细针穿刺抽吸活检在甲状腺结节评估中的应用及进展

Ｔｈｙｒｏｉｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｈｙｒｏｉｄ
ｎｏｄｕｌｅｓ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｔｈｙｒｏｉｄ，２００９，１９
（１１）：１１６７—１２１４．
［３］
Ａｌｉ ＳＺ，Ｃｉｂａｓ ＥＳ．Ｔｈｅ ｂｅｔｈｅｓｄａ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃｙｔｏ－
ｄｌｃ ａｓｐｉｒａｔｉｏｎ ｂｉｏｐｓｙ ｉｎ ｔｈｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｙｒｏｉｄ ｎｏｄｕｌｅｓ［Ｊ］．Ｔｈｙ－
万方数据
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一直以来ＦＮＡＢ的诊断术语使用比较混乱，令细 胞学诊断的含义不明。２０１０年发表的甲状腺细胞病 理学Ｂｅｔｈｅｓｄａ报告系统（ＴＢＳＲＴＣ）主要依据２００７年 美国国立癌症研究所（ＮＣＩ）马里兰州Ｂｅｔｈｅｓｄａ甲状 腺ＦＮＡ专题会议的成果所制定，６个诊断分类包
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—４２０３．２０１４．０２．００３ 作者单位：１１０００１沈阳，中国医科大学附属第一医院内分泌科，内 分泌研究所，省部共建辽宁省内分泌疾病重点实验室
ＦＮＡＢ仍然是甲状腺结节良恶性评估的首选方 法和主要手段。对于ＦＮＡＢ不能确定诊断的结节，利 用ＦＮＡ样本进行基因突变检测和基因表达分析，能 提高甲状腺癌诊断的灵敏度和特异度，在欧美国家的 一些临床中心已经开展。联合检测多个分子标志物 比单一标志物，联合ＤＮＡ突变及ＲＮＡ表达等多种方 法比单一方法具有更大的诊断意义。但是，多种标志 物、多种方法联合的分子检测成本较高，为了降低成 本，建立高效的分子检测筛查指标，使其具有最佳的 灵敏度、特异度和性价比是开发目标，仍需进行大量 的临床研究。此外，探索基因突变、分子表达在甲状 腺癌致病中的分子机制、探索和发现新的相关分子机 制异常，以及如何在基因突变阳性人群中发现高危患 者，这些均是未来研究方向。
［５］ Ｌｉ ＱＫ，Ｎｕｇｅｎｔ ＳＬ，Ｓｔｒａｓｅｓｋｉ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｙｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ
ｉｎ ｆｉｎｅ—ｎｅｅｄｌｅ ａｓｐｉｒａｔｉｏｎ ｃｙｔｏｌｏｇｙ ｏｆ ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｃｔｅｃｔｉｏｎ
ｏｆ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｐａｐｉｌｌｙ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｙｔｏｐａｔｈｏｌ， ２０１３，１２１（８）：４４０·４４８．
括∞Ｊ：（１）标本无法诊断或不满意；（２）良性；（３）意 义不明的细胞非典型性病变或滤泡性病变；（４）滤泡 性肿瘤或可疑滤泡性肿瘤；（５）可疑恶性肿瘤；（６）恶 性肿瘤。２００９年版ＡＴＡ指南引用该分类。我国指 南中将（２）和（３）合并为同一类，称为“不确定”。上 述分类中由于每种结果对应的恶性风险度不同（依 次为１％～４％、０～３％、５％一１５％、１５％一３０％、 ６０％～７５％及９７％～９９％），因此指南推荐的处理方 式也不同。比如，（４）和（５）类推荐临床处理为甲状 腺近全切除术或腺叶切除术，（２）类则以随访观察 为主。 ３ ＦＮＡＢ的局限性
