是固有免疫应答的关键部分,且与支气管哮喘的发病机制有关.文章就ILC 2参与哮喘发病机制的研究进展作了综述.%Type 2 innate lymphoid cell (ILC2) is a new member of the innate lymphoid cell family discovered recently. After being exposed to antigens, ILC2 was activated by epithelial cell-derived cytokines, lipid mediators and TNF family member TL1A to promote structural and immune cell responses in the airways. These cells are critical components of the innate immune response involved in the pathogenesis of asthma. This paper summarizes the progress on the roles of type 2 innate lymphoid cells in the pathogenesis of asthma.【期刊名称】《临床儿科杂志》【年(卷),期】2017(035)002【总页数】5页(P148-152)【关键词】Ⅱ型固有淋巴样细胞;哮喘;发病机制【作者】蒋芹【作者单位】上海交通大学医学院上海 200233【正文语种】中文固有淋巴样细胞（innate lymphoid cell，ILC）是一类新型的非B 细胞、非T 细胞家族，与适应性免疫细胞平行的一类细胞，在组织重塑、修复及固有免疫应答中起重要作用。
支气管哮喘的发病机制及诊断研究进展的相关探讨
支气管哮喘的发病机制及诊断研究进展的相关探讨支气管哮喘是变应原或其它因素引起的支气管高反应性下出现的广泛而可逆的气道狭窄性疾病，是儿科和内科的重要呼吸疾病。
引起哮喘的因素十分广泛复杂，吸入性和食入性变应原以及感染，特别是呼吸道病毒感染均为哮喘发生的重要原因[1]。
其主要病理变化是小支气管平滑肌挛缩、毛细血管扩张，通透性增加、小支气管黏膜水肿、黏膜腺体分泌增加、黏液栓形成，因而气道变窄，患者感觉胸闷、呼吸困难。
这些病理改变和症状主要是LTs和组胺作用的结果[2]。
哮喘的发病特征是：①发作性：当遇到诱发因素时呈发作性加重；②时间节律性：常在夜间及凌晨发作或加重；③季节性：常在秋冬季节发作或加重；④可逆性：平喘药通常能够缓解症状，可有明显的缓解期[3]。
现就本病的发病机制及诊断研究进展作一综述，以使大家能够了解该病的特点，为临床提供借鉴。
1 病因病机哮喘发病机制尚未完全明确，目前西医认为其主要机制有：遗传因素-哮喘是一种有着家族聚集倾向的多基因遗传疾病；神经调节机制-气道植物神经功能紊乱导致气道高反应性是形成哮喘的病理生理基础；免疫机制-免疫机制和细胞因子在哮喘炎症发生发展过程中的作用研究较深入，其中活化的T淋巴细胞对炎症的持续存在起着重要作用；炎性细胞和炎症介质-嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞等均参与了气道炎症的形成，哮喘患者气道上皮细胞和血管内皮细胞在其发生中也起一定作用[4]。
中医认为哮喘的发生，系由宿痰内伏于肺，因外感、饮食或情志劳倦等诱因而引发，以致痰阻气道，肺失肃降，气道挛急，多属本虚标实之证。
如沈自尹等采用补肾法防治支气管哮喘，补肾培本法有助于改善患者素质，支气管哮喘病久则会肺气耗散，”子盗母气”，而伤及于脾[5]。
潘存敏等研究发现，与健康儿童相比，这可能是哮喘患儿肺、脾气虚的病理基础。
研究表明，痰证血液流变学与血瘀血液流变学特征基本相同[6]。
对于本虚的认识，则认为存在着肺脾肾三脏亏虚，尤其是肾虚（主要为肾阳虚），常贯穿于哮喘发生发展的全过程[7]。
非2型哮喘的发病机制及治疗研究进展
㊃综述㊃非2型哮喘的发病机制及治疗研究进展韩蕾张旻上海交通大学附属第一人民医院呼吸与危重症医学科200080通信作者:张旻,E m a i l134********@163c o mʌ摘要ɔ支气管哮喘(哮喘)是一种高度异质性疾病,以慢性气道炎症为特征㊂哮喘包含2种内型,2型哮喘和非2型哮喘㊂约半数患者为非2型哮喘,对糖皮质激素反应差,现有治疗方法难以控制,这是现代医学面临的新挑战㊂非2型哮喘的发病机制包括中性粒细胞炎症㊁1型免疫应答㊁3型免疫应答㊁全身性炎症反应㊁代谢异常和非炎症机制㊂用于治疗的方法有非药物干预㊁药物的 超说明书 使用㊁新型小分子药物和生物制剂等㊂本文就此作一综述,以期为探明其发病机制和治疗提供新的思路㊂ʌ关键词ɔ哮喘;非2型哮喘;发病机制;治疗方法基金项目:国家自然科学基金(81873402);上海市卫计委面上项目(201740039)D O I103760c m a j c n131368-20200401-00239R e s e a r c h p r o g r e s s a b o u t p a t h o g e n e s i s a n d t r e a t m e n t o fT2-l o wa s t h m aH a nL e i Z h a n g M i nD e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y a n d C r i t i c a lC a r e M e d i c i n e S h a n g h a iG e n e r a l H o s p i t a l S h a n g h a iJ i a oT o n g U n i v e r s i t y S c h o o l o f M e d i c i n e S h a n g h a i200080C h i n aC o r r e s p o n d i n g a u t h o r Z h a n g M i n E m a i l134********@163c o mʌA b s t r a c tɔ B r o n c h i a l a s t h m a a s t h m a i sah e t e r o g e n e o u sd i s e a s e c h a r a c t e r i z e db y c h r o n i ca i r w a y i n f l a mm a t i o n T h e r e a r e t w o e n d o t y p e s i n c l u d i n g T2-l o wa s t h m a a n dT2-h i g ha s t h m a O v e rh a l f o f t h e p a t i e n t sw i t hT2-l o wa s t h m a r e s p o n d p o o r l y t o g l u c o c o r t i c o i d s a n d a r e d i f f i c u l t t o c o n t r o lw i t he x i s t i n g t r e a t m e n t s w h i c h i s a n e wc h a l l e n g e f o rm o d e r nm e d i c i n e T h e p o t e n t i a lm e c h a n i s mo fa s t h m a i n c l u d e s n e u t r o p h i l i c i n f l a mm a t i o n t y p e1i mm u n i t y t y p e3i mm u n i t y s y s t e m i ci n f l a mm a t i o n d y s r e g u l a t i o n s i n m e t a b o l i s ma n dn o n i n f l a mm a t o r y m e c h a n i s m T h em a n a g e m e n to fT2-l o wa s t h m a i n c l u d e sn o n p h a r m a c o l o g i c a l i n t e r v e n t i o n s t h e"o f f-l a b l e"u s eo f l i c e n s e dd r u g sn o v e l s m a l lm o l e c u l ed r u g s b i o l o g i c a l a g e n t sa n ds oo n T h i sr e v i e w m a k e sas u mm a r y o f t h e s ep r o g r e s s i o n t o p r o v i d e s u g g e s t i o n f o r p a t h o g e n e s i s a n d t r e a t m e n tʌK e y w o r d sɔ A s t h m a T2-l o wa s t h m a P a t h o g e n e s i s T r e a t m e n tF u n d p r o g r a m N a t i o n a lN a t u r a l S c i e n c eF o u n d a t i o n o f C h i n a81873402G e n e r a l P r o g r a m s o fS h a n g h a iH e a l t ha n dF a m i l y P l a n n i n g C o mm i t t e e201740039D O I103760c m a j c n131368-20200401-00239支气管哮喘(哮喘)是一种常见的慢性气道疾病,可引起气促㊁胸闷㊁咳嗽㊂哮喘长期以来被认为是一种典型的辅助型T细胞2(T h2)介导的疾病㊂随着对哮喘研究的深入,新的观点应运而生 哮喘是一种包含多种病理生理机制和内型的更为复杂的综合征㊂根据不同类型的免疫反应引起的气道炎症,可以分为2型哮喘和非2型哮喘㊂2型哮喘以2型免疫应答和嗜酸粒细胞气道炎症为特征,而非2型哮喘通常以非2型免疫应答和中性粒细胞或寡粒细胞气道炎症为特征㊂尽管,我们已经在2型哮喘领域取得很多进展,但是对于非2型哮喘知之甚少㊂迄今为止,糖皮质激素仍是哮喘治疗的基石,然而近一半患者对糖皮质激素的反应不佳,这些患者多表现为非嗜酸粒细胞型气道炎症[1]㊂最新研究发现,在轻度持续性哮喘患者中,约73%的患者痰液嗜酸粒细胞水平低于2%[1]㊂非2型哮喘多与重症哮喘㊁糖皮质激素抵抗和症状控制不良相关,对个人和社会都造成了巨大的经济负担㊂本文将回顾非2型哮喘的潜在发病机制,并对其治疗方法的研究进展作一综述㊂1发病机制非2型哮喘的潜在发病机制包括:(1)肺内的非2型㊃74㊃国际呼吸杂志2021年1月第41卷第1期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2021,V o l.41,N o.1Copyright©博看网. All Rights Reserved.