北医李睿医学考研：自身免疫性疾病相关噬血细胞综合征

噬血细胞综合征（Hemophagocytic syndromes，HPS），又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocyticlymphohistocytosis，HLH），近年越来越多的人已经开始认识到该病的存在，该病由多种潜在病变引起淋巴细胞和组织细胞非恶性增生，产生细胞因子风暴所导致的一种危及生命的过度炎症反应状态。

临床症状和体征以发热、肝脾肿大、血细胞减少等为主要特征。

根据病因不同，HLH 可分为原发性HLH 和继发性HLH 两大类。

原发性HLH 具有明确的基因缺陷，目前相关基因已更新至12条，而年龄以及病情严重程度已不再是两者的绝对鉴别点。

继发性HLH 可以发生在自身免疫性疾病以及医源性免疫抑制或恶性肿瘤病人，也可发生于既往免疫功能正常的感染人群。

自身免疫性疾病相关噬血细胞综合征的特点长期以来巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）一直被风湿病协会认为是全身性幼年特发性关节炎（SJIA）最主要的、潜在致命的并发症。

但目前认为MAS 就是自身免疫性疾病相关噬血细胞综合征（AAHS），其在HLH 中的发病率各机构报道不同（3%-9.3%），我中心临床资料显示其发病率表明约占全部HLH 的12%。

2012 年Atteritano 等总结了117 篇文献中提到的421 例AAHS 患者后发现原发病为系统性红斑狼疮（SLE）的患者94 例，成人Still’s 病（AOSD）患者37 例，全身型幼年特发性关节炎（SJIA）患者219 例，类风湿关节炎患者13 例，皮肌炎患者7例，川崎病25 例，系统性硬化症 5 例，结节性多动脉炎 6 例，强直性脊柱炎2 例，混合型结缔组织病 1 例，结节病 5 例，干燥综合征 3 例，韦格纳肉芽肿1 例，白塞病 1 例，另外 2 例未分类。

这是目前关于AAHS 病种最大的总结，并可以看出多种自身免疫性疾病均可导致HLH，当然该数据中的患者大部分是儿童。

根据近年来的文献报道以及我院总结的多中心临床资料分析显示其病因在儿童中以SJIA 和SLE 为主，而成人中则以AOSD 和SLE 为主。

儿童SJIA 和成人AOSD 在临床表现上基本一致。

HLH 的本质是一种严重甚至致命的炎症状态，由多种致病因素如感染、肿瘤、自身免疫疾病导致单核细胞、淋巴细胞和吞噬细胞系统异常激活、增殖，从而分泌大量炎性细胞因子所引起的，其病理生理基础是NK 细胞活性下降或缺陷及细胞毒性T 淋巴细胞的功能缺陷。

HLH 的确切发病机制尚未完全阐明，关于AAHS/MAS 的发病目前认为SLE、AOSD 继发的HLH 常常与疾病本身活动有关，而SS 继发的HLH 则多与感染有关。

最新有研究表明在小鼠模型中反复刺激其TOLL 样受体9（TLR9）可诱发MAS/AAHS 的一系列症状，这提示TLR9 功能的活化可能与MAS/AAHS 的发生发展密切相关。

此外还有研究表明与其他类型HLH 相比，AAHS 中的促炎性细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α 浓度也高于其他类型HLH。

对于AAHS，除了上述细胞因子风暴导致疾病发生外，可通过自身抗体介导和循环免疫复合物在骨髓造血细胞上沉积，造成其对吞噬细胞的易感性从而参与发病，如狼疮活动诱发的HLH。

AAHS 的临床表现和实验室的检查与其他类型的HLH 相比有一定特异性，发病率方面女性明显多于男性，这可能与女性本身自身免疫性疾病发病率较男性高有关。

临床中我们发现AAHS 的患者出现皮疹、神经系统症状、关节痛、浆膜腔积液较多见，且常合并有严重的肝损伤，NK 细胞缺失或降低和铁蛋白升高更为明显，但血细胞减少往往不如其他HLH 典型，对此也有文献报道AAHS 的患者常常在疾病早期出现血细胞升高，包括中性粒细胞的增高和血小板增多，而非血细胞减少。

因此当自身免疫疾病的患者出现不明原因的肝损害、凝血功能障碍及中枢神经系统症状时，即使患者血细胞不低，也应尽快完善HLH 相关特异性检查，警惕AAHS。

如何诊断自身免疫性疾病相关噬血细胞综合征HLH 既可以与自身免疫疾病同时发生又可以在其发生数月或数年后发生。

由于风湿免疫病可出现与HLH 类似表现，如发热，肝、脾、淋巴结肿大，肝功能损害，皮疹，铁蛋白升高等，因此在两者同时发生时如何及早诊断AAHS 是难题也是关键。

目前的继发性噬血细胞综合征诊断仍然以2004-HLH 的诊断标准为主，需符合以下8 条指标中 5 条即可诊断为HLH：1. 发热：持续> 7 天，体温≥ 38.5℃；2. 脾大；3. 血细胞减少（累及外周血两系或三系）：血红蛋白<90 g/L，血小板<100×109/L，中性粒细胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能减低所致；4. 高甘油三脂血症和（或）低纤维蛋白原血症：甘油三酯>3 mmol/L或高于同年龄的3 个标准差，纤维蛋白原<1.5 g/L或低于同年龄的 3 个标准差；5. 在骨髓、肝、脾或淋巴结中发现噬血现象；6. 自然杀伤（NK）细胞活性降低或缺如；7. 铁蛋白≥500 μg/L；8. 可溶性白介素-2 受体（sCD25）升高。