参考文献
［１］ 中华医学会内分泌学分会，中华医学会外科学分会，中国抗 癌协会头颈肿瘤专业委员会，等．甲状腺结节和分化型甲状腺
癌诊治指南［Ｊ］．中国肿瘤临床，２０１２，２９（１７）：１２４９—１２７２． ［２］ Ｃｏｏｐｅｒ ＤＳ，Ｄｏｈｅｒｔｙ ＧＭ，Ｈａｕｇｅｎ ＢＲ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｖｉｓｅｄ Ａｍｅｒｉｃａｎ
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细针穿刺抽吸活检在甲状腺结节评估中的应用及进展
李玉妹单忠艳
甲状腺结节是最常见的甲状腺异常，一般人群 中，超声检出率为２０％一７６％，其中大部分为良性，但 仍有５％～１５％的甲状腺结节为恶性，即甲状腺癌，因 此甲状腺结节评估的要点是良恶性鉴别，细针穿刺抽 吸活检（Ｆｉｎｅ—ｎｅｅｄｌｅ ａｓｐｉｒａｔｉｏｎ ｂｉｏｐｓｙ，ＦＮＡＢ）是术前 鉴别结节性质的首选方法。但ＦＮＡＢ仍然有自身缺 陷，既包括技术层面也包括方法本身的局限性。近年 ＦＮＡＢ联合分子诊断及免疫细胞学技术成为开发方 向，以提高诊断准确性，期望为治疗、预后和随访提供 依据。 １细针穿刺抽吸活检
ＦＮＡＢ具有操作简单、安全可靠、灵活、创伤小、 并发症少、取材方便、无针道转移、低廉、诊断快速等 优点，是目前鉴别甲状腺结节性质的首选诊断方法。 ＦＮＡＢ首次用于甲状腺疾病的诊断始于２０世纪中 期，２０世纪８０年代在发达国家广为应用。由于开展 ＦＮＡＢ，美国甲状腺结节的手术率从１９８０年的 ８９．９％减少到１９９３年的４６．６％，同期甲状腺手术标 本中的甲状腺癌诊断率却从１４．７％增加到３２．９％， 大大减少了不必要的良性甲状腺结节的手术数量，同 时提高了甲状腺外科手术病理中恶性的比率。 ２００９年美国甲状腺学会（ＡＴＡ）更新的《甲状腺结节 和分化型甲状腺癌诊治指南》推荐对所有甲状腺结 节行超声检查，对于具有可疑超声特征直径＞ ５．０ ｍｍ的结节或任何直径＞２．０ ｅｍ的结节，均要行 结节ＦＮＡＢ检查，以明确结节的性质‘１ Ｊ。２０１２年中 国《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》也推荐 ＦＮＡＢ是术前评估甲状腺结节性质时，敏感度和特异 度最高的方法，术前诊断甲状腺癌的敏感度和特异度 分别达８３％和９２％【２ Ｊ。 ２ ＦＮＡＢ的病理诊断
ＦＮＡＢ虽然诊断率较高，但仍有其局限性。“标 本无法诊断或不满意”是影响诊断的一个重要因素， 可占穿刺病例数的２％一２１％不等，平均１７％。造成 “无法诊断或不满意”的原因可能由于标本保存、制 片及染色不当造成，也可能是标本内滤泡上皮细胞数 量过少导致无法诊断。滤泡细胞数量过少的原因可 能受穿刺技术和病灶位置影响，但也可能由于病变本 身性质所致，如：甲状腺炎症、胶质结节、单纯性囊或 乳头状癌。操作者富有经验、技术娴熟能提高取材成 功率。取材后当场涂片，镜下观察细胞数量也是保证 取材质量的方法。超声引导下的ＦＮＡＢ（ＵＳ－ＦＮＡＢ） 可对不能触及的肿块，直径小于１ ｃｍ的可疑结节，囊 壁或囊实性结节的实性区，或多结节中有影像学可疑 特征的结节进行准确定位后穿刺，提高标本成功率和 诊断准确率。“标本无法诊断或不满意”患者行ＵＳ． ＦＮＡＢ后９０％以上获得诊断，减少囊实性结节未诊断 率５０％。Ｃｅｓｕｒ等Ｈ ｏ对比触诊引导ＦＮＡＢ和ｕｓ． ＦＮＡＢ两种穿刺方法，发现前者的细胞学检查的假阴 性率为１５．８％，而ＵＳ—ＦＮＡＢ的假阴性率仅为５．６％， 故通过超声引导穿刺可以明显减少漏检率。此外，文 献报道，超声引导下可疑颈淋巴结穿刺液检查甲状腺 球蛋白，可准确诊断甲状腺癌淋巴结转移。我国指南 推荐行超声引导下的ＦＮＡＢｂＪ。
