女性围绝经期的生理和病理变化

女性围绝经期的生理和病理变化围绝经期是妇女从生育功能旺盛走向衰退的过渡时期,它包括从临床上、内分泌学及生物学上开始出现绝经趋势的迹象,一直持续至最后一次月经后的1年,即绝经过渡期加绝经后1年。

此期起点定义模糊,但目前大多学者以闭经3~12个月或频繁出现不规则月经为起点,发生在39~51岁之间,持续时间平均约4年[1]。

围绝经期妇女最显著的变化是卵巢功能逐渐衰退,生育能力丧失,最终卵巢内卵泡耗竭,不能分泌雌激素,导致绝经、生殖道的萎缩以及一系列退行性病理改变,如月经紊乱、骨质疏松症、心血管疾病、生殖道肿瘤等。

1 女性围绝经期的生理变化1·1 下丘脑-垂体-卵巢轴的相互关系变化在围绝经期下丘脑-垂体-卵巢轴的相互关系变化首先发生在卵巢,由于卵巢的衰老,卵泡不可逆地减少,引起下丘脑-垂体的变化。

据一项人类卵巢的研究表明:正常妇女37~38岁时卵泡数目降至25000个,此时卵泡闭锁开始加速,40岁时降至8300个[2]。

有研究表明:妇女进入绝经过渡期最早期的内分泌改变是经前期抑制素-A水平下降,卵泡刺激素(FSH)可正常,如月经第3天血清抑制素-B水平下降是目前提示卵巢储备功能下降的最早指标[3]。

在卵泡数目下降的同时,卵泡对促性腺激素(Gn)敏感性降低,卵巢内卵泡发育缓慢或不充分,可出现排卵正常但黄体功能不全,血孕激素水平降低;随着卵巢储备的功能继续下降,血雌激素明显降低,对下丘脑-垂体负反馈亦减弱,使FSH、黄体生成激素(LH)分泌增加,在高Gn作用下,卵巢间质分泌雄激素增多,卵巢内相对增高的雄激素/雌激素比例的内环境进一步阻碍卵泡正常发育而无排卵,同时加快剩余卵泡的闭锁,使卵巢分泌雌激素出现波动性不稳定状态,无孕激素的对抗,临床上可表现月经稀发或发生功血。

当卵巢内残留卵泡对Gn不反应,卵泡活动即停止,此时FSH、LH继续升高,卵泡分泌雌激素甚微,不足以刺激子宫内膜增殖达出血阈值以上,临床上表现为绝经。

绝经后卵巢内虽有少量卵泡但活动停止,此时性激素合成极微,虽然雄烯二酮是绝经后卵巢分泌的主要激素,但它大部分来自肾上腺,仅一部分由卵巢分泌,且循环中雄烯二酮水平仅是绝经前的一半,绝经后血睾酮产生总量下降约25%,而大多数妇女绝经后卵巢睾酮分泌量多于绝经前期,原因是伴卵泡和雌激素的消失,升高的Gn促使卵巢间质组织分泌更多的睾酮。

绝经后卵巢几乎不产生雌激素,故血循环中雌激素从绝经前雌二醇为主过渡到绝经后雌酮为主,雌酮主要由雄烯二酮与睾酮在脂肪、肝脏、肾、脑等非内分泌腺部位芳香化而来,而雌二醇大都在周围脂肪组织由雌酮转化而来,血循环中雌二醇在绝经后约40~70pmol/L,这种低水平雌激素对下丘脑-垂体的周期性负反馈消失,从而使FSH、LH进一步升高,绝经后1~3年达高峰,这时FSH可达育龄妇女的10~20倍,LH可达育龄妇女3~5倍,致FSH/LH比值升高。

绝经后Gn分泌处于较高水平,但其分泌仍呈脉冲式,FSH与LH的脉冲释放反映下丘脑弓状核促性腺激素释放激素(GnRH)脉冲式释放, 且绝经后下丘脑GnRH释放增加。

