难治性淋巴瘤的诊疗策略
难治性淋巴瘤的诊疗策略共73页文档
6、最大的骄傲于最大的自卑都表示心灵的最软弱无力。——斯宾诺莎 7、自知之明是最难得的知识。——西班牙 8、勇气通往天堂，怯懦通往地狱。——塞内加 9、有时候读书是一种巧妙地避开思考的方法。——赫尔普斯 10、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。——笛卡儿
难治性淋巴瘤的诊疗策 略
6、纪律是自由的第一条件。——黑格 尔 7、纪律是集体的面貌，集体的声音， 集体的 动作， 集体的 表情， 集体的 信念。 ——马 卡连柯
8、我们现在必须完全保持党的纪律， 否则一 切都会 陷入污 泥中。 ——马 克思 9、学校没有纪律便如磨坊没有水。— —夸美 纽斯
10、一个人应该：活泼而守纪律，天 真而不 幼稚， 勇敢而 鲁莽， 倔强而 有原则 ，热情 而不冲 动，乐 观而不 盲目。 ——马 克
难治性淋巴瘤的概念和诊疗策略
7.淋巴细胞减少（淋巴细胞计数<8%和/或淋巴细胞计数<0.6*109/L）
具有以上因素的初治患者容易成为难治复发性 HL
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2.复发患者的风险评估
复发患者是否会变为难治，目前并无成熟风险 评估方法。
方案1:
1.复发时间<12 个月
2.分期为III/IV期
3.贫血 Hb：女性<105 g/L 男性<120 g/L
➢ 病理因素:
误诊; 诊断不准确; 特殊类型疾病; 新病种
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➢ 疾病本身因素
1）难以克服的耐药性
①多药耐药（MDR）:基因与P-糖蛋白表达增高
②凋亡基因与耐药难治: Bcl-2编码的P26-Bcl-2高表达
③蛋白激酶 :PKC活性增强 ④抑癌基因抑制 :野生型p53受抑制 ⑤细胞生活环境的变化
➢ 任何肿块>10cm
3.红细胞沉降率>50 4.淋巴结病灶≥3个 5.B症状 6.出现任何1个结外病灶
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HL 国际预后评分（IPS） （每个因子1分）进展期疾病
1.白蛋白
< 4g/dl
2.血红蛋白
< 10.5g/dl
3.男性
4.年龄
≥ 45岁
5.分期
IV期
6.白细胞增高（白细胞计数≥ 15*109/L）
与pH值的关系_ 细胞内酸化可以加强细胞的化敏感性 ； 与温度的关系_ 加温能提高化疗药物的渗透和吸收； 与氧浓度的影响_高氧浓度减轻药物的细胞毒作用 ；
2）淋巴瘤的类型、淋巴瘤类型发生变化、出现新 的淋巴瘤类型。
3)免疫功能差
① 我院研究，淋巴瘤初治患者化疗前外周血T淋巴细胞亚群水平及NK细胞活 性的检测，对判断、预后容易为难治的患者可能有一定的参考价值。
难治性大B细胞淋巴瘤(2023年版)
难治性大B细胞淋巴瘤(2023年版)
引言
本文档介绍了难治性大B细胞淋巴瘤的最新信息和治疗方案。
难治性大B细胞淋巴瘤是一种恶性肿瘤，其治疗比较困难，需要采
用综合的治疗策略。
病因
难治性大B细胞淋巴瘤的病因尚不清楚，在细胞遗传学和分子
生物学水平上的异常可能与其发病有关。
临床表现
难治性大B细胞淋巴瘤的临床表现包括淋巴结肿大、疲劳、发热、体重下降等。
病情的严重程度和症状的表现因人而异。
诊断
难治性大B细胞淋巴瘤的诊断需要通过临床表现、影像学检查、病理学检查等综合手段来确定。
治疗方案
难治性大B细胞淋巴瘤的治疗方案包括药物治疗、放射疗法和干细胞移植等。
药物治疗方面，化疗药物、免疫治疗药物和靶向治
疗药物均可应用。
预后
难治性大B细胞淋巴瘤的预后因多种因素而异，包括年龄、病情严重程度、治疗方案等。
早期诊断和治疗是提高预后的重要因素。
结论
难治性大B细胞淋巴瘤是一种治疗困难的恶性肿瘤，需要综合治疗方案。
未来的研究和治疗策略可能会进一步改善其预后。
*注意：本文档仅供参考，具体治疗方案应根据医生的建议和
患者的具体情况进行确定。
*。
复发难治DLBCL治疗的策略 张伟京1018-文档资料
疾病进展
是
初治 患者
4疗程后 进行中期 疗效评估
是
CR或 疗效理想的PR
复发性DLBCL
否
难治性DLBCL
复发难治性DLBCL的治疗策略
复发/ 难治性 DLBCL
• 新非交叉耐药药物化疗 ±利妥昔单抗 • 个体化治疗
利妥昔单抗在二线治疗中的意义
R-ICE vs ICE的临床研究
