自噬与神经系统疾病研究进展
细胞自噬的分子机制及其在疾病中的作用
细胞自噬的分子机制及其在疾病中的作用细胞自噬是一种在细胞内进行垃圾清理和重新利用的基本生物学过程。
它通过溶酶体依赖性的降解机制将细胞内的有害或无用的蛋白质、质膜和细胞器等降解成小分子，然后再利用这些小分子来维持细胞的生理活性和能量供应。
细胞自噬在维持细胞稳态、解毒、维持能量代谢平衡、抗衰老和抵抗疾病等方面起着重要的作用。
首先是自噬起始。
细胞自噬的起始信号是ATG1/ULK复合物的激活，该复合物由ULK1、ATG13、FIP200和ATG101等蛋白组成。
自噬起始信号激活后，ULK1磷酸化ATG13和FIP200，促进ULK1的激活和自噬起始。
接下来是自噬包裹体形成。
自噬包裹体是自噬的核心结构，它起到将待降解的细胞成分包裹起来的作用。
自噬包裹体的形成需要两个重要的复合物，分别是Beclin-1复合物和Atg12-Atg5-Atg16复合物。
Beclin-1复合物是最早发现的参与自噬的复合物，它由Beclin-1、VPS34和VPS15等蛋白组成。
Beclin-1复合物在自噬的早期阶段促进自噬膜的起始生成。
Atg12-Atg5-Atg16复合物在自噬的中期阶段起到重要作用，它参与了自噬包裹体的形成和扩张。
然后是自噬体融合。
自噬体是由自噬包裹体与溶酶体融合形成的，使被包裹的细胞成分能够进入到溶酶体内进行降解。
自噬体融合过程非常复杂，涉及多个蛋白质的参与。
其中，Rab7、LC3和LAMP等蛋白是自噬体融合过程的重要调节因子。
最后是自噬体的降解。
自噬体进入溶酶体后，其内部的成分通过溶酶体内膜的酸性环境和内膜上存在的水解酶进行降解。
溶酶体内细胞酸性环境主要是由V-ATP酶和ClC-7通道调节的。
细胞自噬在多种疾病中起到重要的作用。
首先，细胞自噬与肿瘤相关性颇高。
自噬在肿瘤抑制和肿瘤发展过程中起到双重作用。
一方面，自噬能够协助维持细胞稳态，抑制肿瘤细胞的生长和存活；另一方面，自噬也可能通过提供养分和能量来促进肿瘤细胞的生长和存活。
自噬途径在疾病治疗中的作用与调控
自噬途径在疾病治疗中的作用与调控引言：自噬是一种细胞代谢途径，它通过分解和回收细胞内的有害或老化的成分，对细胞进行清理和再利用。
近年来的研究表明，自噬不仅在正常生理过程中起着重要作用，而且在多种疾病治疗中也具有潜在的价值。
本文将介绍自噬途径在疾病治疗中的作用，并探讨其调控机制。
一、自噬在肿瘤治疗中的作用与调控1. 自噬对抗肿瘤生长自噬可以抑制肿瘤生长并促进肿瘤细胞凋亡。
当细胞处于应激状态时，在能量供应不足的情况下，自噬被激活以提供额外能量支持肿瘤抑制效应。
2. 自噬调节药物对肿瘤治疗的影响一些化学药物和光敏剂被证明能够通过影响自噬通路来治愈肿瘤。
例如，通过激活自噬，药物可以增加肿瘤细胞对化疗的敏感性。
二、自噬在神经系统疾病治疗中的作用与调控1. 自噬在神经退行性疾病中的作用自噬具有清除错误折叠蛋白和降解受损细胞器的功能，这对于一些神经退行性疾病如阿尔兹海默氏症和帕金森氏症非常重要。
2. 自噬调控药物在神经系统疾病治疗中的应用通过调控自噬过程可以改善神经系统退行性疾病的治疗效果。
许多抑制或激活自噬通路的药物已被开发，并且在临床试验中显示出了潜力。
三、自噬在心血管系统疾病治疗中的作用与调控1. 自噬参与心肌缺血再灌注损伤修复心肌缺血再灌注损伤是冠心病等心血管系统疾病的主要原因之一，自噬在这个过程中起到了重要作用，可以清除死亡或受损的心肌细胞，促进修复。
2. 自噬调控血管疾病的发展自噬通过降解血管平滑肌细胞和内皮细胞中的异常脂质沉积物，可以减少动脉粥样硬化的发生。
