门冬氨酸鸟氨酸注射液的研究
门冬氨酸鸟氨酸注射液细菌内毒素检查法的研究
门冬氨酸鸟氨酸注射液细菌内毒素检查法的研究目的建立门冬氨酸鸟氨酸注射液细菌内毒素检查方法。
方法按《中国药典》2010年版二部附录细菌内毒素检查法，采用2个不同厂家的鲎试剂对门冬氨酸鸟氨酸注射液进行研究。
结果根据临床实际应用情况，确定门冬氨酸鸟氨酸注射液的内毒素限值L = 10 EU/mL；本品稀释20倍以后，对细菌内毒素检查无干扰；按拟定标准检验，该品种2个厂家6批样品细菌内毒素检查结果和家兔热原检查结果均符合规定。
结论细菌内毒素检查法可代替家兔热原检查法用于门冬氨酸鸟氨酸注射液的质量控制。
标签：门冬氨酸鸟氨酸注射液；细菌内毒素检查；干扰试验门冬氨酸鸟氨酸注射液为肝胆疾病辅助用药，临床上主要用于因急、慢性肝病（如各型肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝炎后综合征）引发的血氨升高及治疗肝性脑病，尤其适用于治疗肝昏迷早期或肝昏迷期的意识模糊状态。
国内市场上已有本品的进口药品，目前尚无国内药厂的门冬氨酸鸟氨酸注射液上市。
门冬氨酸鸟氨酸注射液的国家食品药品监督管理局进口药品注册标准采用家兔法进行热原检查，本实验根据《中国药典》2010年版二部“细菌内毒素检查法”[1]99-101和“化学药品注射剂安全性检查法应用指导原则”[1]212-213，以及相关细菌内毒素检查的文献[2-12]，对门冬氨酸鸟氨酸注射液应用鲎试剂进行细菌内毒素检查的可行性进行了研究并建立了门冬氨酸鸟氨酸注射液的细菌内毒素检查方法。
1 仪器与试药1.1 仪器VS-1300L-U洁净工作台（苏净集团苏州安泰空气技术有限公司），S648 恒温水浴锅（上海医疗器械七厂），XW-80A混旋仪（上海沪西分析仪器厂有限公司），微量取液器（50～250 μL，上海荣泰生化工程有限公司），细菌内毒素检查用具（湛江博康海洋生物有限公司），智能热原仪（天津大学无线电厂精密仪器厂，ZRY-2D型）。
1.2 细菌内毒素检查用水细菌内毒素检查用水（福州新北生化工业有限公司，批号：11102021，规格：100 mL/瓶）。
门冬氨酸鸟氨酸药理作用研究及应用进展
食品与药品Food and Drug2021年第23卷第1期V门冬氨酸鸟氨酸药理作用研究及应用进展王丽伟“2,王玉玲3,鲍玉3,黄桂华「*(1.山东大学齐鲁医学院药学院，山东济南250012；2.济南康和医药科技有限公司，山东济南250100； 3.华熙生物科技股份有限公司，山东济南250101)摘要：门冬氨酸鸟氨酸(LOLA)主要通过尿素合成、谷氨酰胺合成、谷胱甘肽抗氧化及诱导NO生成途径，起到降低血氨、减少肝细胞损害、减轻炎症反应、修复损伤肝细胞的作用，广泛用于治疗各种常见的肝脏疾病，发挥保肝护肝功效。
最新研究显示LOLA还具有改善肝部微循环及促进肌蛋白合成的功效。
临床上LOLA 与多种药物联用，在治疗肝部疾病方面疗效显著。
关键词：门冬氨酸鸟氨酸；肝部微循环；肌肉减少症；药物联用中图分类号：R969R977.4文献标识码：A文章编号：1672-979X(2021)01-V-06DOI：10.3969/j.issn.l672-979X.2021.01.021Advances in Pharmacological Research and Application of L-ornithine-L-aspartateWANG Li-wei1'2,WANG Yu-ling3,BAO Yu3,HUANG Gui-hua1收稿日期：2020-04-16作者简介：王丽伟，女，硕士研究生，从事新药开发工作E-mail:********************"通讯作者：黄桂华，教授，硕士生导师，研究方向：生物药剂学与药动学E-mail:***************[19]师红玲，韩传映,吴春芳.解毒清凉汤联合益生菌治疗小儿手足口病疗效研気[J].陕西中医,2019,40(8):1066-1069.[20]邹积茹，常香云，杨立春.