Rituximab and ICE as second-line therapy before autologous stem cell transplantation for relapsed or primary refractory diffuse large B-cell lymphoma Kewalramani T, et al. blood 2019 vol. 103: 3684-3688
• 干细胞移植±局部 RT（30~40 Gy）
• 临床试验
是
复发/ 难治性 DLBCL
• 新非交叉耐药药物化疗 ±利妥昔单抗 • 个体化治疗
有移植条件且 CR或PR
HOVON研究：利妥昔单抗联合HDT+ASCT提高 复发/进展侵袭性CD20+NHL的治疗疗效——研究设计
出组
R
R-DHAP x 2
SD/PD AB SE CA TM
R-ICE方案完全应答率升高近一倍
P=0.01
R-ICE的生存获益与ICE暂无显著差异
1.0 0.9
0.8
0.7 0.6
OS%
中位随访时间29个月， 中位OS未达到
R-ICE
0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0 P=0.53 12 24 36 48 60
复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤靶向治疗新策略
•专题综论•复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤靶向治疗新策略李文艺徐卫南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院血液科210029通信作者：徐卫，Email:******************.cn扫码阅读电子版【摘要】弥漫大B细胞淋巴瘤（DI.BCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤一线R-CHOP方案治疗后.30%~40%患者仍会复发，小部分患者达难治,即使接受干细胞移植,很多患者仍不能得到治愈,且许多患者并不适合高强度化疗或移植。
第62届美国血液学会年会报道了针对PD-1/LAG-3、CD2O/CD3、CD19/CD3的双特异性抗体及CD19抗体偶联药物、CD47拮抗剂及白细胞介素1受体相关激酶4抑制剂等靶向药物，用于治疗复发难治DLBCL,为患者提供了更多的治疗选择：【关键词】淋巴瘤，大B-细胞，弥漫性；复发；难治；分子靶向治疗DOI：10.3760/l15356-20201204-00291Noval strategies of targeted therapy for relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphomaLi Wenyi,Xu WeiDepartment of Hemalology,the First Affiliciled Hospital with Nanjing Medical University,Jiangsu ProvinceHospital,Nanjing210029,ChinaCorresponding author:Xu Wei,Email:*******************.cn[Abstract]Diffuse large B-cell lymphoma(DLBCL)is the most common type of non-Hodgkinlymphoma.After the first-line treatment of R-CHOP,about30%-40%of patients will relapse or,in a smallsubset of patients,be refractory.Even after recepting stem cell transplantation,con siderable patients stillcan't be cured.What's more,many patients are ineligible for aggressive chemotherapy and stem celltransplantation.The62nd American Society of Hematology Annual Meeting reported many targeted drugsincluding PD-l/LAG-3bispecific antibody,CD20/CD3bispecific antibody,CD19/CD3bispecific antibody,anti-CD19antibody conjugated drug,CD47-blocker,inhibitor of interleukin-1receptor-associated kinase4andso on,these treatments for relapsed/refractory DLBCL have provided more choices for patients.