因此，自噬被认为是治疗心血管系统疾病的潜在靶点。
四、自噬在代谢性疾病治疗中的作用与调控1. 自噬参与脂代谢和葡萄糖代谢自噬可以调节脂质代谢并维持机体能量平衡。
通过激活自噬途径来改善代谢性疾病如肥胖和2型糖尿病已成为一种新的治疗策略。
2. 自噬与肝脏代谢相关性自噬不仅参与了肝脏中脂质合成和转运等过程，也与酒精性和非酒精性脂肪肝以及肝纤维化等疾病密切相关，调控自噬过程对预防和治疗这些疾病具有潜在价值。
细胞自噬与疾病的关系
细胞自噬与疾病的关系细胞自噬是一种细胞内蛋白质降解的保护性机制，可以将老化、损伤或不需要的蛋白质分解并再利用。
同时，细胞自噬还可以帮助清除细胞内的细菌和病毒，从而维护细胞内环境的稳定性。
近年来，越来越多的研究表明，细胞自噬和疾病的发生密切相关。
1. 细胞自噬与神经退行性疾病神经退行性疾病是指由于神经元死亡和/或功能损伤导致的脑部功能障碍。
包括阿尔茨海默病、帕金森病等。
近年来的研究表明，细胞自噬在神经退行性疾病中扮演重要的角色。
由于神经元本身具有高度代谢活性，因此对能量和蛋白质的需求很高。
而细胞自噬可以通过分解老化和损伤的蛋白质，为神经元提供能量和物质支持。
同时，细胞自噬还可以清除神经元内部的不必要物质，防止其在细胞内积聚成为伴随神经退行性疾病发生的沉积物。
因此，细胞自噬在预防神经退行性疾病中起着重要的作用。
2. 细胞自噬与肿瘤细胞自噬在肿瘤的发生和发展过程中也起着重要的作用。
肿瘤细胞本身的代谢活性较高，需要大量的能量和物质支持。
而细胞自噬可以通过分解老化的蛋白质和细胞器，为肿瘤细胞提供额外的能量和物质。
在某些情况下，细胞自噬还可以促进肿瘤细胞存活和增殖。
另一方面，细胞自噬也可以促进肿瘤细胞的死亡，从而抑制肿瘤的发展。
因此，通过控制细胞自噬水平，可以实现对肿瘤治疗的有效干预。
3. 细胞自噬与心血管疾病心血管疾病是指包括心肌梗死、冠心病、高血压等在内的多种疾病。
近年来的研究表明，细胞自噬在心血管疾病中起着重要的作用。
首先，细胞自噬可以通过分解代谢产物，清除心血管系统中的有害物质。
其次，细胞自噬可以帮助细胞清除老化和损伤的蛋白质，减轻心肌细胞负担。
最后，细胞自噬还可以通过调节细胞代谢，降低心血管疾病的危险因素。
因此，细胞自噬在预防和治疗心血管疾病中具有重要的作用。
4. 细胞自噬与免疫系统细胞自噬在免疫系统中起着重要的作用。
一方面，细胞自噬可以帮助清除细胞内的病原体，从而增强免疫系统对病原体的抵抗力。
另一方面，细胞自噬还可以促进免疫细胞的分化和功能，增强免疫系统的免疫力。
细胞自噬与疾病的关系
细胞自噬与疾病的关系细胞自噬是一种细胞内的重要生理过程，它通过将细胞内的有害或老化的组分进行降解和回收，维持细胞内环境的稳定。
然而，当细胞自噬功能出现异常或受到干扰时，就会引发一系列疾病的发生和发展。
本文将探讨细胞自噬与疾病之间的关系，并分析其对疾病治疗的潜在影响。
细胞自噬在维持细胞内稳态中起着重要作用。
它能够清除细胞内的垃圾和异常蛋白质，维持细胞内的代谢平衡。
然而，当细胞自噬功能受损时，这些垃圾和异常蛋白质就会在细胞内积累，导致细胞功能异常，甚至引发疾病的发生。
一些研究表明，细胞自噬功能异常与肿瘤的发生和发展密切相关。
在正常情况下，细胞自噬可以清除细胞内的有害物质，阻止细胞发生癌变。
然而，当细胞自噬功能受损时，这些有害物质就会在细胞内积累，增加了细胞发生癌变的风险。
因此，通过调节细胞自噬功能，可以预防和治疗某些类型的肿瘤。
除了肿瘤外，细胞自噬功能异常还与神经系统疾病的发生和发展密切相关。
例如，阿尔茨海默病是一种常见的神经系统退行性疾病，其发病机制与细胞自噬功能异常有关。
