阿奇霉素软胶囊在健康志愿者的药代动力学与相对生物利用度

４４２中国临床药理学杂志第２３卷第６期２００７年１１月（总第１１０期）阿奇霉素软胶囊在健康志愿者的药代动力学与相对生物利用度ＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄｒｅｌａｔｉｖｅｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙｏｆａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎｉｎｓｏｆｔｃａｐｓｕｌｅｓｉｎｈｅａｌｔｈｙＣｈｉｎｅｓｅｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ吴慧暂，魏敏杰，赵海幽，姚维凡，王爽，刘明妍≤孛嚣簇褥大学药学茨骜壤擘教蘩室，淀骥１１０００１）ＷＵＨｕｉ—ｚｈｅ，ＷＥＩＭｉｎ—ｊｉｅ，ＺＨＡＯＨａｌ—ｓｈａｎ，ＹＡＯＷｅｉ—ｆａｎ，ＷＡＮＧＳｈｕａｎｇ，ＨＵＭｉｎｇ—ｙａｎ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ繇娩｝拗酷，ＣｈｉｎａＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈｅｎｙａｎｇ１１０００１，Ｃｈｉｎａ）收稿日期：２００７—０２—０７修回日期：２００７—１０—０９作者简介：爨慧蜇（１９８０一），女，助教，硬士，主要簸事药物鼗瀣凌宠攀疆究通讯作者：魏敏杰，教授，博士燕导绛Ｔｅｌ：（０２４）２３２５６６６６—５３１８Ｅ—ｍａｉｌ：ｍｊｗｅｉ＠ｍａｌｌ．ｃｍｕ．ｅｄｕ．伽攘要：黉的建立人盘浆中阿奇霉素（犬环痰蘸类抗生素）耱高效滚裙色谱一质谱测定方法，用于研究阿奇霉素软胶囊在人体的药代动力学及相对生物利用度。

方法１８例健康男性志愿者单剂爨口服阿奇霉素软胶囊受试制剂或参比制荆５００ｍｇ后，用建立的方法测定阿奇霉素的血药浓度，用３Ｐ９７药代毯力学软传求算药代动力学参数，以双攀侧‘检验进行生物等效经评徐。

结果受试制荆与参吃制剂的主要药代动力学参数：ｅ一分剐为（６７６，６４－２８３．１），（６６３．４＋２９８．３）ｎｇ・ｍＬ～；ｆ一分别为（１．９±０．５），（２．０±０．６）ｈ；￡ｌ／２分另Ｕ为（５０．４±１４．３），（４９．１±１４．５）ｈ；ＡＵＣｏ—１４４分另Ｕ为（５０２５．１±８８１．９），（４８５７．５±９４６．８）ｎｇ・ｈ・ｍＬ一１；ＡＵＣ。

一。

分男４为（５８２７．３±８９８．０），（５６３８．９意９９８。

５）ｎｇ・ｈ・ｍＬ～。

穗ｘ季垒物剩震度隽民一ｌ槲＝（１０５。

８４－２２．８）％。

缩论２制剂为生物等效制剂。

关键词：阿奇霉素；高效液棚色谱一质谱；药代动力学；相对生物利用度中图分类譬：Ｒ９６９。

１；Ｒ９７８．１５文献标识码：Ａ文章编号：１１３０１—６８２１ｆ２００７》０６—０４４２一∞Ａｂｓｔｒａｃｔ：０ｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｄｅｔｅｒｍｉｎｅａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎｉｎｈｕｍａｎｐｌａｓｍａｂｙａＨＰＬＣ—ＭＳｍｅｔｈｏｄ，ａｎｄｔｏｓｔｕｄｙｉｔｓｐｈａｒｍａｅｏｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄｒｅｌａｔｉｖｅｂｉｏ—ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙｉｎｈｅａｌｔｈｙｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．ＭｅｔｈｏｄｓＡｓｉｎｇｌｅｏｒａｌｄｏｓｅ５００ｍｇｏｆｔｗｏｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓｏｆａｚｉｔｈｒｏｍｙｅｉｎｗａｓｇｉｖｅｎｔｏ１８ｈｅａｌｔｈｙｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓｉｎａｎｏｐｅｎｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｒｏｓｓ—ｏｖｅｒｓｔｕｄｙ．Ｔｈｅｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｐａｒａｍｅｔｅｒｓｗｅｒｅｃａｌｃｕｌａｔｅｄｂｙ３Ｐ９７ｓｏｌ｜ｗａｒｅ．ＢｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅＷａｓｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｂｙａｔｗｏｏｎｅ—ｓｉｄｅｔ—ｔｅｓｔｓ．Ｒ姻ｌｌｌｔｓＴｈｅｍａｉｎｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｅｐａｒａｍｅｔｅｒｓｏｆｔｅｓｔａｎｄｒｅｆｅｒｅｎｃｅｃａｐｓｕｌｅｓｆｏｒａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎｗｅｒｅａｓｆｏｌｌｏｗｓ：ｅｍ≮ｗｅｒｅ（６７６．６童２８３。