[Key words]Lymphoma,large B-cell,diffuse;Recurrenee;Refractory;Molecular targeted therapyDOI：10.3760/l15356-20201204-00291在我国，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的46%,占所有淋巴瘤的40%。
我国复发难治性淋巴瘤治疗策略分析
·37·我国复发难治性淋巴瘤治疗策略分析冯海英 河北省黄骅市人民医院 河北黄骅 061100摘 要：对比国内外关于不同类型复发难治性淋巴肿瘤的权威性诊治信息，我国不但缺乏多样的治疗方案，就连针对复发难治性淋巴瘤的诊断标准都不完善。
临床内容简单且可操性不强的治疗方案，往往造成患者错失最佳的治疗时机，为了转变这种医疗境地，中国医学应该投入更多的力量研究，进而规范诊断标准，提高临床实践的可操作性。
下面笔者将首先对我国复发难治性淋巴瘤医学研究现状及发展方向进行阐述，然后对我国复发难治性淋巴瘤治疗策略进行分析，以期对我国的复发难治性淋巴瘤医疗事业做出微薄的贡献。
关键词：复发难治性淋巴瘤 现状 发展方向 策略分析引言淋巴瘤是一种原发于淋巴组织或淋巴结的恶性肿瘤，近几年的发病几率一直呈上升趋势。
但是随着分子生物学技术在血液系统肿瘤中的广泛应用，医学界对于淋巴瘤的形成因素、机制和治疗方式都有了更加深入的了解，而淋巴瘤相应的近期和远期的疗效也都有了明显的提高，但是对于复发和具有高危因素的患者，依旧没有很满意的治疗效果。
而针对众多影响常规治疗效果的临床因素所采取的尝试性治疗方案可能会导致淋巴瘤的复发或难治。
1我国复发难治性淋巴瘤医学研究现状及发展方向1.1 缺乏针对复发难治性淋巴瘤的诊断标准复发难治性淋巴瘤的种类有很多，国外已经有针对部分种类复发难治性淋巴瘤的诊断标准。
而我国已发布的三种非霍奇金淋巴瘤临床实践指南也是在参考了NCCN和ESMO指南得出的，对于复发难治性淋巴瘤的诊断方法没有详细的介绍。
因此对于多类型复发难治性淋巴瘤，我国医学界应该展开相关的研究，规范和制定诊断标准，为治疗效果的提升奠定基础。
1.2 复发难治性淋巴瘤治疗方案不足目前在NCCN指南中已经发布了五种复发难治非霍奇金淋巴瘤和两种复发难治霍奇金淋巴瘤的治疗方案；EMSO指南发布了三种复发难治非霍奇金淋巴瘤和两种复发难治霍奇金淋巴瘤的治疗方案。
Blood：复发难治套细胞淋巴瘤的治疗策略
Blood：复发难治套细胞淋巴瘤的治疗策略套细胞淋巴瘤（MCL）是起源于淋巴结套区的B细胞淋巴瘤，占所有NHL病例的3-7%，细胞遗传学t(11;14)(q13;q32)异常导致核内CyclinD1高表达是其特征性标志，患者以老年男性为主，结外侵犯常见，兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性和惰性淋巴瘤的不可治愈性特点，MCL发病中位年龄为60岁，男女比例2：1。
虽然MCL的治疗已经从免疫化学治疗、靶向药物进展到免疫CAR-T治疗等等，难治或复发（R/R）MCL仍具有挑战性。
新一期<Blood>杂志发表综述文章：Therapeutic options for relapsed/refractory mantle cell lymphoma. 详细分析了MCL的高危因素及复发难治患者的治疗策略。
文章通讯作者是：西澳大利亚州内德兰查尔斯·盖德纳爵士医院Chan Y. Cheah教授和MDACC Michael L. Wang 教授。
MCL标准一线治疗是利妥昔单抗联合化疗，年轻/适合移植的患者选择利妥昔单抗联合高剂量阿糖胞苷诱导+自体干细胞移植（autoSCT）巩固，老年或不适合移植的患者可以选择R-CHOP、R-B和VR-CAP诱导方案，后续维持治疗均可选择利妥昔单抗，靶向药物包括来那度胺、BTKi、BCL2i等无化疗方案也在不断探索中。