1·2 卵巢生殖功能的衰退妇女一生卵巢生育功能变化是一个逐渐变化的过程。

据文献报道,与25岁相比较,女性在35岁生育力下降50%,45岁时下降95%,随着年龄增长,卵巢产生卵子能力减弱,同时卵母细胞质量下降,形成胚胎后非整倍体和其他染色体异常产生增加,使生育能力下降,但绝经过渡期由于月经不规则,此时妇女可出现排卵不规律仍有意外受孕的可能,此期如妊娠,易发生病理性妊娠,严重危害围绝经妇女的身心健康,在绝经过渡期采取适宜的避孕措施如安全套避孕是必要的。

至绝经后无卵泡发育,生殖功能亦停止。

1·3 生殖系统的萎缩性改变在绝经过渡期,由于卵巢功能尚未完全衰退,仍分泌一定雌激素,此时除卵巢形态老化、体积减小外,其他生殖器官无显著性改变。

绝经后由于激素水平低下,此期妇女可出现第二性征的萎缩。

1·3·1 外阴围绝经期妇女外阴失去大部分胶原和脂肪而萎缩,阴毛脱落,变为灰白,外阴皮肤干燥,阴道口缩窄。

1·3·2 阴道围绝经期妇女体内雌激素水平日益低落,使阴道缩短、变窄,皱褶减少,弹性降低,易出现性交疼痛或不适,同时E2减少抑制阴道黏膜角化,细胞内糖原减少,抑制乳酸产生,使阴道自净作用减弱,对感染的抵抗力降低而发生感染或老年性阴道炎。

1·3·3 子宫宫颈开始萎缩,表面苍白,宫颈腺体分泌减少,宫颈管狭窄,易发生粘连,同时子宫肌层逐渐发生纤维变性退化,胶原物质及弹性蛋白减少,子宫体积缩小,内膜变薄;由于子宫腺体和肌层萎缩,部分患子宫内膜异位症或子宫肌瘤的妇女因此而免去手术痛苦。

1·3·4 卵巢围绝经期妇女最突出的变化是卵巢的老化, 卵巢重量从约10g逐渐减至4g,体积亦减至育龄妇女的1/3~1/2,表面皱缩不平,质地变硬,卵巢内卵泡用尽或剩余卵泡对Gn丧失反应。

2 围绝经期妇女的病理变化及表现2·1 围绝经期月经紊乱由于卵巢功能的衰退,卵泡对Gn敏感性降低使卵泡发育障碍,多数不能排卵使内膜受单一雌激素影响而增生过长;或即使排卵,往往黄体功能不全而导致围绝经期功血。

临床表现为月经稀发或闭经,经量增多或经期延长,淋漓不尽,亦可月经完全丧失规律,或表现为月经周期缩短,使生育力下降。

据统计,70%妇女围绝经期可发生月经紊乱。

2·2 围绝经期综合征围绝经期因雌激素水平波动或下降所致的以植物神经功能紊乱合并神经心理症状为主的症候群即围绝经期综合征。

其发生机制是由于雌激素下降,下丘脑中酪氨酶羟化酶(儿茶酚胺合成的限速酶)活性增加,去甲肾上腺素转化率增加使下丘脑体温调节中枢下调,加上脑内5-羟色胺(5-HT)的下降,导致脑内β-内啡肽异常,产生精神神经症状及血Gn水平升高[4]。

主要表现为潮热、出汗、情绪不稳定,易激动或抑郁,心悸,胸闷,少数有血压波动,用雌激素治疗症状可缓解。

围绝经期综合征出现的严重程度与体重、健康状况、心理、情绪、环境、性格和文化修养等有密切关系。

对我国围绝经期症状及有关因素分析表明,文化程度较高的脑力劳动妇女更易患本病,初潮年龄早,月经周期短、不规律或有痛经者,症状发生率高,而周围环境安定,家庭和睦则发病率低,因此该症的发生与社会、家庭及精神等多种因素有关。