１）ａｎｄ（６６３．４±２９８．３）ｎｇ・ｍＬ一１，￡一ｗｅｒｅ（１．９±Ｏ．５）ａｎｄ（２．０±０．６）ｈ，ｔｌ／２ｗｅｒｅ（５０．４士１４．３）ａｎｄ（４９．１±１４．５）ｈ，ＡＵＣｏ—１４４ｗｅｒｅ（５０２５．１士８８１．９）ａｎｄ（４８５７．５±４６．８）ｎｇ・ｈ・ｍＬ～，ＡＵＣｏ一。

ｗｅｒｅ（５８２７．３±８９８．Ｏ）ａｎｄ（５６３８。

９±９９８。

５）ｎｇ・ｈ・ｍＬ～．ＴｈｅｒｅｌａｔｉｖｅｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙｏｆｔｈｅｔｅｓｔｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｗａｓＦｏ—ｌ辨＝（１０５．８土２２．８）％．ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎＴｈｅｔｗｏｆｏｒｍｕ］ａｔｉｏｎｓａｒｅｂｉｏｅｑｕｉｖａ－ｌｅｎｔ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ；ＨＰＬＣ——ＭＳ；ｐｈａｒｍａｅｏｋｉｎｅｔｉｃｓ；ｒｅｌａｔｉｖｅｂｉｏ－ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ阿奇霉素（ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）是一种新擞１５元环含氮大环内酯类扰生素，通过与敏感菌的细胞核糖体５０Ｓ溅单位结合，干扰细菌蛋白质　万方数据ＣｈｉｎＪＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏＩ４４３Ｖｏｌ。

２３ＮＯ。

６Ｎｏｖ．２００７（ＳｅｒｉａｌＮｏ。

１ｌＯ）的会成，产生抑菌或杀菌作用。

它的化学性质稳定，抗菌谱较广，半衰期长疆】。

对蕈兰阳性菌、部分革兰阴性菌和厌氧菌、支原体、农原体立克次体等疗效肯定强－３Ｊ。

在临床上，主要用于敏感墓弓ｌ怒憋孵啜遂感染，皮肤和软组织感染，以及沙眼衣原体和非耐药淋球菌所致的单缝生殖器感染。

本试验用ＨＰＬＣ—ＭＳ法测定阿奇霉素ｍ浆浓度，选择同类制剂阿奇霉素胶囊作为对照，研究１８例健康成年男性单次疆服２种制剂后的药代动力学和生物利用度，并评价２种制裁的人体生物等效饿，戈妊寐应用提供依据。

材料、对象与方法ｌ药晶、试粼与仪器受试制刹：阿奇霉素软胶囊，规格：每粒１２５ｍｇ，批号：２００５０６０３，浙江维康药业公司研制；参眈制剂：阿奇霉素胶囊（商品名：越奇），规格：每粒２５０ｍｇ，批号：０５０７０１，滋汪太德药受集邂纛隈公司生产；掰鸯霉素对照品（擞号：ＳＡ２８４）和内标罗红霉素对照品（批号：５３７０４），均由法匿慈维赣药厂提供。

厄腈为色谱纯；醋酸铵、异丙醇、碳酸钠、乙酸乙酯为分析纯；所有试验用水均为超纯水。

２０１０Ａ型液覆谱仪，包括ｌＯＡＴｖｐ液糨色谱输液泵、单重西投杼餍谱仪（ＡＰＣＩ源）以及ＬＣ—ＭＳＳｏｌ醢－ｔｉｏｎ３．０，Ｅｔ本Ｓｈｉｍａｄｚｕ公司产品。

２受试者的选择１８铡健康男性受试者，年龄（∞。

３３意１．１４）岁，体质量（６６。

８９±７．２６）ｋｇ。

全部受试者经询问病史，经心电图、肝、肾功能等梭查均为正常，无烟酒嗜好，试验前１４天及试验期间采用其他任何药物。

予试验蘸向受试者砉甍暖试验星的、药物特性、蟋床应震范星及可能出现的药物不良反应。

出本人签署知情同意书。

试验方案经本院俭理委接会魏准看执行。

３给药方法与血样采集采用２周期双交叉试验设计。

１８名健康志愿者随机分成２组，每缀９人。

第１组先ＩＺｌ服受试制荆，后疆服参比潮剂；第２组先日服参比制剂，后口服受试制剂。

受试者禁食１２ｈ后，于清晨７：００分别空腹口服受试和参比制剂５００ｍｇ，用瀛开承２５０ｍＬ送服，并予服药焉４ｈ遂檬准餐。

于服药前及给药后的Ｏ．５、１．０、ｌ。

５、２。

０、３。

０、４，０，６．０，８．０，１２。

０，２４．０７４８。

０７７２。

０，９６ｊ０，１２０。

０、１４４．０ｈ，取上臂静脉血４．０ｍＬ，肝素抗凝，离心，分离斑浆，子－４０℃冰籍中保存待测。

试验期间，研究人员详细记录采血对闯和药物不良反应。

整个过程出经ＧＣＰ培训的临床医生和护士进行观察并及时处理。

４色谱与质谱条件４．１色谱条｛誊用ＫｒｏｍａｓｉｌＣｌｇ桂（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５触ｍ）；Ｃｌｓ保护柱（１０ｔｏｎｉ×４．６ｍｍ，大连孛汇达公司提供）；流动相为乙腈一１０ｍｍｏｌ・ｐＬ一醋酸铵缓冲液一冰醋酸（５０：５０：０。