复发评估一旦疾病复发，建议综合性评估，包括：再次病灶活检明确病理、是否存在TP53突变、症状及器官功能评估、基础疾病、经济和社会支持、是否能够入组临床试验、是否选择姑息治疗。
复发时重要的预后生物标记物包括TP53突变、Ki67%、母细胞性或多形性组织学转变和染色体复杂核型，有研究发现与FL相类似的POD24与低生存率相关，提示可以作为MCL的临床预后指标。
TP53TP53异常（FISH检测17p-、NGS检测TP53缺失/突变、免疫组化 P53蛋白过渡表达）与MCL耐药性、侵袭性和预后密切相关，除外CAR-T，常规的治疗方案并不能克服和逆转TP53异常的不良预后。
(参考课件)难治复发淋巴瘤治疗讲座
6x R-CHOP
8 R + 6–8 CHOP 21/14
R-CHOP 或姑息
5
仅供内部使用
5
复发/难治性DLBCL
>30%的DBLCL患者最终复发 大部分在治疗后早期复发 一部分患者在治疗后5年甚至更长时间复发 晚期复发患者即使初治时临床特征较好，复 发后仍然预后较差
仅供内部使用
*浆母细胞大B细胞淋巴瘤
*ALK阳性弥漫大B细胞淋巴瘤 *原发中枢弥漫大B细胞淋巴瘤仅供内部使用
31
2
<1
<1
<1
<1
<1
4
<1
4
DLBCL 一线治疗路径
≤60 岁
>60 岁 >60 岁
>80岁 伴并发疾病
低风险
高风险
IPI = 0
8 R + 6–8 CHOP 21/14
试验性密集治疗 (临床试验)
一线治疗后复发或疾病进展的标准
疗效标准（非PET-CT）
治疗反应
体检
复发/
肝脏/脾脏增大，
进展
新病灶
淋巴结 新发或增大
淋巴结肿块 新发或增大
骨髓 复发
疗效标准（含PET-CT）
治疗反应 定义
结内肿块
脾脏、肝脏
复发或疾病 出现任何新增 出现任何径线>1.5 cm的新病灶；任何病灶SPD增大
进展
加的病灶或原 多个病灶SPD增大≥50%
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1,Friedberg JW. Etl Relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma.Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011:498-505
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一、复发/难治性淋巴瘤
60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
9% 5.5%
53.2%
德国 英国 中国
难治HL
难治NHL
各国复发/难治性淋巴瘤比例
德国GHSG研究小组（4754例HL，复发/难治422例） 英国SWOG研究小组（701例HL，复发/难治40例） 中国医学科学院肿瘤医院（1125例NHL，5年复发率53.2%）
其他:
欧洲骨髓移植登记处回顾性研究了462例ASCT后复发HL患 者的预后因素，认为
IPS评分对5年 OS 有重要影响： 0分为55%,1-2分为32%,≥3为12% （p<0.001） 影响OS的五个风险因素: 早期复发（＜6个月）、IV期、大肿块、B组症状和淋巴结外侵犯。
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结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型预后指数
所有病人 ● 血清LDH＞1×正常值 ● B症状 ● III期 ● 淋巴结, N1-N3，无脏器浸润
低 危 低中危 中高危 高 危
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危险因子数量 0 1 2 3或4
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三.与淋巴瘤难治相关的分子标志物
预后标记物 Ki-67 Bcl-2 CD-5 MUM1 P53突变 cyclinD2/D3 Survivin PKC-β 低ICAM-1 sICAM-1 Endostatin sVEGF sIL_6 sIL-10 MHC II 丧失 NF-KB
PET-CT对淋巴瘤预后风险的评估
例数 PET(+) HL初治 260例 IIB-IV期HL患者 ABVD化疗2周期 接受R-CHOP方案（47例） 接受R-ACVBP方案 (26例) 2年PFS 12.8% 疗效 PET(-) 95%