在阿尔茨海默病患者的大脑中，细胞自噬功能受损，导致异常蛋白质在细胞内积累，形成神经纤维缠结和淀粉样斑块，最终导致神经元的死亡和认知功能的损害。
因此，通过调节细胞自噬功能，有望延缓阿尔茨海默病的进展。
此外，细胞自噬功能异常还与心血管疾病的发生和发展有关。
心肌梗死是一种常见的心血管疾病，其发病机制与细胞自噬功能异常密切相关。
在心肌梗死发生后，受损心肌细胞会通过细胞自噬来清除受损的细胞组分，促进心肌修复。
然而，当细胞自噬功能受损时，心肌细胞无法有效清除受损组分，导致心肌修复受阻，最终导致心肌功能的损害。
因此，通过调节细胞自噬功能，有望提高心肌梗死的治疗效果。
细胞自噬与疾病的关系不仅仅限于上述几种疾病，还涉及到许多其他疾病的发生和发展。
例如，糖尿病、肝脏疾病、肾脏疾病等都与细胞自噬功能异常密切相关。
因此，研究细胞自噬与疾病之间的关系，对于预防和治疗各种疾病具有重要意义。
细胞自噬调控机制的研究进展
细胞自噬调控机制的研究进展细胞自噬是一种细胞内垃圾清除和维持细胞稳态的重要机制。
它通过将细胞内的有害蛋白质、细胞器等物质包裹成囊泡，然后将其降解并回收利用。
近年来，对细胞自噬调控机制的研究取得了重要进展，为我们深入了解细胞自噬的调控机制提供了新的视角。
首先，研究人员发现细胞自噬的启动主要由ATG（自噬相关基因）家族蛋白质调控。
ATG蛋白质包括ATG1、ATG5、ATG7等，它们在自噬过程中起着重要的作用。
例如，ATG1蛋白质可以激活自噬起始复合物，从而促进自噬囊泡的形成。
ATG5和ATG7蛋白质则参与自噬囊泡的扩张和成熟。
这些发现揭示了细胞自噬调控的分子机制，为我们进一步研究细胞自噬提供了重要线索。
其次，研究人员还发现细胞自噬的调控与细胞能量代谢密切相关。
细胞自噬可以通过降解细胞内的有害蛋白质和细胞器，从而提供细胞所需的能量和营养物质。
而在能量不足的情况下，细胞自噬可以被激活，以满足细胞的能量需求。
研究人员发现，AMPK（5'AMP-activated protein kinase）和mTOR（mammalian target of rapamycin）等信号通路在细胞自噬的调控中起着重要作用。
AMPK可以通过抑制mTOR信号通路的活性，从而激活细胞自噬。
这一发现不仅揭示了细胞自噬与细胞能量代谢之间的密切联系，还为我们深入了解细胞自噬调控的分子机制提供了新的思路。
此外，细胞自噬的调控还与细胞生命周期和疾病发生发展密切相关。
研究人员发现，细胞自噬在细胞周期不同阶段表现出不同的调控模式。
例如，在细胞分裂过程中，细胞自噬被抑制，以确保细胞有足够的能量和营养物质完成分裂。
而在细胞凋亡过程中，细胞自噬被激活，以促进有害蛋白质的降解，从而保护细胞免受损伤。
此外，细胞自噬的异常调控与多种疾病的发生发展密切相关。
例如，细胞自噬的功能缺陷可能导致神经退行性疾病的发生，如阿尔茨海默病和帕金森病。
因此，深入研究细胞自噬的调控机制对于解析疾病的发生发展机制具有重要意义。
生物体内自噬功能的分子机制及在疾病中的作用
生物体内自噬功能的分子机制及在疾病中的作用随着生物学研究的不断深入，人们对细胞自噬这一重要的细胞生命过程越来越关注。
自噬是一种细胞消化系统，可以通过自身分解和降解细胞内的功能多余或受损的成分，从而维持细胞内部环境的稳定。
自噬的功能已经被证明在许多生理和病理过程中扮演着重要的角色，例如：调节细胞死亡、代谢和免疫反应等。
本文将围绕自噬的分子机制和在疾病中的作用进行探讨。
1. 分子机制自噬是通过一系列分子机制来实现的。
在启动自噬时，一个叫做原始酸性质体(UVRAG) 的蛋白会与锡克样受体激酶 1 (ULK1) 形成复合体。