酪酸梭菌活菌散与制霉菌素片联用治疗婴幼儿鹅口疮的疗效观察[J].中国微生态学杂志，2011, 23(5):445-446.[21]Huang X Z,Zhu L B,Li Z R,et al.Bacterial colonization andintestinal mucosal barrier development]J].World J Clin Pediatr, 2013,2(4):46-53.[22]阿热爱•巴合提，武瑞赞，肖梦圆，等•益生菌的生理功能及作用机理研究进展[J].食品与发酵工业,2020,46(22):270-275. [23]高侃，汪海峰，章文明.益生菌调节肠道上皮屏障功能及作用机制[J].动物营养学报,2013,25(9):1936-1945.[24]Corbella X,Montero A,Piijol M,et al.Emergence and rapidspread of Carbapenem resistance during a large and sustained hospital outbreak of multiresistant Acinetobacter baumannii[J].J Clin Microbiol,2000,38(11):4086-4095.[25]苏宇飞，陈镜，王列.重症手足口病患儿肠道菌群和肠粘膜通透性的相关研究[JJ.中国妇幼健康研究,2016,27(3):323-325. [26]杨娟，黄永坤，王美芬，等•不同类型手足口病患儿肠道黏膜屏障功能测定的临床意义[J].实用儿科临床杂志，2010,25(10): 731-732.[27]薛秀丽.酪酸梭菌活菌散在治疗手足口病中的应用[JJ.中国微生态学杂志,2010,22(11):1033-1035.[28]蔡勉珊，陈莹，方炳雄.预防性使用益生菌对重症手足口病患儿肠道功能的影响[JJ.山西医药杂志,2019,48(10):1143-1146. [29]李宏波，吴志刚,徐爱芳.重症手足口病患儿外周血炎性细胞因子表达与临床意义[J].中华医院感染学杂志,2015,25(19):43714374.[30]Pot B,Foligne B,Daniel C,et al.Understanding immunomodulatory effects of probiotics[JJ.Nestle Nutr Inst Workshop Ser,2013,77:75-90.[31]岑建杉.重组人干扰素alb联合益生菌治疗手足口病合并肠炎患儿的疗效观察[J].临床研究,2020,28(8):43-45.[32]Ang LYE,Too HKI,Tan E L.Antiviral activity of L actobacillusreuteri Protectis against Coxsackievirus A and Enterovirus71 infection in human skeletal muscle and colon cell lines[J].Virol J, 2016,13:111.[33]Choi H J,Song J H,Park K S,et al.Antiviral activity of yogurtagainst enterovirus71in vero cells[J].Food Sci Biotechnol,2010, 19:289-295.[34]De Filippo C,Cavalieri D,Di Paola M,et al.Impact of dietin shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural A&ica[J].Proc Natl Acad Sci USA, 2010,107(33):14691-14696.[35]Turta O.Rautava S.Antibiotics,obesity and the link to microbes-What are we doing to our children?