DLBCL化疗后
5年OS 53%
85%
HL患者ASCT前c 105例
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预后结果 不良 不良 不良 不良 不良 不良 不良 不良 不良 不良 不良 不良 不良 不良 不良
机制 增殖活性 抗调亡 B细胞分化 转录因子 细胞周期调控 细胞周期调控 抗调亡 B细胞信号 淋巴细胞淋巴细胞运输 血管发生 血管发生 免疫应答调控 免疫应答调控 免疫监督 信号转导
与pH值的关系_ 细胞内酸化可以加强细胞的化敏感性 ； 与温度的关系_ 加温能提高化疗药物的渗透和吸收； 与氧浓度的影响_高氧浓度减轻药物的细胞毒作用 ；
2）淋巴瘤的类型、淋巴瘤类型发生变化、出现新 的淋巴瘤类型。 3)免疫功能差
① ②
我院研究，淋巴瘤初治患者化疗前外周血T淋巴细胞亚群水平及NK细胞活 性的检测，对判断、预后容易为难治的患者可能有一定的参考价值。 淋巴细胞计数绝对值<1*109/L是一个预后不良指标。
1、初次治疗对标准或常规一线方案2周期后病情进展或4周期后病 情稳定的患者 2、临床治疗后达到完全缓解的患者1年内复发 3、治疗后病理类型发生转化的患者
治疗原则：
1、首先推荐进入临床试验研究 2、参考NCCN指南，结合患者情况选择二/三线治疗方案 3、造血干细胞移植（自体或异基因） 4、当不能从化疗获益，可考虑支持、对症及止痛等姑息治疗。
放疗或解救化疗±放疗 或HDT/ASCR ±放疗 HDT/ASCR±放疗 解救化疗±放疗，
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2012年NCCN指南HL二线化疗
ICE C-MOPP ChIVPP DHAP ESHAP GVD IGEV Mini-BEAM MINE VIM-D GCD
GHSG应用评价结果 FF2F（Freedom from second failure） 45% 32% 18%
FF2F:无二次失败生存率
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GHSG: 德国淋巴瘤研究组
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方案2:
Brice报告的评价方法:
1)复发时间<12 个月
214例 0分 1分 2分
2)结外受侵
OS 93% 59% 43%（P值<0.001）
复发后可以考虑放疗。
报道放疗后: CR75%，CR+PR+S=82%，10年EFS为32%。
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1.4 抗CD20+的单克隆抗体
(美罗华，利妥昔单抗，R)
治疗复发的结节性淋巴细胞为主型的霍奇金淋巴瘤 （NLPHL），起到明显的作用。 应用利妥昔单抗每周一次375mg/m2，治疗4周后，
31%
36% 67%
解救化疗后建议行ASCT
4.Santoro A ，Haematologic 2007，92（1）：35-41 5. Bartlett N，Annals of Oncology 18(6) : 1071-1079
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1.3解救放疗
IA-IIA的复发HL: 1)首程治疗未用放疗者； 2)无全身B症状; 3)或仅有单个孤立淋巴结区病变及照射野外复发
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二、难治\复发淋巴瘤亟待解决的问题：
难治性淋巴瘤目前没有明确定义和统一的诊 断标准。 未能把预后因素引入分层治疗中去。 挽救方案的不统一、不规范。 尚无“精确”个体化治疗 需要开发新药、探索造成难治的机理和新的 治疗路径。
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2007年青海全国难治性淋巴瘤学术研讨会 提出“难治性淋巴瘤”的诊断标准如下：
GHSG II期临床研究 ORR CR 中位随访12月
具有以上因素的初治患者容易成为难治复发性 HL
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2.复发患者的风险评估 复发患者是否会变为难治，目前并无成熟风险 评估方法。 方案1:
1.复发时间<12 个月 2.分期为III/IV期 3.贫血 Hb：女性<105 g/L 男性<120 g/L
422例 0/1分 2 分 3 分
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二线方案治疗复发/难治HL
方案 疗效
ICE1 65例 DHAP 2 102例 Mini-BEAM3 34例 IGEV4 91例 GVD 5 91例 GCD 51例
CR PR 27% 41% 18% 30% 49% 33%
ORR 68% 48% 82%
53.8% 27.5% 81.3% 19% 58% 77%
难治性淋巴瘤的 诊疗策略
张巧花
山西医学科学院· 山西大医院淋巴瘤科
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淋巴瘤治疗进入到“ 靶向治疗”的时 代
常 规 化 疗
传统的细胞毒药物
造血细胞移植
靶向治疗
单 克 隆 抗 体
抑 制 肿 瘤 新 生 血 管
淋巴瘤是一种可以部分治愈的肿瘤
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抑 制 信 号 转 导 通 路 的 关 键 酶 2
根据FL IPI表的危险分组 危险因素数量 低危 0~1 中危 2 高危 ≥3
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PTCL-U（PIT）预后指数
危险因子：
● 年龄＞60岁 ● 血清LDH＞1×正常值 ● 一般状态评分2~4 ● 骨髓受侵
预后风险： ● 1组 0 ● 2组 1 ● 3组 2 ● 4组 3或4
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三、复发和难治的可能原因
临床因素
不良预后因素：年龄≥50岁、B症状、≥3个淋巴结区域受累、巨大 肿块（直径＞10cm）或纵膈大肿块（＞第6胸椎下缘水平胸腔横径的 1/3）。 国际预后指数（IPI）高
治疗方案不规范 未能严格完整执行治疗方案 药物质量未能保证 没有现成治疗方案而采用尝试性治疗
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三、难治性淋巴瘤的治疗进展
1．复发/难治HL
复发/难治HL的预后因子没有应用到按危险分层的治 疗中。 一些研究机构建议对于有4个不良预后因素(IPS≥4分)、 进展期cHL，应用递增BEACOPP方案，可能是比ABVD
和Stanford V方案更合适的选择。
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独立良好预后因素
RS细胞上表达CD20+
独立不良预后因素
RS细胞上表达bcl-2+ 肿瘤微环境淋巴细胞表达TiA1+ 肿瘤微环境肥大细胞表达c-kit+
这些指标的价值还要更多临床研究加以验证和评价
Danielle Canioni,,et al. Prognostic Significance of New Immunohistochemical Markers in Refractory Classical Hodgkin Lymphoma: A Study of 59 Cases .. July 2009 .4(7) e6341
1、经标准方案规范化疗四周期肿瘤缩小不足50%或病情 进展； 2、经标准方案化疗达完全缓解（CR），但半年内复发； 3、CR后两次或两次以上复发者； 4、造血干细胞移植后复发者； 具有上述一项者即可诊断为难治性淋巴瘤。 ——《白血病.淋巴瘤》杂志2007年第5期
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2010年《白血病· 淋巴瘤》杂志社征求国内专家意见 提出修改诊断标准：（符合下列任一条即可诊断）
病理因素:
误诊; 诊断不准确; 特殊类型疾病; 新病种
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疾病本身因素
1）难以克服的耐药性
①多药耐药（MDR）:基因与P-糖蛋白表达增高 ②凋亡基因与耐药难治: Bcl-2编码的P26-Bcl-2高表达
③蛋白激酶 :PKC活性增强 ④抑癌基因抑制 :野生型p53受抑制 ⑤细胞生活环境的变化
DNA测序 IGHV 流式细胞仪检测 CD38 ZAP70 间期细胞遗传学（FISH ） 突变≤2% ≥ 30% ≥20% del(11q)， del(17p)