从而开始对环状类蛋白做出反应，形成黏附在单膜中的小囊泡，里面充满了细胞内容物。
接下来，这些囊泡（也叫做自噬体）会与溶酶体融合，产生包含降解酶的液泡。
自噬前期阶段是由类蛋白体蛋白5 (ATG5) 和ATG7 家族蛋白进行推动的。
此外，还有一个叫做微管相关蛋白 1A/1B（LC3）的蛋白也参与了自噬过程。
LC3存在于细胞内各种位置，在已被唤醒进入自噬过程时，LC3会被修饰并转换成 LC3-II 等状态。
LC3-II 是调节原子膜周围基膜形成的蛋白，必备于自噬体的形成，它可以追踪自噬体的形成进程，也是自噬的标志蛋白。
自噬在细胞内部环境恶劣时发挥着重要的保护作用，尤其在缺氧情况下，启动自噬可以消除细胞内的面部堆积，从而维持细胞生长和代谢的稳定性。
2. 在疾病中的作用自噬在疾病的发生与进展中也扮演着重要的角色。
许多疾病都与自噬的紊乱相关，例如：神经变性和癌症等。
2.1 神经变性疾病自噬在神经变性疾病中发挥着重要的作用。
神经元内大量蛋白质的累积和异常的折叠是导致神经系统病变的主要原因之一。
研究发现，自噬在神经退行性疾病中是维持蛋白质清除和细胞生存需要的过程。
而当自噬通路被损坏时，则会导致异常蛋白的聚集，从而加速细胞衰竭和死亡。
例如，有研究发现，阿兹海默症的患者大脑内存在过多的蛋白质聚集，这是自噬机制紊乱所致。
细胞自噬在慢性疾病防治中的应用研究
细胞自噬在慢性疾病防治中的应用研究 细胞自噬是一种维持细胞稳态的重要过程，通过降解细胞内的老化或异常蛋白质和损坏的细胞器以维持细胞正常功能。近年来，研究发现细胞自噬与多种慢性疾病的发生和发展密切相关。因此，深入研究细胞自噬在慢性疾病防治中的应用，对于揭示慢性疾病的发病机制以及开发治疗策略具有重要意义。
首先，细胞自噬在神经退行性疾病中的应用研究较多。神经退行性疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病等，这些疾病的发生与细胞内蛋白质聚集和细胞器损伤有关。一些研究表明通过激活细胞自噬途径可以降解这些异常蛋白质和损伤的细胞器，从而减轻疾病的发展。例如，通过模拟细胞自噬过程中的关键基因Atg7，可以促进异常蛋白质的降解和细胞器的修复。因此，在未来的研究中，可以进一步探索细胞自噬在神经退行性疾病治疗中的应用潜力。
其次，细胞自噬在肿瘤治疗中的应用也备受关注。细胞自噬可以作为一种细胞死亡的机制来清除异常的细胞，从而阻止肿瘤细胞的增殖。研究发现，在一些情况下，激活细胞自噬可以促进肿瘤细胞的凋亡。例如，通过激活Atg5和Beclin-1等关键基因，可以诱导肿瘤细胞的凋亡。此外，细胞自噬还可以参与肿瘤的耐药机制，通过抑制细胞自噬可以提高药物对肿瘤的敏感性。因此，细胞自噬在肿瘤治疗中的应用有望成为一种新的治疗策略。
此外，细胞自噬还与炎症和代谢性疾病有关。研究表明，慢性炎症和细胞自噬的紊乱与炎症性肠病、肺部疾病和心血管疾病等慢性炎症相关疾病密切相关。细胞自噬与炎症的相互作用是一个复杂的过程，需要进一步的研究来阐明机制。此外，研究还发现细胞自噬在肥胖和2型糖尿病的发生和发展中起到重要的调节作用。通过激活细胞自噬可以降低脂肪的积累和促进胰岛素的敏感性，从而减轻肥胖和糖尿病的症状。
综上所述，细胞自噬在慢性疾病防治中的应用研究具有重要意义。通过深入研究细胞自噬在神经退行性疾病、肿瘤、炎症和代谢性疾病中的作用机制，我们可以揭示慢性疾病的发病机制，并为开发有效的治疗策略提供新思路。为了更好地应用细胞自噬于慢性疾病的防治，未来的研究还需要进一步探索细胞自噬的调控网络，并开发出针对细胞自噬的新型药物治疗策略。
细胞自噬机制的研究进展
