药物处方制剂体内评价

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一 制剂评价应适应新释药系统的发展
1. 新制剂和创新药物研究同等重要

新化学实体药物（NCE）
成本高 周期长 难度大 新释药系统（DDS）


投入少 见效快 投入产出比高 切合发展中国家国情，尤其适合我国国情；
国外（著名制药企业）愈加重视DDS研发； 技术含量高的药物制剂产品也可以象创新化合物一样，成为 “重磅炸弹”；
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3. 药物制剂BA研究方法： 药代动力学研究方法：
即采用通过测量不同时间点的生物样本（如全血、血浆、血清或尿液） 药效动力学研究方法： 中药物浓度，获得药物浓度-时间曲线（C-T）来反映药物从制剂中释放 在无可行的药代动力学研究方法建立生物等效性研究时（如无灵敏的血 吸收到体循环中的动态过程。并经过适当的数据，得出与吸收程度和速 药浓度检测方法、浓度和效应之间不存在线性相关），可以考虑用明确 度有关的药代动力学参数如曲线下面积（AUC）、达峰浓度（Cmax）、 的可分级定量的药效学指标通过效应-时间曲线（Effect-Time curve）与 达峰时间（Tmax）等。 参比制剂比较来确定生物等效性。
有的药物多年后新型制剂的“二次”开发上市，所产生的社会 和 经济效益不亚于首次普通制剂。

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2. 药剂研究的使命、责任，主要动力和经济源泉

药物：化学合成药品、生物技术药品、中药和天然产物


用药：口服（po）、静注（iv）、……
药剂：只有通过药物制剂处方的设计评筛和制备，
才能成为直接用于人体的药品；

扣除本底：本底样品的样本数量；
内源性物质的分泌（时辰）节律性；

同位素标记：将化合物用同位素标记后给予动物，以便区别于生物
机体内的内源性物质。
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间接分析测定方法：不是直接测定药物的本身浓度，而是通过其它指标
相应的变化，间接、定量的反映被测成分的量。

衍生化方法：药物（不能直接测定或可测性差） 化学反应方法：
缓释、控释制剂对药物的半衰期、治疗指数、吸收部位等均有一定要
求，研发中需要特别注意。
AMMS 生物利用度（Bioavailability; BA）：
指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度； 是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。
绝对生物利用度：
以静脉制剂为参比获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量。
“生物样品测定的关键是方法学的确证。方法学确证是整个药代动力学研究 的基础。这是药代动力学研究有别于其它药理毒理研究的特殊之处。所有药 代动力学研究结果，都依赖于生物样品的测定，只有可靠的方法才能得出可 靠的结果。在通过特异性、灵敏度、精密度、准确度、稳定性等研究建立了 检测方法学，得到了标准曲线后，在检测过程中还应进行方法学质控，制备 随行标准曲线并对质控样品进行测定，以确保检测方法的可靠性。” 引自: 《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》
某些药物的Tmax是关键参数； 某些药物的持续时间是关键参数；
血 浓 度
时间
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Cmax： Tmax： AUC： 生物等效性（Bioequivalence； BE）： 生物利用度 生物等效性 BA 和BE novator Product）：
衍生化反应；定量形成新的化合物
生物反应（效应）方法： 在被测药物的作用下 药物衍生物（新化合物直接测定） （产物是依赖于被测组分 底物 产物 在被测药物的作用下 定量形成的）
（产物是可测的） 生物效应的变化是定量的； 生物效应是定量可测的；
生物效应变化
（注意：生物效应的变化范围）
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4. 方法学确认（评价、确证、考评、validation ）
4. 药物制剂处方体内评价
4. 临床前药物代谢动力学技术平台 “重大新药创制”科技重大专项“十一五”计划课题申报指南 建设目标（略） 依据《国家中长期科学和技术发展规划纲要（2006－2020年）》的部 建设内容： 署，国务院决定组织实施“重大新药创制”科技重大专项（以下简称 专 天然产物活性成分及中药药物代谢动力学研究； 天然药物多成分药代动力学行为与血清药理学、血清化学及多成分相 项）。 互作用的整合评价研究； 药物代谢动力学与代谢组学整合研究； 细胞分子水平的体外药代动力学高通量筛选与评价技术研究； 代谢产物的快速鉴定、活性预测及活性代谢物的药代动力学研究； 药物代谢相互作用的整体和离体研究，临床药物相互作用预测； 生物技术药物及基因治疗药物的药代动力学研究； 难溶（不溶）药物和新型药物释放系统的体内外代谢动力学研究； 药代动力学理论模型等方面的研究。
血药浓度（ ug/ml ）
5
最小毒副反应浓度
4
Cmax
3
Cmax: 血药达峰时的浓度 （血药浓度峰值）
Tmax: 血药浓度达峰时间
AUC Tmax
0 2 4 6 8
2 1
0 0
最小有效浓度
AUC: 药-时曲线下面积
8
16
24
32
40
48
56
64
服药后时间（h）
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由药代动力学参数指导设计预期临床目的的药物制剂
对内标化合物的基本要求：
对内标的纯度要求：从实际应用角度出发，不苛求内标具有高纯度与 供选作内标的化合物，其理化性质与被测组分应相近；
高含量，只要求在同一次测定中，标准曲线和样品各管内内标加入量 内标的色谱峰应靠近被测组分的色谱峰，最好位于几个被测组分色谱
相等。 峰的中间，但又能完全分离。 内标物能很好地溶解在样品中，但不能与样品发生化学反应。 内标浓度的选择 ：一般内标加入量应控制在使标准曲线中段的药物与 生的代谢物，并且最好不用患者可能同时使用的其他药物。
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三. 先进、配套、规范的体内药物分析检测技术 是制剂处方体内评价的基本手段
1. 灵敏、专一的体内药物（被测组分）检测技术方法的建立 与应用成为药学领域重要研究内容 新型化学结构药物 生物技术药物 高活性低剂量药物 如：低剂量结构特殊的化学合成药物；