４５）；流量先Ｏ．８ｍＬ・ｒａｉｎ～；进样量力５曲；柱温为室温。

４。

２质谱条俅大气压化学电离源（ＡＰＣＩ源），选择离子检测（ＳＩＭ），质荷比（ｍ／ｚ）为７４９．４（阿奇霉素）、８３７。

５（罗红霉素）带正电荷的分子离子蜂；接鼙温度；４００℃，ＣＤＬ温度：２５０℃，加热块温度：２５０℃；雾化气（Ｎ：）流量：２．５Ｌ・ｒａｉｎ～，予燥气（Ｎ２）流量：２．０Ｌ・ｒａｉｎ一；检测电压：１．４ｋＶ。

５巍浆样晶溪处理取血浆２００砖，加入乙腈５０越，内标罗缎霉素溶渡（２０陌・ｍＬ卅）５０皿，涡旋混合３ｍｉｎ；加入乙腈１００¨Ｌ，０．０２ｔｏｏｌ・ｐ．Ｌ。

１碳酸钠溶液３００ＩＬＬ（调节ｐＨ值为８。

５～９。

５），加乙酸乙酯一异弼醇（９５：５）混合液２．０ｍＬ，涡旋３ｍｉｎ；４０００ｒ・ｒａｉｎ。

离心５ｍｉｎ，吸敢上清液置另一试管中，氮气流下吹于；残渣热流动摆１００斗Ｌ溶解，超声ｌｒａｉｎ，涡旋１ｒａｉｎ，１２０００ｒ・ｒａｉｎ。

离心３ｍｉｎ；取上清液５舢Ｌ，进行ＬＣ／ＭＳ分析。

６方法学考察与评价６＋ｌ标准曲线的制备取空白斑浆２００ｐ￡，分别加入阿奇霉素系剃标准溶液１００斗Ｌ，制成相当于阿奇霉素血浆浓度为１０、２０、５０、２００、１０００、５０００ｎｇ・ｍＬ“的系列标准巍浆样燕，按“赢浆样品预处理”项下方法操作，每一浓度进行双撵本分柝，并记录色谱峰舔积灏鎏谱。

由测得的阿奇霉素峰面积与内标物罗红霉素峰祗积的比值露对血浆药物浓度ｃ进行线性湖归分析，用加敉（帮＝１／ｘ２）最小二乘法Ｈｌ，求得标准蠡籍线圈舞方程：霆＝２。

７Ｘ１０一ｃ—ｌ。

４×１０～，７＝０。

９９７１。

其线性检测范围：１０—５０００ｎｇ・ｍＬ～；定量下限为１０ｎｇ・ｍＬ。

１（Ｓ／Ｎ，＞３）。

６．２专藩健在选定的质谱条件下，测得的色谱图见蹦ｌ。

阿奇霉素主要的分子离子峰旗褥耽（ｍ／ｚ）为７４９。

碡，罗红霉索主要的分子离子峰质荷比（ｍ／ｚ）为８３７。

５。

阿鸯霉素与内栎罗红霉素的保留时耀分男ｌ为１。

６，３．４ｍｉｎ。

结果显示，２者峰形良好，血浆中内源链物旗及　万方数据孛国临瘩药理学杂卷第２３卷第６期２００７年１１月（总第１１０期）冀健杂质不于拢榉晶懿分离测定。

ｌ，５６Ｏｌ２３４２．６６ＡＯｌ２３４３＋６５Ｆｉｇｕｒｅ１・ＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｎａｓｏｆａｚｉｔｈｒｏｍｙｅｉｎｉｎｈｕｍａｎｐｌａｓｍａＡ．Ｃｏｎｔｒｏｌｐｌａｓｍａｏｆａｚｌｔｈｒｏｍｙｄｎ；Ｂ．ＡｚｉｔｈｒｏｍｙｅｉｎｓｔａＭａｒｄ；ｅ，Ａｚｉｔｈｒｏ－ｍｙｃｉｎｐｌａｓｍａｏｂｔａｉｎｅｄｆｒｏｍａｖｏｌｕｎｔｅｅｒａｆｔｅｒｏｒａｌａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆ１ｈ：Ｄ．Ｉｎｔｅｒｎａｌｐｌａｓｍａｏｂｔａｉｎｅｄｆｒｏｍａｖｏｌｕｎｔｅｅｒａｆｔｅｒｏｒａｌａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆ１ｈ６．３攀取回收率、精密度在空白血浆中，精密加入阿奇霉素系列标准溶液，制成２０、２００和４２５０ｎｇ・ｍＬ叫的３个标准系列血浆样晶，每一浓度进行６样本分析。