细胞自噬机制的研究进展近年来，细胞自噬机制在生物学领域引起了广泛关注。
细胞自噬是一种与细胞新陈代谢密切相关的自我调节过程，通过吞噬并降解细胞内的废弃物、受损蛋白质和细胞器，从而维持细胞内环境的稳定。
细胞自噬对于细胞存活与死亡、器官发育与组织修复等过程具有重要调节作用。
本文将结合最新的研究进展，探讨细胞自噬机制的研究进展。
细胞自噬的基本过程可分为诱导、吞噬、运输及降解四个步骤。
诱导是指细胞应激或缺乏营养等刺激下，启动自噬相关途径的过程。
吞噬是指通过膜袋形成将细胞内废弃物包裹并封入液泡中的过程。
运输是指被封入液泡内的废弃物通过运输蛋白向溶酶体运送的过程。
降解是指废弃物在溶酶体内被水解酶降解为营养物质和其他有用物质的过程。
近年来，研究人员通过细胞自噬相关基因的敲除和过表达等方法，揭示了细胞自噬调控过程中的关键分子。
其中，原始自噬蛋白1（ATG1）和自噬蛋白12（ATG12）是自噬相关途径中最早被鉴定出的关键分子。
ATG1被认为是一个重要的自噬相关磷酸化激酶，ATG12与ATG5形成共价连接，参与丝裂原细胞器聚集和液泡形成过程。
此外，细胞自噬还需要通过ATG9介导的运输途径来调控。
ATG9是唯一已知参与自噬运输的跨膜蛋白，它通过囊泡-囊泡融合和内吞作为动态的驱动力。
ATG9的敲除研究表明，它在维持正常细胞自噬过程中具有不可替代的作用。
细胞自噬的调控机制非常复杂，与多个信号通路密切相关。
最近的研究表明，AMP激活的蛋白激酶激活蛋白激酶（AMPK）和线粒体信号通路与细胞自噬之间存在密切关系。
AMPK通过抑制mTORC1（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1）的活化，从而促进细胞自噬的启动。
此外，线粒体信号通路也可以通过调节线粒体燃烧和ROS产生来参与细胞自噬的调节。
近年来，细胞自噬的研究不仅限于单个细胞，还扩展到组织和器官水平。
研究人员发现，在肿瘤发展和糖尿病等疾病进程中，细胞自噬的异常调控往往起到重要作用。
一些肿瘤细胞通过抑制细胞自噬来逃避免疫系统的检测和降解，从而促进肿瘤的生长和转移。
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基金项目:浙江省自然科学基金(Y2080132)。收稿日期:2009-09-10;修回日期:2009-11-09作者简介:潘婕(1985-),女,在读硕士研究生,主要从事神经系统疾病的研究。通讯作者:罗本燕(1962-),女,博士,教授,主任医师,主要从事神经变性疾病、神经心理学、脑血管病的研究。
自噬与神经系统疾病研究进展潘婕,汪敬业 综述 罗本燕 审校浙江大学医学院附属第一医院,浙江省杭州市 310003
摘 要:自噬是细胞内降解/再循环系统,被称为II型程序性细胞死亡。近年来研究表明自噬广泛参与神经系统发育以
及脑缺血、痴呆、帕金森病等神经系统重大疾病的发生与发展,但在自噬对神经细胞死亡的作用上还存在较大争议。本文就自噬与神经系统疾病的关系研究进展加以综述,从而有助于今后深入探索自噬在神经系统疾病中的功能并开辟神经系统疾病新的治疗方向。关键词:自噬;神经系统疾病;细胞死亡