[J].BMC Med,2016,14:57.VI食品与药品Food and Drug2021年第23卷第1期(1.School of P harmaceutical Sciences,Cheeloo College ofMedicine,Shandong University,Jinan250012,China;2.JinanKanghe Medical Technology Co.,Ltd.,Jinan250100,China；3.Huaxi Biotechnology Co.,Ltd.,Jinan250101,China) Abstract:L-omithine-L-aspartate(LOLA)can reduce urea ammonia level,hepatocyte damage and inflammation, and repair damaged hepatocytes,mainly through synthesis of urea and glutamine,antioxidant effect of glutathione and induced generation of NO.It is widely used in the treatment of various liver diseases.The latest research shows that LOLA also has the effect of improving liver microcirculation and promoting synthesis of muscle protein.LOLA is used in combination with a variety of drugs in clinic,which has a significant effect in the treatment of liver diseases. Key Words:L-omithine-L-aspartate(LOLA);liver microcirculation;sarcopenia;drug combination门冬氨酸鸟氨酸（L・omithine・L・aspartate, LOLA）,化学名为S-2,5-二氨基戊酸-（S>2-氨基丁二酸盐。
门冬氨酸鸟氨酸治疗肝性脑病43例临床论文
门冬氨酸鸟氨酸治疗肝性脑病43例临床分析摘要目的：探讨门冬氨酸鸟氨酸治疗肝性脑病的临床疗效。
方法：从临床86例肝性脑病的患者，随机分为治疗组43例、对照组43例。
两组均给予祛除诱因、低蛋白饮食、乳果糖、保肝治疗；治疗组在常规综合治疗的基础上予门冬氨酸鸟氨酸10～20g、1次/日、治疗7天［1］，观察治疗前后患者的血氨水平、nct测定。
结果：血氨对照组治疗前后比较有显著性差异（p＜0.001），治疗组治疗前后比较有显著性差异（p＜0.001），治疗后两组比较有显著性差异（p＜0.05）；nct对照组治疗后总有效率55.8%，治疗组治疗后总有效率83.7%，两组治疗后比较有显著性差异（p＜0.05）。
结论：门冬氨酸鸟氨酸能有效地降低肝性脑病患者的血氨水平，迅速控制患者的临床症状，降低死亡率。
关键词肝性脑病门冬氨酸鸟氨酸疗效肝性脑病（he）是一种由严重肝病引起，以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调的综合病症，其主要临床表现是意识障碍，行为失常和昏迷［2］。
由于病情复杂，临床疗效差，常反复发生，且大多数he的发生均有明显的诱因。
我科从2005年5月～2009年12月应用门冬氨酸鸟氨酸治疗肝硬化引起的肝性脑病取得了良好的疗效，现报告如下。
资料与方法86例肝硬化患者均符合肝性脑病child-pugh级的诊断标准［3］，其中男54例，女32例，年龄27～58岁，平均42.5岁。
he分级，ⅰ级32例，ⅱ级28例，ⅲ级14例，ⅳ级12例；肝性脑病病程0.6～4.2天，平均2.4天。