炎症反应[包括气道中性粒细胞炎症,干扰素γ(i n t e r f e r o n-γ,I F N-γ)介导的1型免疫应答和I L-17介导的3型免疫应答];(2)与I L-6㊁肥胖和代谢异常有关的全身性炎症;(3)非炎症机制(寡粒细胞型哮喘)㊂11中性粒细胞炎症中性粒细胞是体内数量最多的固有免疫细胞,占外周血白细胞的50%~70%,其主要功能包括吞噬㊁脱颗粒和形成中性粒细胞胞外网状陷阱(n e u t r o p h i l e x t r a c e l l u l a rt r a p s,N E T s),捕获并杀死病原微生物㊂近年来,研究发现约30%的稳定期成人哮喘患者的气道内以中性粒细胞为主[2],急性加重期患者也多表现为气道中性粒细胞浸润[3]㊂气道中性粒细胞增多可能与趋化因子增加㊁细胞抗凋亡能力增强㊁细胞清除功能受损有关㊂在趋化因子I L-8㊁肿瘤坏死因子α(t u m o rn e c r o s i s f a c t o r-α,T N F-α)和白三烯B4的趋化作用下,循环中的中性粒细胞被招募至肺组织㊂中性粒细胞通过释放蛋白酶㊁诱导氧化应激反应㊁杯状细胞脱颗粒㊁形成N E T s加强对气道上皮细胞的破坏[4-5]㊂N E T s通过介导炎症小体激活㊁单核细胞分泌I L-1β进一步损害气道上皮细胞[6]㊂有研究表明,在鼻病毒感染的免疫应答中,N E T s能够增强2型免疫应答,进一步导致过敏性哮喘急性发作[7]㊂在接受全身糖皮质激素治疗的重症哮喘患者中,也可以发现气道中性粒细胞浸润增加㊁I L-17水平和N E T s浓度升高[8]㊂在体外试验中,同样可以证明N E T s对气道上皮细胞的损伤性作用,表现为I L-6㊁I L-8m R N A上调以及葡萄糖-6-磷酸脱氢酶释放增加[9]㊂123型免疫应答(I L-17介导)I L-7家族是一类具有同源性基因序列的细胞因子,共有6个成员I L-17A (I L-17㊁C T L A-8)㊁I L-17B㊁I L-17C㊁I L-17D㊁I L-17E (I L-25)和I L-17F,主要由T h17细胞㊁C D4记忆T细胞㊁单核细胞等分泌,在哮喘中的研究主要集中在I L-17A㊂I L-17A通过上调集落刺激因子和中性粒细胞趋化因子,促进气道中性粒细胞浸润㊂在小鼠中,通过皮肤或者呼吸道致敏能够诱发气道的T h17应答和气道高反应性[10]㊂哮喘患者痰液中I L-17m R N A水平与中性粒细胞数量呈正相关[11],I L-17发挥重要的致炎作用㊂在重症哮喘患者的血液㊁痰液㊁支气管活检中,也发现了I L-17水平升高和T h17细胞增多的现象㊂有研究表明,与正常人或者轻度哮喘患者相比,中重度患者I L-17的表达明显增加,Ⅰ型和Ⅲ型胶原㊁细胞外基质也同步增加,经糖皮质激素治疗后这些成分没有明显下降,这可能与I L-17促进气道重塑相关[12]㊂I L-17A通过A C T1介导的信号通路,促进上皮细胞表达黏蛋白基因(M u c5a),杯状细胞增生和黏液腺分泌黏液[13]㊂此外,I L-17促进纤维细胞产生胶原和促血管生长因子,这可能导致气道重塑中细胞外基质沉积㊁基底膜增厚和新生血管形成[14]㊂这些研究均证实I L-17参与气道重塑的过程㊂I L-17A直接作用于支气管平滑肌细胞,诱导R h o A蛋白表达增加,引发气道平滑肌收缩和气道狭窄,参与气道高反应性的形成[15]㊂虽然已有大量证据表明I L-17在哮喘发生中的作用㊂然而,I L-17单抗的临床试验却没有取得预期的结果,这可能与入组人群的特征相关㊂最近的一项转化研究表明,单纯的抑制2型细胞因子会促进哮喘患者的T h17应答和肺部中性粒细胞炎症,针对2型免疫应答和T h17相关通路的联合治疗可能会开启哮喘治疗的新篇章[16]㊂131型免疫应答(I F N-γ介导)1型免疫应答由T h1㊁1型固有淋巴细胞㊁细胞毒性T淋巴细胞㊁自然杀伤细胞等参与,在I F N-γ作用下,对抗胞内病原微生物㊂此外,气道上皮细胞通过分泌I F N-α㊁I F N-β和I F N-γ,发挥黏膜免疫的作用㊂关于1型免疫应答在哮喘发病机制中的作用,存在两种不同声音㊂一方面,有研究认为干扰素阻止哮喘的发生和发展,起到保护作用㊂哮喘患者的气道上皮细胞分泌干扰素不足[17],这将导致哮喘患者更易出现急性加重和病毒性呼吸道感染[18]㊂但是,迄今为止,还没有可靠的临床试验可以证明,吸入I F N能够改善哮喘症状并减少由呼吸道病毒感染引起的哮喘加重㊂另一方面,也有研究表明I F N会促进哮喘的发生和发展进程,起到致病作用㊂尽管接受了大剂量的糖皮质激素治疗,重度哮喘患者支气管肺泡灌洗液中I F N-γ+的C D4+T细胞仍然高于轻㊁中度患者[19]㊂I F N-γ水平升高可能与C X C L10m R N A和干扰素调节因子5高度表达有关[20-21]㊂与此同时,I F N-γ和干扰素调节因子5的致病性在转基因小鼠模型中也得到了证实㊂14全身性炎症反应临床中存在一部分合并肥胖㊁代谢功能障碍和轻度全身性炎症反应的哮喘患者,而这一群体所占的比例在重症患者中更高㊂这种轻度全身性炎症反应主要源于脂肪组织的脂肪细胞和巨噬细胞,他们分泌多种炎症介质(包括I L-6)㊂I L-6是全身性炎症反应和代谢功能障碍的生物标志物㊂有证据表明,循环中I L-6水平较高的肥胖哮喘患者的病情更为严重,肺功能受损更明显,哮喘发作的频率更高[22]㊂I L-6受I L-1β的调节,因此这些研究中I L-6浓度的增加可能也标志着I L-1β活性的增加,循环中的I L-1β会导致气道上皮细胞功能障碍㊂此外,肥胖哮喘患者的血清I L-6水平升高,与外周血中性粒细胞和C反应蛋白增加相关,这进一步证实全身性炎症反应的存在[22]㊂同时,遗传学研究发现,I L-6基因多态性与哮喘发病有关[23]㊂血清I L-6水平与气道I L-6无关[22],这可能是因为血清I L-6主要来源于白色脂肪组织和巨噬细胞[24]㊂15非炎症机制在诱导痰细胞学检测中,少数哮喘患者气道中无典型炎症细胞(如嗜酸粒细胞㊁中性粒细胞等)浸润,这属于寡细胞型哮喘[25]㊂这些患者可能存在先天性气道平滑肌功能障碍[26],气道平滑细胞和其他结构细胞发生重塑㊂神经因素一直以来被认为是哮喘发病的重要环节之一㊂哮喘患者的气道神经调节失衡,β肾上腺素受体功能下降,胆碱能神经张力增加㊂也有研究关注哮喘与苦味受体和嗅觉受体的关系㊂在气道平滑肌中,苦味受体能引起平滑肌舒张,肺部支气管高度扩张,而嗅觉受体能减少平滑肌增生和气道重塑[27]㊂苦味受体和嗅觉受体减少或其敏感性下降可能会导致哮喘的发生㊂㊃84㊃国际呼吸杂志2021年1月第41卷第1期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2021,V o l.41,N o.1Copyright©博看网. All Rights Reserved.16代谢异常哮喘是一组异质性疾病,患者可以表现为不同严重程度的气道嗜酸粒细胞浸润,还可以表现为气道功能的直接损伤,或者因代谢途径的异常而出现气道炎症加重㊂肥胖的女性患者常常表现为典型的非2型哮喘,其代谢失衡与哮喘发病率明显相关[28]㊂在临床中,这部分患者的呼出气一氧化氮水平较低或正常,过敏性体质比例较少,气道嗜酸粒细胞浸润不明显[29]㊂因此,吸入糖皮质激素治疗不能有效改善其症状控制情况以及第1秒用力呼气容积[30]㊂影响肥胖患者气道功能的代谢失调包括:左-精氨酸/一氧化氮通路异常㊁线粒体功能障碍㊁胰岛素抵抗㊁饮食以及脂质代谢相关的免疫紊乱㊂肥胖和哮喘都是慢性疾病,其特征是精氨酸酶活性和左-精氨酸水平升高[31]㊂在患有哮喘的肥胖患者的气道上皮中,左-精氨酸/非对称性二甲基精氨酸比例降低,致使一氧化氮合酶解耦联,一氧化氮产生减少而氧化应激和硝化应激增强[32]㊂最终,这一变化引起一氧化氮的生物利用度下降,这可能损害支气管扩张并导致气道氧化应激,从而降低患者对吸入性糖皮质激素的反应性[33]㊂由于一氧化氮抑制线粒体呼吸,因此当一氧化氮生物利用度下降,会出现增加线粒体呼吸,而线粒体呼吸又会产生线粒体活性氧并激活额外的炎症途径[34]㊂与体型正常的患者相比,肥胖哮喘患者的气道上皮细胞具有更高的线粒体最大呼吸速率和糖酵解速率[34]㊂与肥胖相关的其他方面的代谢失调也会对哮喘产生不利影响,如高胰岛素血症和血脂异常㊂对于肥胖患者而言,糖尿病前期和糖尿病期均与较高的哮喘发病率相关,胰岛素抵抗与哮喘急性发作风险增加和肺功能降低有关[35]㊂在小鼠模型中,胰岛素可以诱导气道平滑肌增殖和收缩力增加[36],然而,这一发现尚未在人的气道平滑肌细胞中证实,因为患有哮喘的肥胖患者(尤其是女性)的气道平滑肌收缩力增加是独立于胰岛素的作用[37]㊂血脂异常(即高密度脂蛋白降低和甘油三酯升高)也与肺功能降低㊁喘息和单核细胞活化有关[38]㊂2治疗进展非2型哮喘患者缺乏有效的控制药物,这是一个棘手的问题,目前还没有行之有效的解决方案㊂任何治疗方法都应该考虑到患者的特点,如气道炎症的情况(中性粒细胞为主㊁寡粒细胞型㊁T h17高表达等),对糖皮质激素的敏感程度,气道高反应性和气道重塑㊂目前用于治疗的非药物干预㊁药物的 超说明书 