自噬是40多年前学者在电镜下观察到的一种细胞结构,然而,直到最近几年科学家才逐渐认识到自噬的重要功能,尤其是2005年5Science6杂志将细胞自噬评为该年度六大科技热点研究之首,自噬相关研究得以迅速进展。自噬通过降解细胞内小分子物质、细胞器或细胞膜,一方面帮助细胞清除受损伤或衰老的细胞器、不再需要的生物大分子以及细胞内异物;另一方面也为细胞内细胞器的构建提供原料,即细胞结构的再循环;同时在应激或饥饿时尚能为细胞提供生存必须的营养物质以帮助细胞度过难关。自噬的过度发生也可诱导细胞发生程序性死亡,被称为II型程序性细胞死亡,参与多种疾病的发生发展[1]。近年来自噬在神经系统领域的研究成果丰硕,这使我们对其在某些重大疾病中的作用有了更加深入的认识,但这些研究的结果并不一致,自噬在神经细胞死亡上是起保护作用还是促进作用尚存在较大争议。本文试图全面综述该领域的最新研究进展,以期为今后更加深入探索自噬在神经系统中的功能提供参考。1 自噬概况真核生物中自噬根据待降解物被转运到溶酶体内的途径不同分为大自噬(macroautophagy)、小自噬(microautophagy)以及分子伴侣介导的自噬(chaperon2mediatedautophagy,CMA)3种,通常所说的自噬即大自噬。自噬发生需要众多分子的参与,如自噬相关基因(autophagy2relatedgene,Atg)、微管相关蛋白轻链3(microtubule2associatedproteinlightchain3,LC3)等。2 自噬与神经系统退行性疾病神经系统退行性疾病的发生与异常蛋白的聚集密切相关,而自噬参与细胞内大分子和细胞器的降解从而维持正常的细胞代谢和生理功能,在对Atg5[2]以及Atg7[3]基因敲除的研究中均发现脑内
大量神经元出现退变而死亡,并产生行为学损害。从而提出自噬在神经退行性疾病中可能扮演了极为重要的角色,且随着研究的深入蛋白异常聚集的具体机制也得以逐渐阐明。2.1 帕金森病A2突触核蛋白(A2synuclein)是帕金森病(Par2kinson.sdisease,PD)的重要致病蛋白。研究发现,a2synuclein与溶酶体相关膜蛋白2(lysosome2associ2atedmembraneprotein22,LAMP22)有高度的亲合性,但a2synuclein并不能通过CMA途径转运至溶酶体内降解,这种高亲合性反而促进了a2synuclein以及其它蛋白的聚集[4]。除此之外,a2synuclein修饰改变也与PD发生相关。Martinez2Vicente等[5]研究发现修饰抑制了a2synuclein通过CMA途径降解,但并不抑制其他蛋白的降解,而经多巴胺处理后的a2synuclein在抑制自身降解同时也促进了其他蛋白的异常聚集,这提示多巴胺抑制自噬可能造成多巴胺神经元选择性死亡而产生PD。肌细胞增强因子2D(MEF2D)通过与Hsc70结合发挥正常功能是维持神经元存活的关键,Yang等[6]研究发现A2sy2nuclein转基因小鼠以及PD患者神经元内MEF2D
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JournalofInternationalNeurologyandNeurosurgery 2009,36(6) 水平升高,野生型以及突变型的A2synuclein均可以通过阻断MEF2D与Hsc70结合而干扰MEF2D的正常功能从而导致神经细胞死亡,而抑制CMA后细胞内失活的MEF2D出现异常聚集,从而揭示CMA可通过调节MEF2D功能参与PD发生。除A2synuclein之外,细胞外信号激酶[7]等也通过自噬影响PD发展过程。以上研究结果说明CMA、大自噬均参与PD的发病过程且相互联系。2.2 亨廷顿舞蹈病CAG扩增性疾病是由于CAG片段异常扩增导致异常蛋白聚集而引起,如亨廷顿舞蹈病(Hunting2ton.sdisease,HD)、I型脊髓小脑性共济失调等,其中HD是由于IT15基因CAG片段异常扩增并产生亨廷顿蛋白(Huntingtin,Htt)所致,自噬在HD发病中起着重要的作用。