血氨平均值93.0±8.20μmol/l。
所有患者随机分治疗组43例，对照组43例，两组在性别、年龄、病史、肝功能、血氨、肝性脑病程度、发病时间等方面均无差异，无统计学（p＞0.05）。
治疗方法：两组均积极祛除诱因、低蛋白饮食、乳果糖、保肝治疗。
治疗组在上述综合治疗的基础上同时予门冬氨酸鸟氨酸（瑞甘注射液）10～20g加葡萄糖液500ml静滴、1次/日、共7天。
门冬氨酸鸟氨酸注射液的处方与工艺优化研究
门冬氨酸鸟氨酸注射液的处方与工艺优化研究王璐璐;陈少华;相莉;郑稳生【摘要】Objective To develop an injection formulation for ornitbinaspaetant injection. Methods The appearance, color, pH, drug content and related substances of the injection were used as indicators for screening the formulation. Results The optimum pH for the injection formulation was 6.0-7.0 according to the stability. Pressing steam sterilization was performed at 115 for 30 minutes. The prepared product was stable when stored at room temperature in light-resistant container for 12 months. Conclusion The developed injection formulation was stable and suitable for industrial production.%目的：研究门冬氨酸鸟氨酸注射液的处方及制备工艺。
方法通过考察门冬氨酸鸟氨酸注射液的性状、色泽、pH、含量及有关物质，得到优选处方。
结果本品最适pH值为6.0~7.0，以115℃热压蒸汽灭菌30min作为本品的灭菌方法。
本品在室温避光放置12个月，各项质量指标均在合格范围内。
结论本品处方设计合理，工艺可行，质量稳定。
【期刊名称】《中国医药指南》【年(卷),期】2014(000)036【总页数】2页(P51-52)【关键词】门冬氨酸鸟氨酸注射液;制备工艺;稳定性【作者】王璐璐;陈少华;相莉;郑稳生【作者单位】中国医学科学院药物研究所药物传输技术及新型制剂北京市重点试验室，北京 100050;中国医学科学院药物研究所药物传输技术及新型制剂北京市重点试验室，北京 100050;中国医学科学院药物研究所药物传输技术及新型制剂北京市重点试验室，北京 100050;中国医学科学院药物研究所药物传输技术及新型制剂北京市重点试验室，北京 100050【正文语种】中文【中图分类】R917门冬氨酸鸟氨酸（Ornithine Aspartate，OA）最先于20世纪70年代在德国用于临床，1991年收载德国药典，并被美国FDA批准用于治疗肝性脑病。
门冬氨酸鸟氨酸治疗肝性脑病临床分析
门冬氨酸鸟氨酸治疗肝性脑病临床分析发表时间：2016-07-05T16:54:23.073Z 来源：《医师在线》2016年5月第9期作者：李敏[导读] 给药物治疗无效的患者提供了更多的生存机会，相信随着对HE发病机制的不断研究，其临床治疗将会有拓展性的发展。
李敏黑龙江省七台河矿业精煤（集团）有限责任公司总医院154600[摘要]目的探讨门冬氨酸鸟氨酸治疗肝性脑病的疗效和安全性。
方法选取2014年7月――2015年7月本院收治的60例肝性脑病患者，随机分为治疗组和对照组各30例。
对照组给予常规治疗，治疗组在常规治疗基础上加用门冬氨酸鸟氨酸治疗。
观察两组治疗效果和不良反应发生情况。
结果治疗组总有效率为93.3%，对照组的总有效率为73.3%，两组比较，P<0.05，差异有统计学意义；两组用药过程中均无明显不良反应发生。