使用㊁新型小分子药物和生物制剂等相关研究正在进行㊂21非药物干预戒烟和避免环境/职业污染物的暴露是一种基础的㊁但经常被忽视的干预措施㊂其经济成本低,并可以极大程度地改善此类患者的哮喘控制情况㊂吸烟不仅会加重哮喘症状,还会增加病情控制难度,改变哮喘的气道炎症类型㊂中性粒细胞型哮喘与吸烟密切相关,这是难治性哮喘的一类重要亚型,对糖皮质激素反应不佳㊂I L-8是已知最强的中性粒细胞趋化因子,在哮喘患者中,吸烟者痰液中I L-8水平较非吸烟者明显增加[39-40]㊂一方面,一项持续6周的戒烟实验已被证实可以减轻哮喘患者的中性粒细胞炎症,改善糖皮质激素敏感性和肺功能[41]㊂另一方面,臭氧和一氧化氮等空气污染物可引起气道高反应性和中性粒细胞炎症,导致气道氧化损伤和气道重塑[42],脱离暴露环境有助于哮喘患者的恢复㊂所以,戒烟和避免污染物暴露应尽早纳入对哮喘患者的管理计划中㊂维生素D能够抑制炎症反应,增加患者的糖皮质激素敏感性㊂低水平的维生素D与哮喘的严重程度㊁气道重塑和急性加重发生率增加有关,这一现象在非特应性哮喘患者中更常见㊂已有临床试验证实膳食中补充维生素D有助于对哮喘的控制㊂但是,R e i n e h r等[43]发现,与健康儿童相比,哮喘儿童的维生素D浓度并不低㊂补充维生素D可以减少非特应性哮喘患者的嗜酸粒细胞炎症,却不影响痰液中性粒细胞的水平,这提示补充维生素D可能只对特定的炎症表型有效[44]㊂非2型哮喘患者群体中存在较高的肥胖率㊂大量的临床试验证明,肥胖患者的体质量下降不仅可以改善哮喘症状和对药物的敏感性,而且能够降低急性加重的风险,提高患者生活质量[45-46]㊂虽然减重手术的效果显著,但是实际上患者体质量仅减轻5%~10%就可以获得良好的临床疗效㊂2019年全球哮喘防治创议强调,减肥计划加上每周2次的有氧和力量锻炼可能比单独减肥更有效㊂22新型小分子药物几种用于非2型哮喘的小分子药物已经开发出来,但是目前仍处于研究阶段㊂这些分子药物包括趋化因子受体2(C X Cr e c e p t o r2,C X C R2)拮抗剂㊁磷酸二酯酶4/磷酸二酯酶3抑制剂和各种蛋白激酶抑制剂等㊂C X C R2在中性粒细胞㊁气道杯状细胞㊁成纤维细胞和气道平滑肌细胞上均有表达㊂C X C R的激活导致中性粒细胞趋化㊁蛋白酶生成㊁气道杯状细胞增生㊁肺血管新生㊁胶原沉积㊁气道平滑肌细胞收缩和迁移[47]㊂在一项随机㊁双盲的临床试验中,痰中性粒细胞>40%的重症哮喘患者接受S C H527123(C X C R2拮抗剂)治疗4周后,痰中性粒细胞和哮喘发作次数显著减少,哮喘控制问卷评分有改善的趋势[48]㊂但是也有研究表明,使用C X C R2拮抗剂虽然可以降低外周血中性粒细胞的水平,对于难治性哮喘患者的临床结局却没有改善[49]㊂因此,C X C R2拮抗剂的应用还需要更多的临床试验支持㊂23生物制剂 C D4+T细胞分泌的I L-17㊁T N F-α能够活化中性粒细胞,因此针对I L-17和T N F-α的单克隆抗体能够发挥抗炎的疗效㊂B r o d a l u m a b是一种人源性单克隆抗体,与I L-17R A高亲和力结合,阻断I L-17A㊁I L-17F㊁I L-17A/F二聚体㊁I L-25的生物活性㊂然而,一项b r o d a l u m a b的随机临床试验发现,对那些定期吸入糖皮质激素仍然控制不良的中㊁重度哮喘患者而言,使用b r o d a l u m a b(抗I L-17A抗体)后,其哮喘控制问卷评分㊁肺功能及无症状天数均未改善[50]㊂可能b r o d a l u m a b对痰中有大量中性粒细胞㊁N E T s 或肺功能高度可逆的患者疗效更好[51]㊂㊃94㊃国际呼吸杂志2021年1月第41卷第1期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2021,V o l.41,N o.1Copyright©博看网. All Rights Reserved.在中性粒细胞型哮喘小鼠模型中已证实,中和T N F-α能够恢复对糖皮质激素的敏感性[52]㊂但是,临床试验的结果却令人失望,应用T N F-α单抗并没有带来预期的临床效果,反而增加了严重感染和恶性肿瘤的风险[53]㊂对于T N F-α单抗能否改善其他类型哮喘患者的激素敏感性目前尚不清楚㊂24 超说明书 用药的使用一些 超说明书 用药,如大环内酯类药物㊁他汀类药物㊁小剂量茶碱,是非2型哮喘患者的潜在治疗选择㊂B r u s s e l l e等[54]的一项研究称,非嗜酸粒细胞型哮喘患者使用阿奇霉素后,急性加重的发生次数显著减少㊂同时,澳大利亚的另一项临床试验发现,口服阿奇霉素500m g,每周3次,持续48周,可降低患者的哮喘发作频率,其鼻部症状㊁咳嗽㊁痰液产生和呼吸道感染的发生率均下降,极大程度地改善了生活质量[55]㊂他汀类药物具有多效免疫调节作用,可用于治疗慢性炎症性疾病[56]㊂他汀类药物是降低哮喘住院率的独立因素[57],能帮助哮喘患者恢复糖皮质激素敏感性㊂一项随机双盲对照试验显示,阿伐他汀能够改善吸烟哮喘患者的生活质量[58]㊂25其他方法目前,可用于非2型哮喘的其他治疗方法涉及哮喘发生的非炎症机制㊂噻托溴铵推荐使用在有急性加重史,且年龄超过18岁的患者中㊂其临床疗效已经在呼吸道阻塞 固定 的哮喘患者与中性粒细胞气道炎症有关的特殊哮喘亚型中得到证实[59]㊂支气管热成型术,又称支气管镜射频消融支气管热成型术,在常规做支气管镜的同时,仪器探头经由支气管的通道深入外周小支气管,借助热能消减增生的平滑肌,改善气道收缩和气道高反应性,帮助患者恢复正常气道功能㊂3总结与展望非2型哮喘是现代医学面临的巨大难题,相对来说,现有的治疗方法大多是非特异性的,且缺少在人群中真正有效的临床研究㊂迄今为止,大环内酯类药物是唯一在安慰剂对照试验中得到验证的有效治疗方法㊂相信随着我们对哮喘发病机制的研究不断深入,一定可以找到更加有效的治疗方法,为哮喘患者带来新的希望㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 L a z a r u sS C K r i s h n a nJ A K i n g T S e ta l M o m e t a s o n eo rt i o t r o p i u mi nm i l d a s t h m aw i t h a l o ws p u t u me o s i n o p h i l l e v e lJ NE n g l JM e d2019380212009-2019D O I101056N E J M o a18149172 W a n g F H e X Y B a i n e s K J e ta l D i f f e r e n ti n f l a mm a t o r yp h e n o t y p e s i na d u l t s a n d c h i l d r e nw i t ha c u t ea s t h m a J E u rR e s p i rJ2011383567-574D O I10118309031936001701103 O r d oñe zC L S h a u g h n e s s y T E M a t t h a y MA e ta l I n c r e a s e dn e u t r o p h i l n u m b e r sa n dI L-8l e v e l si na i r w a y s e c r e t i o n si na c u t e s e v e r e a s t h m a c l i n i c a l a n db i o l o g ic s i g n i f i c a n c e J A mJR e s p i rC r i tC a r eM e d2*******P t11185-1190D O I101164a j r c c m 161498120614 R a y A K o l l sJ K N e u t r o p h i l i ci n f l a mm a t i o ni na s t h m aa n da s s o c i a t i o nw i t hd i s e a s e s e v e r i t y J T r e n d s I mm u n o l20173812942-954D O I101016j i t2017070035 B r i n k m a n n V Z y c h l i n s k y A B e n e f i c i a l s u i c i d e w h yn e u t r o p h i l s d i e t om a k eN E T s J N a tR e vM i c r o b i o l200758577-582D O I101038n r m i c r o17106 P a p a y a n n o p o u l o s V N e u t r o p h i l e x t r a c e l l u l a r t r a p s i ni mm u n i t y a n dd i s e a s e J N a tR e vI mm u n o l2018182134-147D O I101038n r i20171057 T o u s s a i n t M J a c k s o n D J S w i e b o d a D e ta l H o s t D N Ar e l e a s e d b y N E T o s i s p r o m o t e s r h i n o v i r u s-i n d u c e d t y p e-2a l l e r g i c a s t h m ae x a c e rb a t i o n J N a tM e d2017236681-691D O I101038n m 43328 P h a m D L B a nG Y K i mS H e t a l N e u t r o p h i l a u t o p h a g y a n de x t r a c e l l u l a rD N At r a p s c o n t r i b u t e t o a i r w a y i nf l a mm a t i o n i ns