在HD中可发现自噬分隔膜中Htt大量聚集,在动物模型中通过乳胞素或敲除Beclin1基因阻断自噬,可增加Htt的聚集[8]。相反,通过雷帕霉素加强自噬作用,可减少Htt的聚集、增加果蝇HD模型中的小眼中感杆小体的数量,减少神经系统缺陷[9]。Jeong等[10]通过对Htt中赖氨酸残基444的乙酰化作用,增加Htt向自噬泡的转运,显著增加自噬对Htt的清除,这为HD的靶蛋白治疗提供了可能性。2.3 阿尔茨海默病包括路易体痴呆、额颞痴呆等在内的许多痴呆性疾病发生都与自噬相关,而其中对阿尔茨海默病(Alzhemier.sdisease,AD)研究最为深入。AD病理改变的核心由类淀粉前体蛋白断裂后形成B2淀粉样肽组成。目前认为,在AD早期自噬被激活,大量自噬泡形成,但这些自噬泡没有完全酸化或者伴有组织蛋白酶D高表达,与溶酶体结合过程受损,聚集的自噬泡最终转化为B2淀粉样肽的内源性来源,从而导致淀粉样蛋白的沉积。在AD早期病变部位自噬基因Beclin1表达水平降低70%,敲除Beclin1基因,可以减少神经元自噬,造成溶酶体分裂,促进胞内外B2淀粉样肽聚积,最终导致退行性疾病的发生[11]。但Yang等[12]研究后认为,凋亡是AD神经细胞死亡的主要方式,自噬通过与凋亡的交叉作用,影响神经细胞死亡。以上研究表明,AD造成自噬系统的紊乱,可表现为自噬的激活、抑制或功能障碍,而这些改变都与AD病理改变相关,但其重要性还有待进一步研究。3 自噬与急性神经细胞死亡3.1 脑缺血缺氧性疾病早在1995年Nitatori等[13]首次观察到细胞死亡前有大量自噬泡样结构形成,然而直到2005年才首次提出自噬参与脑缺血后细胞死亡。Zhu等[14]在小鼠缺血缺氧(hypoxia2ischemia,HI)损伤模型上研究发现缺血后8h即可检测到自噬泡大量形成以及LC32II的表达增加,24~72h尤为明显。大量研究表明缺血后神经元死亡机制在很大程度上取决于动物的成熟度,胚胎期或新生动物中凋亡的激活显著高于成年动物[14,15]。Koike等[15]
通过敲除caspase3基因研究发现HI诱导的新生小鼠海马神经元死亡仅35%得以挽救,说明即使新生小鼠也仅35%神经元死亡依赖于caspase,而caspase3敲除对成年小鼠无任何保护作用。该研究者进一步通过选择性敲除Atg7基因后发现新生小鼠中caspase依赖以及非caspase依赖的海马神经元死亡均能被阻断,且接近100%神经元死亡被挽救,说明自噬可能位于众多死亡机制的上游。由于Atg7敲除后海马区域神经元慢性丢失,故Atg7敲除在成年小鼠中的作用未能验证[15]。成年大鼠局灶性脑缺血模型(MCAO)中研究发现缺血半暗带区域自噬明显激活,且用自噬阻断剂32MA或bafliomycinA1(BFA)阻断自噬后梗死体积减小,脑水肿以及大鼠行为损害均得到显著改善[16,17]。以上结果说明,尤其在成年动物中,自噬发生可能促进了缺血后神经元的死亡且自噬性细胞死亡较凋亡作用可能更大,然而现有研究结果并不完全一致。Carloni等[18]在HI诱导新生小鼠损伤模型中研究发现缺血后海马和大脑皮质神经元中Beclin1表达增高,并在24h达高峰,同样缺氧预处理后Bec2lin1表达也明显增高;然而缺血前20min侧脑室注入自噬抑制剂)))32MA和渥曼青霉素(wortman2nin)后Beclin1表达减少,但海马以及皮质神经元死亡明显增加;相反侧脑室注入自噬激活剂)))雷帕霉素rapamycin后Beclin1表达增加,但海马以及皮质神经元死亡明显减少。Chen等[19]在离体培养神经元的氧糖剥夺模型(OGD)中研究发现OGD损伤后30min自噬即被明显激活,1h后达到高峰;用32MA抑制自噬后OGD损伤进一步加剧。以上可见,自噬在脑缺血缺氧损害中的确切作用尚存有争议,自噬是加重还是减轻缺血后神经元损害尚需在不同模型、不同成熟阶段的动物中进一步加以研究。#539#