结论门冬氨酸鸟氨酸治疗肝性脑病疗效确切，安全性高，便于在各级医院推广应用。
[关键词] 门冬氨酸鸟氨酸；肝性脑病；肝性脑病（HE）是以代谢紊乱为基础、由严重的肝病导致中枢神经系统功能出现失调现象的综合病征，乙肝肝硬化和肝衰竭是引起肝性脑病最常见的两大疾病[1]。
HE发病机制较为复杂，氨中毒被认为是HE发生的最关键的因素之一，该学说认为：终末期肝病患者清除氨的能力减退，门体分流侧支循环的形成，使源自肠道的氨不能在肝脏解毒而直接进入血液循环，致血氨增高，氨透过血脑屏障，直接或间接引起神经毒性作用，干扰脑的能量代谢，使高能磷酸化物浓度降低；同时抑制丙酮酸脱氢酶的活性、影响乙酰辅酶A的生成、干扰脑组织的三羧酸循环，从而使大脑能量供应不足，不能维持正常功能[2]。
研究表明，门冬氨酸-鸟氨酸通过刺激谷氨酰胺合成而降氨，对HE具有治疗作用[3]，为进一步了解门冬氨酸鸟氨酸治疗HE的疗效，我院选取2014年7月―2015年7月收治的60例与肝炎和肝炎后肝硬化相关的HE 患者进行研究，报道如下。
1一般资料与方法1.1 一般资料本组60例确诊为HE的患者，均为肝炎、肝炎后肝硬化并发HE的患者。
门冬氨酸鸟氨酸针持续微量泵注入治疗肝性脑病疗效观察
１ ６ ６ ０・
现代 中西 医 结 合 杂 志 Ｍ ｏ ｄ ｅ ｒ ｎ Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｉ ｎ ｔ ｅ ｇ ｒ ａ ｔ ｅ ｄ Ｔ ｒ ａ ｄ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ Ｃ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ ａ ｎ ｄ Ｗｅ ｓ ｔ ｅ ｒ ｎ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ２ ０ １ ３ Ｍ ａ ｙ ， ２ ２ （ １ ５ ）
Hale Waihona Puke 氯化钠注射 液 ４ ０ ｍＬ微 量 泵 注 入 ， ６ ｈ １次 ； 对 照 组 应 用 门 冬
氨酸鸟氨酸针 １ ０ ｇ ＋５ ％ 葡萄糖 注射 液 ２ ５ ０ ｍ Ｌ静 脉 滴 注 ， 每
天 ２次 。
１ ． ３ 观察指标
患者 在治疗 前 、 治疗 后 １ 周 分别 检测血 氨 、
１ 临床 资 料
注： ① 与 治疗 前 比较 ， Ｐ＜ ０ ． ０ ５； ② 与对 照组 比较 ， Ｐ＜ ０ ． ０ ５ 。
复正常时间较对照组短（ ｔ ＝１ ． ９ ， Ｐ＜ ０ ． ０ ５ ） 。
３ 讨 论
１ ． １ 一 般 资料 选 择 ２ ０ １ １年 ３月 一 ２ ０ ｌ ２年 １ １月 在 我 院 肝 科 住 院肝 性 脑 病 患 者 ７ １例 ， 随 机 分 为 ２组 ： 治 疗组 ３ ６例 ， 男 ３ ０例 ， 女 ６例 ； 年龄 （ ４ ３ ． ２± ２ ． ６ ） 岁； 乙肝 肝 硬 化 ３ ２例 ， 酒 精
入治疗肝性脑病疗效较好 ， 值 得 临床 推 广 应 用 。
［ 关键词 ］ 肝性脑病 ； 门冬 氨 酸 鸟氨 酸针 ； 血 氨 ［ 中 图分 类 号 】 Ｒ ７ ４ ７ ． ９ ［ 文献标识码 ］ Ｂ ［ 文章 编 号 ］ １ ０ ０ ８— ８ ８ ４ ９ （ ２ ０ １ ３ ） １ ５—１ ６ ６ ０一 Ｏ ２ 表 １ ２组 治 疗 前 后 血 氨 值 、 生化 指 标 比较 （ ± ｓ ）
门冬氨酸鸟氨酸注射液的研究
(2)研究了抗氧剂对门冬氨酸鸟氨酸注射液品质最稳定的影响,结果表明入抗氧剂可以减少多数杂质的产生,但鸟氨酸内酰胺的含量随抗氧剂加入量增大而增高。最终采用充氮气保护的方法来控制质杂的产生。
(3)对门冬氨酸鸟氨酸注射液加工过程中原料药溶解的温度、充氮的方式以及活性炭用量与吸附时间等工艺参数进行了优化,确定了最佳工艺条件。(4)对灭菌条件进行了优化,结果表明116℃、40分钟条件下,杂质含量保持稳定,灭菌效果最好。