e v e r e a s t h m a J C l i n E x p A l l e r g y201747157-70D O I101111c e a128599 L a c h o w i c z-S c r o g g i n s M E D u n i c a n E M C h a r b i t A R e ta lE x t r a c e l l u l a r D N A n e u t r o p h i l e x t r a c e l l u l a r t r a p s a n di n f l a mm a s o m e a c t i v a t i o n i ns e v e r ea s t h m a J A m JR e s p i rC r i tC a r e M e d201919991076-1085D O I101164r c c m 201810-1869O C10 H e R O y o s h i MK J i n H e t a l E p i c u t a n e o u s a n t i g e ne x p o s u r e i n d u c e s a T h17r e s p o n s e t h a t d r i v e s a i r w a yi n f l a mm a t i o na f t e r i n h a l a t i o nc h a l l e n g e J P r o c N a t lA c a dS c iUSA 20071044015817-15822D O I101073p n a s070694210411 B u l l e n s D M T r u y e n E C o t e u r L e ta l I L-17m R N A i ns p u t u m o f a s t h m a t i c p a t i e n t s l i n k i n g T c e l l d r i v e ni n f l a mm a t i o n a n d g r a n u l o c y t i c i n f l u x J R e s p i rR e s200671135D O I1011861465-9921-7-13512 C h a k i rJ S h a n n o n J M o l e t S e ta l A i r w a y r e m o d e l i n g-a s s o c i a t e dm e d i a t o r s i n m o d e r a t e t os e v e r ea s t h m a e f f e c to fs t e r o i d s o nT G F-b e t a I L-11I L-17a n dt y p eⅠa n dt y p eⅢc o l l a g e ne x p r e s s i o n J J A l l e r g y C l i nI mm u n o l200311161293-1298D O I101067m a i2003155713 X i a W B a i J W u X e t a l I n t e r l e u k i n-17A p r o m o t e sMU C5A C e x p r e s s i o n a n d g o b l e tc e l lh y p e r p l a s i ai n n a s a l p o l y p s v i a t h eA c t1-m e d i a t e d p a t h w a y J P L o SO n e201496e98915D O I101371j o u r n a l p o n e009891514 H a y a s h i H K a w a k i t a A O k a z a k i S e t a l I L-17A Fm o d u l a t e sf i b r o c y t e f u n c t i o n si n c o o p e r a t i o n w i t h C D40-m e d i a t e d s i g n a l i n g J I n f l a mm a t i o n2013364830-838D O I101007s10753-013-9609-z15 C h i b a Y T a n o u e G S u t o R e ta l I n t e r l e u k i n-17A d i r e c t l ya c t so nb r o nc h i a ls m o o t h m u s c l e c e l l s a nd a u g me n t st h ec o n t r a c t i l i t y J P h a r m a c o lR e p2017693377-385D O I101016j p h a r e p20161200716 C h o y D F H a r t KM B o r t h w i c k L A e ta l T H2a n d T H17i n f l a mm a t o r yp a t h w a y sa r er e c i p r o c a l l y r e g u l a t e di na s t h m aJ S c iT r a n s lM e d20157301301r a129D O I101126㊃05㊃国际呼吸杂志2021年1月第41卷第1期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2021,V o l.41,N o.1Copyright©博看网. All Rights Reserved.s c i t r a n s l m e d a a b314217W a r k P A J o h n s t o n S L B u c c h i e r i F e t a l A s t h m a t i cb r o nc h i a le p i t h e l i a lc e l l s h a v e adef i c i e n ti n n a t ei mm u n er e s p o n s e t o i n f e c t i o n w i t hr h i n o v i r u s J JE x p M e d20052016937-947D O I101084j e m 2004190118 E d w a r d sM R R e g a m e y N V a r e i l l e M e t a l I m p a i r e d i n n a t ei n t e r f e r o n i n d u c t i o n i n s e v e r e t h e r a p y r e s i s t a n t a t o p i ca s t h m a t i cc h i l d r e n J M u c o s a l I mm u n o l201364797-806D O I101038m i201211819 R a u n d h a lM M o r s eC K h a r eA e ta l H i g hI F N-γa n dl o wS L P Im a r ks e v e r ea s t h m ai n m i c ea n d h u m a n s J J C l i nI n v e s t201512583037-3050D O I101172j c i8091120 G a u t h i e rM C h a k r a b o r t y K O r i s sT B e t a l S e v e r e a s t h m a i nh u m a n sa n d m o u s e m o d e ls u g g e s t s a C X C L10s i g n a t u r eu n d e r l i e sc o r t i c o s t e r o i d-r e s i s t a n tT h1b i a s J J C II n s i g h t2017213e94580D O I101172j c i i n s i g h t9458021 O r i s sT B R a u n d h a l M M o r s e C e ta l I R F5d i s t i n g u i s h e ss e v e r ea s t h m ai n h u m a n s a n d d r i v e s T h1p h e n o t y p e a n da i r w a y h y p e r r e a c t i v i t y i nm i c e J J C I I n s i g h t2017210e91019D O I101172j c i i n s i g h t9101922 P e t e r s M C M c G r a t h KW H a w k i n s G A e t a l P l a s m ai n t e r l e u k i n-6c o n c e n t r a t i o n s m e t a b o l i c d y s f u n c t i o n a n da s t h m a s e v e r i t y a c r o s s-s e c t i o n a l a n a l y s i s o f t w o c o h o r t s JL a n c e tR e s p i r M e d201647574-584D O I101016s2213-26001630048-023 F e r r e i r aMA M a t h e s o n M C D u f f y D L e t a l I d e n t i f i c a t i o no fI L6Ra n dc h r o m o s o m e11q135a s