2·3 心血管疾病增加流行病学调查表明妇女冠心病平均较男性晚发生10~15年,绝经前妇女极少数患心肌梗死与心绞痛,50岁以后尤其是绝经后心血管疾病如冠心病,高血压发病率明显增加,两性发病差异减少,其原因与绝经后雌激素缺乏有一定关系。

绝经后由于雌激素下降,使与雌激素有关的载脂蛋白-AI合成及卵磷脂胆固醇脂肪酰基转移酶活性下降,血高密度脂蛋白-胆固醇降低,这样失去了雌激素对心血管的保护作用,另外随年龄增加血甘油三酯升高,血甘油三酯升高可促进血液凝固与血小板聚集,加速粥样动脉硬化的形成,加上绝经后血浆纤维蛋白原、凝血因子Ⅶ、纤溶酶原激活物抑制剂-Ⅰ(PAI-Ⅰ)等促凝血物质增多,抗凝血酶原,血浆组织型纤溶酶原激活物(tPA)和蛋白等抗凝物质增高其结果是增加了血液黏度,促进了动脉粥样硬化的形成。

因此对绝经后妇女激素替代治疗是值得考虑的,且有资料显示应用激素替代治疗可使冠心病发生率降低50%[5]。

2·4 骨质疏松症女性骨质疏松高发与卵巢功能的衰退或停止有密切关系,雌激素的减少是已公认的重要因素。

近年研究表明低雌激素状态下的骨吸收细胞因子(IL-1、IL-6)分泌增加可能与骨局部吸收亢进有关[6]。

另外闭经后由于雌激素的缺乏,活性维生素D分泌减少,消化道钙吸收也降低,加上降钙素分泌减少使骨吸收更为加速,有报道自然绝经早期松质骨骨丢失每年为5%,目前我国妇女骨质疏松症发生率为50%,因此骨质疏松症是绝经后妇女及老年人面临的最普遍的医疗问题,其特征是矿物质和基质成比例减少,导致骨量减低,骨小梁稀疏,皮质变薄,骨脆性增加,甚至无明显诱因或轻微创伤即可发生骨折。

2·5 生殖道肿瘤不同年龄期女性生殖道肿瘤发生类型亦不相同,在围绝经期妇女由于长期卵巢激素作用和其他多种因素的影响易发生子宫肌瘤、子宫内膜癌、宫颈癌等, 因此积极采取措施防治生殖道肿瘤是保障围绝经妇女健康的主要关键。

2·5·1 子宫肌瘤子宫肌瘤是生殖器官中常见的一种良性肿瘤,以40~50岁妇女最常见,属激素依赖性肿瘤。

绝经后雌激素水平下降,子宫肌瘤可逐渐缩小,因此对围绝经期妇女患子宫肌瘤不必过度紧张,如肌瘤不大,症状不明显可随访观察,必要时用GnRH-a3~6个月使肌瘤缩小,诱使提早绝经,避免外科手术。

但对腹痛或肌瘤增大迅速者, 则需进一步检查排除肌瘤变性或恶变。

2·5·2 子宫内膜癌子宫内膜癌占生殖道恶性肿瘤的20%~30%,子宫出血为最突出症状,多发生于围绝经期或绝经后妇女。

长期持续雌激素对子宫内膜的刺激是子宫内膜癌的主要危险因素,若具有肥胖、不育、延迟绝经者发病危险性增高10倍,因此对围绝经期有不规则阴道流血者需提高警惕,行分段诊刮明确诊断。

2·5·3 宫颈癌宫颈癌发病高峰年龄50岁左右,其发生过程缓慢。

流行病学调查表明其发病与早婚、早产、多产、性卫生条件差、性关系紊乱、炎症及病毒感染等多种因素有关。

在围绝经期定期进行宫颈癌普查对早期发现、早期治疗宫颈癌,提高妇女健康水平具有重要意义。