氨基酸比值测定采用高效液相色谱法,色谱条件同有关物质,对原方法进行了大幅度改进,避免了仪器系统误差所造成的影响,方法学验证结果显示,各项验证指标符合要求。采用鲎试剂法对内毒素的测定进行了详细的研究,最终确定每1ml中所含内毒素的量应小于10EU,可以替代目前进口标准中所执行的家兔法测热原。
第三部分:稳定性考察,稳定性考察分别进行了影响因素考察、冻融试验、加速试验与长期试验。试验结果显示自制样品与进口样品在性状、氨基酸比例、含量等方面质量一致,门冬氨酸鸟氨酸注射液是国内用于治疗肝性脑病应用最为广泛的药物。本论文的目的:(1)建立门冬氨酸鸟氨酸注射液中试生产的最佳处方和工艺,以保证小试工艺顺利向大生产的转化。
(2)建立建立门冬氨酸鸟氨酸注射液质量标准。(3)对中试生产的注射液的稳定考察进行考察。
整个工作共分三部分完成:第一部分:处方工艺的优化。(1)研究了pH值对注射液稳定性的影响,确定pH值在5.7~6.7门冬氨酸鸟氨酸注射液品质最稳定。
门冬氨酸鸟氨酸注射液异常毒性及降压物质方法学研究
关键词 ： 门冬氨酸鸟氨酸 注射液 ； 异常毒 性 ； 降压 物质 ； 限值
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门冬氨酸鸟氨酸注射液的研究
门冬氨酸鸟氨酸注射液是国内用于治疗肝性脑病应用最为广泛的药物。
本论文的目的:(1)建立门冬氨酸鸟氨酸注射液中试生产的最佳处方和工艺,以保证小试工艺顺利向大生产的转化。
(2)建立建立门冬氨酸鸟氨酸注射液质量标准。
(3)对中试生产的注射液的稳定考察进行考察。
整个工作共分三部分完成:第一部分:处方工艺的优化。
(1)研究了pH值对注射液稳定性的影响,确定pH值在5.7~6.7门冬氨酸鸟氨酸注射液品质最稳定。
(2)研究了抗氧剂对门冬氨酸鸟氨酸注射液品质最稳定的影响,结果表明入抗氧剂可以减少多数杂质的产生,但鸟氨酸内酰胺的含量随抗氧剂加入量增大而增高。
最终采用充氮气保护的方法来控制质杂的产生。
(3)对门冬氨酸鸟氨酸注射液加工过程中原料药溶解的温度、充氮的方式以及活性炭用量与吸附时间等工艺参数进行了优化,确定了最佳工艺条件。
(4)对灭菌条件进行了优化,结果表明116℃、40分钟条件下,杂质含量保持稳定,灭菌效果最好。
(5)对门冬氨酸鸟氨酸注射液包装材料进行了考察,结果表明以棕色玻璃安瓿瓶包装,门冬氨酸鸟氨酸注射液稳定性最佳。
第二部分:质量标准的建立,所新制订的标准更加严谨、科学。
其中采用高效液相色谱法测定有关物质,色谱条件为乙腈-磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾13.61g,加水500ml溶解后加入25%~28%的氨水5ml,加水稀释至1000ml,混匀后用磷酸调pH值至4.2±0.1)(60:40)为流动相;检测波长为205nm,对可能产生的5种杂质均能有效检出与分离。
含量测定采用高效液相色谱法,色
谱条件同有关物质,进行了方法学验证,回收率、精密度、定量限等各项验证指标均符合要求。
氨基酸比值测定采用高效液相色谱法,色谱条件同有关物质,对原方法进行了大幅度改进,避免了仪器系统误差所造成的影响,方法学验证结果显示,各项验证指标符合要求。
采用鲎试剂法对内毒素的测定进行了详细的研究,最终确定每1ml中所含内毒素的量应小于10EU,可以替代目前进口标准中所执行的家兔法测热原。
第三部分:稳定性考察,稳定性考察分别进行了影响因素考察、冻融试验、加速试验与长期试验。
试验结果显示自制样品与进口样品在性状、氨基酸比例、含量等方面质量一致,没有明显区别。
鸟氨酸内酰胺的杂质含量自制样品明显低于进口样品,在加速考察6个月及长期考察12个月后,自制样品的鸟氨酸内酰胺杂质含量均未超过0.8%,而进口样品在同样考察周期后已达到2.85%。
自制门冬氨酸鸟氨酸注射液与进口样品相比,整体质量有了明显提高,在鸟氨酸内酰胺杂质的控制方面有了很大的提高,杂质含量远低于进口样品,且通过中试生产验证可以实现工业规模化生产。