r i s kl o c i f o ra s t h m a JL a n c e t201137897951006-1014D O I101016s0140-67361160874-x24W e i s b e r g S P M c C a n nD D e s a iM e t a l O b e s i t y i s a s s o c i a t e d w i t h m a c r o p h a g ea c c u m u l a t i o ni na d i p o s et i s s u e J JC l i nI n v e s t2003112121796-1808D O I101172j c i1924625 S i m p s o n J L S c o t tR B o y l e M J e t a l I n f l a mm a t o r y s u b t y p e si n a s t h m a a s s e s s m e n t a n d i d e n t i f i c a t i o n u s i n g i n d u c e ds p u t u m J R e s p i r o l o g y200611154-61D O I101111j1440-1843200600784x26 A m r a n i Y T l i b a O D e s h p a n d e D A e t a l B r o n c h i a lh y p e r r e s p o n s i v e n e s s i n s i g h t si n t o n e w s i g n a l i n g m o l e c u l e sJ C u r r O p i n P h a r m a c o l200443230-234D O I101016j c o p h20040200427 A nS S L i g g e t tS B T a s t ea n ds m e l l G P C R si nt h el u n ge v i d e n c ef o r a p r e v i o u s l y u n r e c og n i z e d w i d e s p r e a dc h e m o s e n s o r y s y s t e m J C e l lS i g n a l20184182-88D O I101016j c e l l s i g20170200228M o o r eW C F i t z p a t r i c kAM L i X e t a l C l i n i c a l h e t e r o g e n e i t yi n t h e s e v e r ea s t h m ar e s e a r c h p r o g r a m J A n n A m T h o r a cS o c201310S u p p l S u p p l S118-S124D O I101513A n n a l s A T S201309-307AW29M c G r a t h KW I c i t o v i c N B o u s h e y H A e t a l A l a r g e s u b g r o u p o f m i l d-t o-m o d e r a t e a s t h m a i s p e r s i s t e n t l y n o n e o s i n o p h i l i c J A m JR e s p i rC r i tC a r e M e d20121856612-619D O I101164r c c m 201109-1640O C30 C a m a r g oC A J r S u t h e r l a n d E R B a i l e y W e ta l E f f e c to fi n c r e a s e db o d y m a s s i n d e xo na s t h m ar i s k i m p a i r m e n ta n dr e s p o n s e t oa s t h m ac o n t r o l l e r t h e r a p y i n A f r i c a n A m e r i c a n sJ C u r r M e dR e sO p i n20102671629-1635D O I10118503007995201048311331M o r r i s C R P o l j a k o v i c M L a v r i s h a L e t a l D e c r e a s e da r g i n i n eb i o a v a i l a b i l i t y a n d i nc r e a s e ds e r u m a r g i n a s ea c t i v i t yi n a s t h m a J A mJR e s p i rC r i t C a r eM e d20041702148-153D O I101164r c c m 200309-1304O C32W i n n i c a D Q u e L G B a f f i C e t a l l-c i t r u l l i n e p r e v e n t sa s y mm e t r i c d i m e t h y l a r g i n i n e-m e d i a t e d r e d u c t i o n si n n i t r i co x i d e a n d n i t r o s a t i v e s t r e s s i n p r i m a r y h u m a n a i r w a ye p i t h e l i a l c e l l s J C l i nE x p A l l e r g y2017472190-199D O I101111c e a1280233 Q u eL G L i uL Y a n Y e ta l P r o t e c t i o nf r o m e x p e r i m e n t a la s t h m ab y a ne n d o g e n o u sb r o nc h od i l a t o r J S c ie n c e200530857281618-1621D O I101126s c i e n c e110822834W i n n i c aD C o r e y C M u l l e t tS e t a l B i o e n e r g e t i cd i f f e r e n c e si n t h e a i r w a y e p i t h e l i u m o f l e a nv e r s u so b e s ea s t h m a t i c sa r ed r i ve n b y n i t r i c o x i d e a n d r ef l e c t e d i n c i r c u l a t i ng p l a t e l e t s JA n t i o x i d R e d o x S i g n a l20193110673-686D O I101089a r s2*******35W uT D B r i g h a m E P K e e tC A e ta l A s s o c i a t i o n b e t w e e n p r e d i a b e t e s d i a b e t e sa n da s t h m ae x a c e r b a t i o n si nac l a i m s-b a s e d o b e s e a s t h m ac o h o r t J JA l l e r g y C l i n I mm u n o l P r a c t2019761868-1873e5D O I101016j j a i p20190202936 S i n g h S B o d a s M B h a t r a j u N K e t a l H y p e r i n s u l i n e m i aa d v e r s e l y a f f e c t sl u n g s t r u c t u r e a n d f u n c t i o n J A m JP h y s i o lL u n g C e l l M o lP h y s i o l20163109L837-L845D O I101152a j p l u n g00091201537 O r f a n o sS J u d e J D e e n e y B T e t a l O b e s i t y i n c r e a s e s a i r w a ys m o o t h m u s c l er e s p o n s e st oc o n t r a c t i l ea g o n i s t s J A m J P h y s i o lL u n g C e l l M o lP h y s i o l20183155L673-L681D O I101152a j p l u n g00459201738 R a s t o g i D J u n g M S t r i z i c hG e t a l A s s o c i a t i o no f s y s t e m i ci n f l a mm a t i o n a d i p o s i t y a n d m e t a b o l i c d y s r e g u l a t i o n w i t ha s t h m ab u r d e n a m o n g H i s p a n ic ad u l t s J Re s p i rM e d201712572-81D O I101016j r m e d20170300339 S h i m o d