国际神经病学神经外科学杂志 2009年 第36卷 第6期 3.2 癫痫癫痫、痫性发作可以导致ATP耗竭,谷氨酸兴奋性中毒,并涉及氧化应激,而这些都是自噬的重要激活因素。Cao等[20]发现,在癫痫持续状态后2、8、16、24、72h,受损神经细胞中LC3II、LCI以及beclin1都显著增加,并在24h达高峰,而预先使用维生素E,可通过减少LC3II的形成部分抑制自噬过程。4 自噬与神经系统感染性疾病早在1978年,Smith等就在巨细胞病毒的研究中发现自噬体。直到1998年,在对Sindbis病毒性脑炎的研究中,才有了自噬参与机体抗病毒的直接证据。目前认为,在神经系统中,自噬可以将胞内以及胞外的抗原提呈给小胶质细胞,星形胶质细胞中的MHCII分子;同时在周围树状突细胞中自噬影响病毒核酸的复制,增加IFN的生成,从而激活机体免疫反应。4.1 病毒性脑炎1型单纯疱疹病毒(herpessmiplexvirus1,HSV21)是双链DNA的A疱疹病毒,编码ICP34.5基因片段的HSV21可抑制自噬,而研究发现,ICP34.5基因敲除后,HSV21病毒感染的细胞自噬泡形成大量增加[21]。在对柯萨奇B4病毒的研究中发现,病毒感染后,神经元细胞自噬泡形成大量增加,而通过32甲基腺嘌呤抑制钙蛋白酶活性,可减少自噬泡的形成[22]。以上研究均证实,自噬参与病毒感染的发生发展。4.2 脊髓灰质炎研究发现,在无包膜病毒)))脊髓灰质炎病毒感染晚期时,胞浆中会出现大量包含病毒颗粒的双层膜结构自噬泡,病毒RNA在双层膜结构中大量繁殖,并通过自噬泡与细胞膜的融合释放到胞外。用32甲基腺嘌呤或者通过RNA干扰技术下调自噬途径中必需的蛋白来抑制自噬,病毒数量减少[23]。从而表明,在脊髓灰质炎中自噬有利于胞内病原体的生存,抑制自噬就抑制了病原体的存活。5 其它神经系统疾病大量研究证明,许多神经肌肉疾病都与自噬相关[24],在空泡性肌病中,自噬泡的高度积聚是该病的重要诊断依据。除此之外,自噬与神经系统遗传性疾性以及朊蛋白病[25]的关系也得到了一定的证实,但其具体机制还有待进一步研究。6 总结与展望自噬作为细胞内降解/再循环系统,贯穿于正常细胞生长发育及生理病理全过程,部分神经系统疾病与自噬的关系得到明确地证实。但目前仍然有诸多问题需要解决:¹自噬降解的特异性:自噬要实现其调节细胞生理功能必须通过特异性降解某些异常的细胞器或细胞内分子,因此细胞如何达到其特异性降解的目的尚需大量研究。º自噬起保护还是损伤作用:神经系统退行性病变等慢性疾病中,自噬更多地表现为功能缺陷,而脑缺血缺氧等急性疾病中,自噬更多地表现为功能亢进,但在绝大部分疾病中,自噬的作用性质尚不明了。»自噬与细胞死亡:适度的凋亡有助于机体的稳定,而凋亡过度或缺乏都将导致疾病的发生与发展;作为II型程序性细胞死亡)))自噬可能同样需要保持适度的水平,研究发现凋亡和自噬尚存在某些共同的调节分子,因此自噬与凋亡以及细胞死亡的关系将成为一个重要的研究领域。¼自噬的启动与关闭:自噬通过何种机制启动其清除作用而必要时又通过何种机制关闭以防止自噬过度,自噬适时地启动与关闭将使其维持适度的水平,也决定着其发挥保护抑或损伤作用,因此相关分子机制研究将能为今后疾病的防治提供重要的干预靶点。相信随着上述问题的阐明也将有助于解释目前研究结果间差异的原因,从而最终实现通过调控自噬而达到治疗神经系统重大疾病的目的。