天然药物中的糖类药物； 生物技术药品 内源性化合物药物
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SFDA： （一）生物样本分析方法的建立和确证 （PP6-11 / PP1-30）
1. 常用分析方法 2. 方法学确证（Method Validation） 2.1 特异性(Specificity) 2.2 标准曲线和定量范围（Calibration Curve） 2.3 定量下限（Lower Limit of quantitation，LLOQ） 2.4 精密度与准确度(Prcision and Accuracy) 2.5 样品稳定性(Stability) 2.6 提取回收率 2.7 微生物学和免疫学方法确证 3. 方法学质控 4. 分析数据的记录与保存 4.1 方法建立的数据 4.2 样品分析的数据 4.3 其他相关信息
以药代动力学参数为终点指标的研究方法是目前普遍采用的 生物等效性研究方法。一个完整的生物等效性研究包括生物 样本分析、实验设计、统计分析、结果评价等方面的内容。
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实验设计与操作 自身交叉对照：
清洗期（Wash-out Period）：
受试动物选择： 例数： 分组： 动物福利：
AMMS 参比制剂( Reference Product , R )：
受试制剂 ( Test Product，T )： 参比制剂和受试制剂含量差别不能超过5%；参比和受试制 剂均应注明研制单位、批号、规格、保存条件、有效期。 给药剂量： 生物样品取样： 药代动力学参数计算：
研究过程标准化与规范化：
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靶向给药系统：
靶组织分布：活性成分 透皮给药系统： 药物透过皮肤吸收进入血液循环从而治疗疾病的新型给药系统，其特点 缓控释给药： 是可以避免口服给药可能发生的肝脏首过效应及胃肠灭活效应，克服药 缓释制剂的突释问题； 粘膜给药： 物口服生物利用度不高的问题，可以维持恒定的血药浓度或药理效应、 体内驻留时间( MRT )。 延长作用时间、减少毒副作用、增强用药顺应性等。 载体给药系统： 生物利用度； 载体材料对药物转运的影响； 药物、辅料等与皮肤的相互作用问题； 生物技术药物： 辅料与粘膜的作用以及对药物转运的影响。 活性药物的测定； 血药的持续时间；生物利用度等。 给药技术相对滞后； 生物技术药物对给药系统的依赖性很大； PD/PK研究；
内标物响应值（注意不是浓度）比近似为1 。 供作内标的化合物不应当是体内的内源性成分，或药物在体内可能产
AMMS 内原性药物分析：生物机体内天然固有的物质，如生物递质类、激
素类等。
内源性物质作为外源性药物，如何区分于内源性的干扰？

生物耗竭：如：利血平对单胺递质的耗竭；
注意：内源性物质耗竭与生物机体生理机能变化关系。
相对生物利用度：
以其他非静脉途径给药的制剂为参比获得的药物活性成分吸收进入体循环 的相对量。
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生物利用度可用下式表示：
Fabs % =（ D（非静脉）/ D（iv））×100%
=（KeVd AUC（非静脉）/ KeVd AUC（iv））×100%
=（AUC（非静脉）/ AUC（iv））×100% 同样： Frel % =（AUC（非静脉）/ AUC（非静脉））×100%
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药剂制剂处方的体内评价研究
军事医学科学院 药物代谢与药代动力学重点实验室
2011. 04. 15 上海
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一. 制剂评价应适应新释药系统的发展
二. 药物制剂处方体内评价
三. 先进、配套、规范的体内药物分析检测技术是制剂
处方体内评价的基本手段 四. 药物制剂设计和体内评价考虑的问题 五. 研究室基本情况介绍
是指已经过全面的药学、药理学和毒理学研究以及临床研究数据证实其 安全有效性并首次被批准上市的药品。