a T O b a s e Y K i s h i k a w a R e t a l I n f l u e n c e o fc i g a r e t t e s m o k i n g o n a i r w a y i n f l a mm a t i o n a nd i n h a le dc o r t i c o s t e r o id t re a t m e n t i n p a t i e n t sw i t ha s t h m a J A l l e r g yA s t h m aP r o c201637450-58D O I102500a a p201637394440 L a z a r u s S C C h i n c h i l l i VM R o l l i n g s N J e t a l S m o k i n ga f f e c t sr e s p o n s e t o i n h a l e d c o r t i c o s t e r o i d s o r l e u k o t r i e n er e c e p t o r a n t a g o n i s t si na s t h m a J A m J R e s p i rC r i tC a r e M e d20071758783-790D O I101164r c c m 200511-1746O C41 C h a u d h u r iR L i v i n g s t o n E M c M a h o n A D e ta l E f f e c t so fs m o k i n g c e s s a t i o no n l u n g f u n c t i o na n da i r w a y i n f l a mm a t i o ni n s m o k e r s w i t ha s t h m a J A m J R e s p i rC r i tC a r e M e d20061742127-133D O I101164r c c m 200510-1589O C 42 G u a r n i e r iM B a l m e sJR O u t d o o ra i r p o l l u t i o na n da s t h m a㊃15㊃国际呼吸杂志2021年1月第41卷第1期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2021,V o l.41,N o.1Copyright©博看网. All Rights Reserved.J L a n c e t201438399281581-1592D O I101016s0140-67361460617-643 R e i n e h r T L a n g r o c k C H a m e l m a n n E e t a l 25-H y d r o x v i t a m i n D c o n c e n t r a t i o n sa r en o tl o w e ri nc h i l d r e nw i t h b r o n c h i a l a s t h m a a t o p i c d e r m a t i t i s o b e s i t y o ra t t e n t i o n-d e f i c i e n t h y p e r a c t i v i t y d i s o r d e r t h a n i n h e a l t h yc h i ld re n J N u t r R e s2*******-47D O I101016jn u t r e s20180100244 d eG r o o t J C v a nR o o nE N S t o r m H e t a l V i t a m i nDr e d u c e se o s i n o p h i l i c a i r w a y i nf l a mm a t i o ni nn o n a t o p i ca s t h m a J JA l l e r g y C l i n I mm u n o l20151353670-675e673D O I101016j j a c i20141103345 F o r n oE H a n Y Y M u l l e nJ e ta l O v e r w e i g h t o b e s i t y a n dl u n g f u n c t i o ni nc h i l d r e na n da d u l t s-a m e t a-a n a l y s i s J JA l l e r g y C l i n I mm u n o l P r a c t201862570-581e510D O I101016j j a i p20170701046 U l r i kC S A s t h m a a n do b e s i t y i sw e i g h t r e d u c t i o n t h ek e y t oa c h i e v e a s t h m ac o n t r o l J C u r rO p i nP u l m M e d201622169-73D O I101097m c p000000000000022647 C h a p m a n RW P h i l l i p s J E H i p k i n RW e t a l C X C R2a n t a g o n i s t sf o r t h e t r e a t m e n t o f p u l m o n a r y d i s e a s e JP h a r m a c o l T h e r2009121155-68D O I101016jp h a r m t h e r a20081000548 N a i rP G a g a M Z e r v a s E e ta l S a f e t y a n de f f i c a c y o faC X C R2a n t a g o n i s t i n p a t i e n t sw i t h s e v e r e a s t h m a a n d s p u t u mn e u t r o p h i l s a r a n d o m i z e d p l a c e b o-c o n t r o l l e d c l i n i c a l t r i a l JC l i nE x p A l l e r g y20124271097-1103D O I101111j1365-2222201204014x49 O'B y r n eP M M e t e vH P u u M e t a l E f f i c a c y a n ds a f e t y o f aC X C R2a n t a g o n i s t A Z D5069i n p a t i e n t s w i t hu n c o n t r o l l e dp e r s i s t e n t a s t h m a a r a n d o m i s e d d o u b l e-b l i n d p l a c e b o-c o n t r o l l ed t r i a l J L a n ce tR e s p i rM e d2016410797-806D O I101016s2213-26001630227-250 B u s s eWW H o l g a t eS K e r w i nE e t a l R a n d o m i z e d d o u b l e-b l i n d p l ac e b o-c o n t r o l l ed s t u d y o fb r o d a l u m a b ah u m a na n t i-I L-17r e c e p t o r m o n o c l o n a la n t i b o d y i n m o d e r a t et os e v e r ea s t h m a J A mJR e s p i rC r i t C a r eM e d2013188111294-1302D O I101164r c c m 201212-2318O C51 K r i s h n a m o o r t h y N D o u d a D N B rüg g e m a n n T R e t a lN e u t r o p h i lc y t o p l a s t si n d u c e T H17d i f f e r e n t i a t i o n a n ds k e wi n f l a mm a t i o n t o w a r dn e u t r o p h i l i a i ns e v e r e a s t h m a JS c iI mm u n o l2018326e a a o4747 D O I101126s c i i mm u n o l a a o474752 D e j a g e rL D e n d o n c k e rK E g g e r m o n t M e ta l N e u t r a l i z i n gT N Fαr e s t o r e s g l u c o c o r t i c o i d s e n s i t i v i t y i nam o u s em o d e l o f n e u t r o p h i l i ca i r w a y i n f l a mm a t i o n J M u c o s a lI mm u n o l2015861212-1225D O I101038m i20151253W e n z e lS E B a r n e s P J B l e e c k e r E R e ta l A r a n d o m i z e dd