然而鉴于上述的特异性表现，很多学者质疑AAHS 是否适用该标准。

对此Revelli 等于2005 年提出sJIA 合并HLH 的初步诊断，在2014 年的第30 届国际组织细胞学年会中其再次修正了这个诊断指标，其将362 例MAS 患者、404 例sJIA 活动期但未合并MAS 的患者以及345 例全身感染的患者进行比较，最终参会的学者对以下诊断标准达成共识。

对于一个确定或怀疑SJIA 的发热患者，如果出现了以下症状应考虑合并了MAS：铁蛋白>684 ng/ml，并且符合以下至少两条1. 血小板≤181×109/L；2. AST>48 U/L；3. 甘油三酯>156 mg/dL；4. 纤维蛋白原≤360 mg/d L。

共识中对血细胞减少程度的要求相对宽松，且将肝功能异常指标列入标准。

但该标准仍需要前瞻性研究的验证。

此外近期有学者认为同为自身免疫性疾病，儿童与成人的临床表现及实验室指标不完全相同。

因此对于AAHS 是否需要将儿童、成人分别确立标准有待进一步商榷。

自身免疫性疾病相关噬血细胞综合征与基因检测目前已有大量的数据表明，MAS/AAHS 和迟发型HLH 的患者中也可发现原发性HLH 基因的单位点突变，而有研究表明即使是单位点的突变也可使NK 细胞活性降低。

部分MAS 患者可以出现PRF1 或UNC13D 的杂合突变。

MAS/AAHS 与原发HLH 的治疗方案不尽相同，预后也存在差异。

德国的一项研究发现与原发性HLH 相比，若患者白细胞>1.8×109/L、C反应蛋白>90 mg/L、sCD25<7900 U/mL 则MAS 的可能性更大。

但对于那些病情反复、NK 细胞活性持续低下的MAS/AAHS 患者应进一步寻找是否合并肿瘤或其他疾病，同时筛查基因也很重要。

AAHS 和原发性HLH 并非对立的疾病，部分原发HLH 患者可以由自身免疫疾病作为诱因而发病。

自身免疫性疾病相关噬血细胞综合征的治疗以及预后AAHS 的治疗包括HLH 治疗和具体原发病的相关治疗，目前对于大多数HLH 的治疗仍以HLH-1994/2004 方案为主，即依托泊苷+激素，加或不加环孢素进行诱导治疗为主。

然而对于AAHS，早期单独使用大剂量激素的方案已得到多数学者的认可，该方案可以使50% 左右的的患者病情缓解。

对于激素疗效不佳或病情危重者，应该勇于使用依托泊苷。

我中心发现除含依托泊苷的方案外，氟达拉滨联合大剂量激素或环孢素A，或加用丙种球蛋白治疗AAHS 效果也不错。

当然也有部分患者对以上的诱导治疗反应仍较差，而目前国际上针对难治复发的HLH 仍缺乏统一的挽救方案。

根据报道针对AAHS 的挽救方案有COP（环磷酰胺、长春新碱、强的松）方案、抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）、利妥昔单抗（CD20 单抗）、阿伦单抗（CD52 单抗）、阿那白滞素（IL-1 受体阻滞剂）、托珠单抗（IL-6 拮抗剂）、依那西普（TNFα 拮抗剂）、英夫利西单抗（TNFα 的人鼠嵌合单抗）。

但分子靶向药物的治疗，其价格昂贵目前也仅局限于个例报道和小样本的研究，更大规模的治疗试验还有待开展，目前抗IFNγ抗体正在进行临床试验。

其中在AAHS 患者的治疗中IL-1 受体阻滞剂和IL-6 拮抗剂得到了中广泛的关注，尤其是SJIA 合并MAS 的患者中。

我中心近年对难治复发HLH 采用DEP（脂质体阿霉素、足叶乙甙、甲基强的松龙）方案进行挽救治疗，反应率尚可，但该方案很少应用于AAHS 患者，因这类病人在经过及时的诊治后可获得良好的预后，而在整个治疗的过程中，无论诱导还是挽救阶段，保肝、积极的控制感染，及时补充凝血因子等充分的支持治疗是十分必要的，有助于安全度过HLH 急性期。

在HLH 的炎症因子风暴得到有效控制后应注重原发病的治疗，自身免疫疾病的相关治疗可依据专科医生指导定期随诊。

虽然HLH 病情凶险，总体死亡率高，1 年生存率仅35.2%，但不同类型的HLH 预后存在一定的差别。

对于AAHS/MAS 的总体死亡率各中心的报道存在差异（5.3%-38.5%），然而以我中心临床数据显示AAHS/MAS 的预后比其他类型HLH 相对较好，其 1 年的生存率在69.1 %，1年后死亡的病例非常少见。

如果能尽早认识到AAHS，完善各项检查，及时诊断并给与恰当有效的治疗，即使发病时症状重，合并严重的肝损伤和/或累计中枢神经系统的患者亦有可能得良好的预后。

噬血细胞综合征并非一个独立的疾病，其病因广泛，因此除血液科医生外、风湿免疫科、感染科等均应对其有所了解。

虽然其病情进展迅猛，死亡率极高，但临床工作中若能早发现、早诊断、早治疗，避免病情延误。

及时控制其炎症因子风暴反应，可有效提高生存率，尤其是自身免疫性疾病相关的噬血细胞综合征。