分子生物学技术的快速发展为提高ＦＮＡＢ的准 确率带来了希望，一些在良恶性病变中处于不同表 达水平的特异性分子标志物不断被发现。前瞻研究 证实：经ＦＮＡＢ仍不能确定良恶性的甲状腺结节，特 别是那些回报为“不确定”的结节，对穿刺标本进行 某些甲状腺癌分子标志物的检测，能够提高确诊率。
分子标志物的检测包括一。：（１）基于体细胞ＤＮＡ 的标志物：如原癌基因ＢＲＡＦ、ＲＡＳ突变，原癌基因 ＲＥＴ／ＰＴＣ转染重排，融合原癌基因ＰＡＸ８／ＰＰＡＲｌ重 排等；（２）基于ＲＮＡ的标志物：如泛素缀和酶 （ＵＢＥ２Ｃ）、高活迁移率族蛋白Ａ２（ＨＭＧＡ２）、小分子 ＲＮＡ家族（ｍｉＲＮＡ）等；（３）基于蛋白质的标志物：如 半乳凝素．３（Ｇａｌ一３）、细胞角蛋白一１９（ＣＫｌ９）、肿瘤 胚胎蛋白（ＩＭＰ３）等；（４）外周血中的分子标志物：如 促甲状腺激素受体信使ＲＮＡ（ＴＳＨＲ－ｍＲＮＡ）等。
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量，还可以得到多张涂片以供其他多种染色需要，具 有临床应用价值帕ｊ。但是临床上尚缺乏液基细胞涂 片和传统制片方法诊断甲状腺结节准确性的大样本 对比研究，因此液基细胞学技术在甲状腺结节诊断中 尚未广泛使用。
Ｂｅｔｈｅｓｄａ系统中“意义不明的滤泡性病变／不典 型病变（ＡＵＳ／ＦＬＵＳ）”或滤泡性肿瘤／可疑滤泡性肿 瘤（ＦＮ／ＳＦＮ）。这两个类别的存在是ＦＮＡＢ固有缺 陷所致，因为不能看到组织学形态特征，而只是滤泡 细胞不同形态的排列，所以细胞学上很难给出可靠诊 断。甲状腺滤泡肿瘤包括较常见的良性腺瘤以及较 少见的恶性滤泡癌，两者的区别仅在于组织病理上是 否有包膜和血管浸润，目前也没有临床特征、影像学 检查甚至细胞学检查可准确地区分滤泡癌和腺瘤。 当ＦＮＡＢ报道为ＡＵＳ／ＦＬＵＳ或ＦＮ／ＳＦＮ，也就是我国 指南中提到的“不确定”时，临床处理处于一种两难 的境地，而这样的检测结果能达到ＦＮＡＢ检测的 ３０％。最终多数患者选择诊断性腺叶切除手术，然而 ８０％证明为良性，导致过度治疗。 ４ ＦＮＡＢ新技术的进展
［６］ ［７］
Ｒｏｓｓｉ ＥＤ，Ｒａｆｆａｅｌｌｉ ＭＤ，Ｚａｎｎｏｎｉ ＧＦ，ｅｔ ａ１．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ａｓ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｔｏ ｌｉｑｕｉｄ－ｂａｓｅｄ ｃｙｔｏｌｏｇｙ ｉｎ ｔｈｙｒｏｉｄ ｌｅ·－ ｓｉｏｎｓ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ １０，３６０ ｆｉｎｅ ｎｅｅｄｌｅ ａｓｐｉｒａｔｉｏｎ ｃｙｔｏｌｏｇｙ ｃａｓｅｓ
变，通过ＤＮＡ检测只能识别不到３３％的癌症患者。 基因芯片联合检测已知的突变能提高恶性结节的检 出率。
ＦＮＡＢ标本提取ＲＮＡ，进行基因表达检测可以提 高甲状腺癌诊断的敏感度，尤其是利用基因表达芯片 检测ＦＮＡＢ结果为“不确定”的结节，对甲状腺癌的 诊断具有重要阴性预测价值。芯片上整合的基因包 括多种与细胞发生、细胞黏附、细胞外基质等相关的 通路分子。Ａｌｅｘａｎｄｅｒ等旧。的前瞻研究发现，对ＦＮＡＢ 结果为ＡＵＳ的结节进一步做基因表达分析，诊断甲 状腺癌的敏感性达到９２％，特异性为５２％，阴性预测 值达到９５％，提示：如果芯片ｍＲＮＡ表达阴性，则恶 性的可能性极低。美国一项成本效益分析显示¨０｜， 对ＦＮＡＢ结果“不确定”的结节，行基因表达分析 （ＦＮＡ＋ＧＥＣ），结果ＦＮＡ＋ＧＥＣ组比单纯ＦＮＡ方法 进行诊治的成本效用更佳，使７４％的患者免于手术， 改善了患者质量调整寿命年。 ５ ＦＮＡＢ新技术的应用前景和展望