o u b l e-b l i n d p l a ce b o-c o n t r o l l e d s t u d y of t u m o r n e c r o s i sf a c t o r-a l p h ab l o c k a d e i ns e v e r e p e r s i s t e n ta s t h m a J A m JR e s p i rC r i tC a r eM e d20091797549-558D O I101164r c c m 200809-1512O C54 B r u s s e l l e G G V a n d e r s t i c h e l e C J o r d e n s P e t a lA z i t h r o m y c i n f o r p r e v e n t i o n o f e x a c e r b a t i o n s i n s e v e r ea s t h m a A Z I S A S T a m u l t i c e n t r er a n d o m i s e dd o ub l e-b l i n dp l a c e b o-c o n t r o l l e dt r i a l J T h o r a x2013684322-329D O I101136t h o r a x j n l-2012-20269855 G i b s o nP G Y a n g I A U p h a mJ W e t a l E f f e c t o f a z i t h r o m y c i no na s t h m ae x a c e r b a t i o n sa n d q u a l i t y o fl i f ei na d u l t s w i t h p e r s i s t e n tu n c o n t r o l l e da s t h m a AMA Z E S ar a n d o m i s e dd o u b l e-b l i n d p l a ce b o-c o n t r o l l e dt r i a l J L a n c e t201739010095659-668D O I101016s0140-67361731281-3 56 H o t h e r s a l l E M c S h a r r y C T h o m s o n N C P o t e n t i a lt h e r a p e u t i c r o l e f o r s t a t i n s i n r e s p i r a t o r y d i s e a s e J T h o r a x2006618729-734D O I101136t h x200505797657 H u a n g C C C h a n W L C h e n Y C e ta l S t a t i nu s e i n p a t i e n t sw i t ha s t h m a an a t i o n w i d e p o p u l a t i o n-b a s e ds t u d y J E u r JC l i n I n v e s t2011415507-512D O I101111j1365-2362201002434x58 B r a g a n z aG C h a u d h u r i R M c S h a r r y C e t a l E f f e c t s o f s h o r t-t e r mt r e a t m e n tw i t ha t o r v a s t a t i n i ns m o k e r sw i t ha s t h m a--a r a n d o m i z e d c o n t r o l l e d t r i a l J B M CP u l m M e d2*******D O I1011861471-2466-11-1659 K e r s t j e n sH A D i s s eB S c h röd e r-B a b o W e ta l T i o t r o p i u mi m p r o v e s l u n g f u n c t i o ni n p a t i e n t sw i t hs e v e r eu n c o n t r o l l e da s t h m a a r a n d o m i z e d c o n t r o l l e d t r i a l J J A l l e r g y C l i nI mm u n o l20111282308-314D O I101016j j a c i201104039收稿日期2020-04-01㊃25㊃国际呼吸杂志2021年1月第41卷第1期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2021,V o l.41,N o.1Copyright©博看网. All Rights Reserved.。
哮喘病因病理及发病机制研究进展
哮喘病因病理及发病机制研究进展摘要】过敏原是诱发哮喘的重要病因；哮喘发生伴随支气管平滑肌痉挛和肥大、气道炎症及气道重塑等病理变化；变态反应、气道慢性炎症、气道反应性增高及植物神经功能障碍等因素相互作用，共同参与哮喘的发病过程。
通过综合分析哮喘病因学、病理变化及其发病机制，为哮喘临床诊断和治疗提供理论依据。
【关键词】哮喘过敏原气道炎症气道重塑气道高反应性哮喘属I型变态反应性疾病。
特应性个体接触过敏原后诱导肥大细胞、嗜碱性粒细胞脱颗粒，使之释放前列腺素、组胺和白三烯等活性介质，引发支气管痉挛和肺通气障碍。
在易感者中此种炎症可引起反复发作的喘息、气促、胸闷和咳嗽等症状，多在夜间或凌晨发生；此类症状常伴有广泛而多变的呼气流速受限，但可部分地自然缓解或经治疗缓解；此种症状还伴有气道对多种刺激因子反应性增高。
1 病因哮喘病的发病原因错综复杂，目前多数学者认为应把引起哮喘病的诸多因素分为致病因素和诱发因素两大类。
致病因素是指引起哮喘病首次发作的因素，是哮喘病发病的主要病因，在哮喘病的发生和发展中均起重要作用；诱发因素是指病人在已患有哮喘病的基础上诱发隐性哮喘重新活动或哮喘急性发作的因素，是哮喘发作过程中的综合诱发因素之一，在促使哮喘病情复发和进一步发展中起重要作用。
在上述两大类因素中，某些因素如变应原、刺激性气体和有害气体、职业性因素、病毒、食物和药物等兼有双重作用，既可导致哮喘病的发生，又在哮喘病情的发展过程中起重要作用。
2 病理变化经典的支气管哮喘病理生理学认为，支气管平滑肌的痉挛和肥大是引起哮喘病的主要病理学改变，但近年来的研究结果认为无论在发病机制方面，还是在影响气道通气方面，气道炎症以及炎症诱发的气道重塑比平滑肌痉挛可能更为重要。
有关气道炎症的性质仍然有一定争议，目前有变应性炎症、神经源性炎症、病毒感染性炎症等多种理论，根据气道炎症中的细胞浸润以嗜酸细胞为主，目前大多数学者倾向于认为哮喘病的气道炎症是变应性的。
细胞因子在支气管哮喘发病机制中作用的研究进展
细胞因子在支气管哮喘发病机制中作用的研究进展（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）【摘要】支气管哮喘具有长期性、周期性、反复性的显著的特点，哮喘的发病机制极为复杂，是由嗜酸粒细胞(eosinophils,EOS)、肥大细胞、T淋巴细胞等多种细胞及其分泌的细胞因子参与的气道慢性炎症性疾病,细胞因子是免疫活性细胞的效应因子，其免疫调节功能在哮喘发病机制中处于中心地位。
【关键词】支气管哮喘；细胞因子支气管哮喘(简称为哮喘)是儿童最常见的慢性呼吸道疾病之一,目前,世界各国的哮喘患病率有所上升。
英国学龄儿童哮喘患病率1964年为4 %,1989年为10.2 %,1994年为19.6 %[1]。
美国10 %～15 %的男孩和7 %～10 %的女孩曾有哮喘发作史[2]。
我国2000年进行的中国城区儿童哮喘患病率调查结果显示,城市儿童哮喘患病率呈明显上升趋势[3]。
哮喘具有长期性、周期性、反复性的显著的特点，哮喘的发病机制极为复杂,迄今尚未阐明,现被较多学者接受的理论是气道慢性炎症学说。
哮喘是由嗜酸粒细胞(eosinophils,EOS)、肥大细胞、T淋巴细胞等多种细胞及其分泌的细胞因子参与的气道慢性炎症性疾病,同时也是一种外周免疫耐受机制发生缺陷的疾病[4]。
越来越多的证据表明, 细胞因子是免疫活性细胞的效应因子，其免疫调节功能在哮喘发病机制中处于中心地位。
现将近几年细胞因子在支气管哮喘发病机制中作用的研究进展作一综述。
1 IL-3IL-3是嗜酸性粒细胞活化因子，过敏性患者在过敏原刺激下可引起T细胞活化，活化的T细胞产生多集落刺激因子,可促进多种细胞增殖和活化，如（1）IL-3是一种强力的肥大细胞增殖因子,促进组胺的释放[5];（2）IL-3增强ESO活性,不仅增加ESO数目,而且促使ESO 释放碱性蛋白,促进ESO抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用，损坏气道上皮，参与气道炎症的形成[6]。
哮喘的病因与发病机制
哮喘的病因与发病机制哮喘是一种常见的慢性呼吸道疾病，其主要症状包括反复发作的喘息、呼吸困难、胸闷和咳嗽。
这些症状通常由气道炎症和气道过敏引起，但哮喘的确切病因和发病机制至今还没有完全明确。
本文将讨论哮喘的病因和发病机制，并对目前以及潜在的治疗方法进行探讨。
一、遗传因素研究表明，遗传因素在哮喘的发展中起着重要作用。
家族史中患有哮喘的人患病的风险要高于一般人群。
目前已经发现了多个与哮喘相关的遗传变异，其中最为重要的是丙氨酸脱羧酶基因（ADCI）和白介素-4基因（IL-4）。
这些遗传变异可能导致免疫系统的异常反应和气道炎症的发生。
二、环境因素环境因素是诱发哮喘的重要因素之一。
空气中的有害气体和颗粒物质，如二氧化氮、二氧化硫、臭氧和悬浮颗粒物，都可能对气道产生刺激和炎症反应。
除此之外，吸烟、二手烟暴露、室内空气污染、工作环境中的化学物质和过敏原等也与哮喘的发生和加重有关。
三、免疫系统异常免疫系统异常是哮喘发病机制的重要组成部分。
哮喘患者的免疫系统对特定刺激产生过度反应，导致气道炎症和痉挛。
免疫细胞如T细胞、B细胞和树突状细胞的功能异常，以及白介素的异常分泌，都可能导致气道过敏和炎症反应的增加。
四、气道炎症哮喘的典型特征是气道炎症的存在。
气道炎症是由免疫细胞（如嗜酸性粒细胞和淋巴细胞）、炎症介质（如白介素和组织胺）以及重要的炎症信号通路（如NF-κB）共同参与引起的。
这些炎症因子导致气道黏膜水肿、黏液过多分泌和平滑肌收缩，从而引起哮喘的症状。
五、气道高反应性气道高反应性是哮喘患者普遍存在的特征之一。
气道高反应性是指气道对刺激物质过度敏感并发生收缩。
这种收缩导致气道痉挛，引起喘息和呼吸困难。
气道高反应性的发生和维持可能与多种因素相关，包括神经系统的异常反应、炎症介质的释放以及气道平滑肌的亚基表达等。
六、治疗方法目前，哮喘的治疗主要包括两个方面：控制症状和预防发作。
常见的治疗方法包括使用快速缓解药物来缓解急性症状，如短效β2受体激动剂；使用长效药物来预防症状的发作，如长效β2受体激动剂和皮质类固醇。
血管参与支气管哮喘发病机制的研究进展
.综述.血管参与支气管哮喘发病机制的研究进展郛永艳文颖霍如婕田新瑞支气管哮喘是一种常见的气道疾病，气道炎症、肺功能下降和气道重塑是其重要特征'目前全球有3亿患者，生活质量受到了严重影响［1］o大多数哮喘与过敏相关，表现为Th2型主导的炎症，也见于对寄生虫的免疫反应［2］。
肺血管由于参与肺内气体交换，维持内环境平衡，调节气道气流变化，从而与哮喘发病密切相关。
支气管血管在哮喘发作时发生通透性、扩张性和密度的变化,与支气管哮喘发病的严重程度呈正相关，并是导致哮喘持续发病的重要因素之一⑶。
我们综述了近年来血管因素在哮喘气道炎症及气道重塑中的作用及机制的研究进展。
血管在哮喘炎症中的作用种症病，其特种炎症细胞和炎症介质导致的气道炎症、气道高反应性。
在易感人群中，这种慢性炎症导致患者反复出现喘息、气短、胸闷和咳嗽，常在夜间和清晨发作加剧。
炎症级联反应的激活,导致肺内血管生成异常，促进炎症细胞向炎症部位迁移，导致哮喘慢性炎症持续⑷-哮喘性炎症会刺激血管新生，从而导致气道阻塞和气道高反应性。
有研究探讨了哮喘血管生成与潜在的慢性过敏性炎症之间的关系，结果表明血管生成和慢性炎症相互促进⑸-血管生成和微血管改变是哮喘慢性炎症的特征，在支气管哮喘发病过程中，支气管血管可能通过血管舒张、血管再生和微血管渗漏而导致支气管壁发生炎性改变。
同时，支气管黏膜下层血管通过上调细胞粘蛋白，识别并促进炎症细胞迁移，进而加重哮喘炎症状态-血管参与哮喘炎症的作用机制—、血管内皮生长因子(vascular endotheliaidT：10.3969/j.imn.1009-6663.2021.06.031基金项目：山西省重点研发计划(国际合作)(No.201903D421066#作者单位：030001山西太原，山西医科大学第二医院呼吸与危重症学科通信作者：田新瑞,E-mail：tianxr@126-com growth factor，VEGF)VEGF血皮特异的生长，1983年首次被描述为肿瘤细胞分泌的血管通透性因子。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
哮喘发病机制的研究进展
发表时间：2013-04-15T17:01:21.263Z 来源：《医药前沿》2013年第5期供稿作者：邸春红宋智生[导读] 在我国区域内将近有4亿多的哮喘病患者，将对人类的身体健康受到了严重的影响。
邸春红1 宋智生2 （1新疆伊犁州友谊医院二分院 835000；2新疆伊犁军分区门诊所 835000）【摘要】哮喘是一种常见的、慢性的疾病，其主要特征是气道高反应性、气道重塑、肺嗜酸性粒细胞炎症及气道神经调控的变化等。
有多种细胞因子和细胞、基因等共同参与哮喘的发生。
本文主要从炎性介质、基因、肺泡内树突状细胞（DC）、前列腺素D2(PGD2)和呼吸道合胞病毒(RSV)感染等五个方面介绍哮喘的发病机制，为更好地预防与治疗哮喘提供理论依据。
【关键词】哮喘基因前列腺素D2(PGD2) 【中图分类号】R363.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）05-0366-01 引言
在我国区域内将近有4亿多的哮喘病患者，将对人类的身体健康受到了严重的影响。
而在美国患有哮喘发病率的将近有6%—11%的女患者和12%—16%的男患者。
我国在2003年经过调查哮喘患者流行病率的结果表明，在3年以内患有哮喘病率约是0.2%—3.4%，跟十年之前相对比，要提升63.7%，其使患者的日常生活将受到了严重的影响[1]。
在目前，我国哮喘发病的原理相当的杂乱，嗜酸性粒细胞（eosinophils，EOS）、T淋巴细胞（T lymphocyte）、肥大细胞（Mast cells）等多种细胞和细胞成分所融入在慢性气道炎症性疾病中就是目前很多学者所接受的理论哮喘，而也被称为一种外周免疫耐受机制所产生不完备的疾病。
1 炎性介质与哮喘
哮喘患者一般都是因正常抗原中有个别敏感的抗原产生异常的免疫反应，CD4+T辅助细胞里面的Th2细胞引起免疫反应的主要原因。
Th2细胞是由变应原激活T淋巴细胞增殖分化而生成的，从而引发了微血管渗漏、腺体分泌增加、粘膜水肿、上皮损伤以及气道高反应性这些都是发生哮喘的反应[2]。
2 基因与哮喘
对候选基因进行研究，研究结果表明了哮喘发病基因危险中起着重要的作用是基因与基因之间的相互作用。
RANTES在导致病毒气道炎症之中的作用是通过对气道上皮细胞系 BEAS24B与上皮细胞中16号染色体上的 RANTES mRNA及蛋白在正常人支气管表达水平的测定来证明的[3]。
T细胞抗原受体基因位点和特异性IgE重链基因的连锁区域中有染色体15q2存在，哮喘患者与它们也有着关联。
3 肺泡内树突状细胞（DC）与哮喘 DC提呈抗原作为链接T淋巴细胞和特定的抗原之间的媒介，DC提呈抗原分为DCI和DCII两种，前者可以分泌出IL-13与IL-17，它们对于Th0分化为Th1具有指导作用，然而所分泌的IL-13由于功能不足常常出现过敏体质与哮喘，同时还可能导致Th1/Th2其细胞的功能失衡[4]。
此外，DC既可引起Th2反应，同时对于其细胞的接连激活也具有促进作用，从而诱使慢性炎症发生，并导致BHR以及哮喘特异性气道被重新塑造。
4 前列腺素D2(PGD2)在哮喘发病中的作用 PGD2是环氧酶代谢产物主要是由肥大细胞花生四烯酸所引起的，在没有进入临床阶段进行的实验已经显示出，PGD2过敏哮喘是一种重要的媒介[5]。
PGD2受体和PGD2是哮喘相关的易感基因，此结果也是近些年来专业人员进行研究的成果，它们也是哮喘发病的分子遗传基础其中之一。
5 呼吸道合胞病毒(RSV)感染在哮喘中的作用 RSV感染使患者的急性毛细支气管炎和哮喘的发病率严重的受到影响。
只有通过β2-整合素其细胞的黏附，RSV对于EOS的刺激才更加明显。
相对于正常的对照组来说，变应性的哮喘病人的外周血EOS其PAF受体mRNA的表达明显要更强。
从而可知变应性哮喘其发病可能对EOS的PAF受体有一定影响。
总而言之，哮喘的发病机制极为复杂，许多细胞参与了哮喘的气道炎症反应，无数细胞因子在细胞与细胞之间架起了相互作用的立交桥，有众多炎症介质介导效应细胞的生理生化反应。
只有充分掌握了哮喘的发病调控机制，才能更好地、更有效地预防与治疗哮喘，解决患者的痛苦，提高患者的健康质量。
参考文献[1] E. Furukuwa, T. Ohrui, M. Yamaya et al., “Human airway submucosal glands augment eosinophil chemotaxis during rhinovirus infection,” Clinical and Experimental Allergy, vol.34, no. 5, pp. 704–711, 2004.
[2] T. Sasaki, M. Yamaya, H. Yasuda et al., “The proton pump inhibitor lansoprazole inhibits rhinovirus infection in cultured human tracheal epithelial cells,” European Journal of Pharmacology, vol. 509, no. 2-3, pp. 201–210, 2005.
[3] M. Yamaya, T. Sasaki, H. Yasuda et al., “Hochu-ekki-to inhibits rhinovirus infection in human tracheal epithelial cells,” British Journal of Pharmacology, vol. 150, no. 6, pp.702–710, 2007.
[4] R. Koetzler, R. S. Zaheer, S. Wiehler, N. S. Holden, M.A. Giembycz, and D. Proud, “Nitric oxide inhibits human rhinovirus-induced transcriptional activation of CXCL10 in airway epithelial cells,” Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol. 123, no. 1, pp. 201–208.e9, 2009.
[5] J. A. Cakebread, Y. Xu, C. Grainge et al., “Exogenous IFN-βhas antiviral and anti-inflammatory properties in primary bronchial epithelial cells from asthmatic subjects exposed to rhinvirus,” Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol.127, no. 5, pp. 1148–1154.e9, 2011.。