门冬氨酸鸟氨酸注射液异常毒性及降压物质方法学研究

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高效液相色谱法测定门冬氨酸鸟氨酸注射液的含量

高效液相色谱法测定门冬氨酸鸟氨酸注射液的含量
缪宁梅;马婕
【期刊名称】《中国生化药物杂志》
【年(卷),期】2007(28)1
【摘要】目的建立高效液相色谱法测定门冬氨酸鸟氨酸注射液含量的方法.方法
采用氨基键合硅胶色谱柱(4.6 mm×250 mm,5μm);以乙腈-0.05 mol/L磷酸二氢
钾溶液(50:50)为流动相,流速为1.0 mL/min;检测波长为200m.结果门冬氨酸与鸟氨酸都在125～2 500 μg/mL浓度范围内有良好的线性关系(r=0.999 9),两者的平均回收率分别为99.92%与100.25%,RSD分别为0.34%与0.70%.结论此法简便、快速、准确,适用于门冬氨酸鸟氨酸注射液的含量测定.
【总页数】2页(P52-53)
【作者】缪宁梅;马婕
【作者单位】江苏省药品检验所,江苏,南京,210008;中国药科大学,江苏,南
京,210009
【正文语种】中文
【中图分类】R9
【相关文献】
1.高效液相色谱法测定测定门冬氨酸鸟氨酸原料中S-3-氨基哌啶-2-酮、精氨酸和谷氨酸的含量 [J], 许芬芳
2.柱后衍生化高效液相色谱法测定门冬氨酸鸟氨酸颗粒剂的有关物质及含量 [J],
覃婷婷;韩晓捷;黄哲甦
3.高效液相色谱法测定门冬氨酸鸟氨酸注射液的含量 [J], 王璐璐;郑稳生;陈少华;张宇佳;相莉
4.用高效液相色谱法测定多索茶碱注射液中有关物质及含量的效果分析 [J], 李新军;王晓光;董宏伟
5.高效液相色谱法测定苦木注射液中7种生物碱含量 [J], 赖正权;苏子仁;艾伟鹏;廖慧君;廖祝元;丘金燕;蔡雨峰;杨婷婷;黄裕茵;廖醒环
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门冬氨酸鸟氨酸注射液细菌内毒素检查法的研究

门冬氨酸鸟氨酸注射液细菌内毒素检查法的研究目的建立门冬氨酸鸟氨酸注射液细菌内毒素检查方法。

方法按《中国药典》2010年版二部附录细菌内毒素检查法，采用2个不同厂家的鲎试剂对门冬氨酸鸟氨酸注射液进行研究。

结果根据临床实际应用情况，确定门冬氨酸鸟氨酸注射液的内毒素限值L = 10 EU/mL；本品稀释20倍以后，对细菌内毒素检查无干扰；按拟定标准检验，该品种2个厂家6批样品细菌内毒素检查结果和家兔热原检查结果均符合规定。

结论细菌内毒素检查法可代替家兔热原检查法用于门冬氨酸鸟氨酸注射液的质量控制。

标签：门冬氨酸鸟氨酸注射液；细菌内毒素检查；干扰试验门冬氨酸鸟氨酸注射液为肝胆疾病辅助用药，临床上主要用于因急、慢性肝病（如各型肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝炎后综合征）引发的血氨升高及治疗肝性脑病，尤其适用于治疗肝昏迷早期或肝昏迷期的意识模糊状态。

国内市场上已有本品的进口药品，目前尚无国内药厂的门冬氨酸鸟氨酸注射液上市。

门冬氨酸鸟氨酸注射液的国家食品药品监督管理局进口药品注册标准采用家兔法进行热原检查，本实验根据《中国药典》2010年版二部“细菌内毒素检查法”[1]99-101和“化学药品注射剂安全性检查法应用指导原则”[1]212-213，以及相关细菌内毒素检查的文献[2-12]，对门冬氨酸鸟氨酸注射液应用鲎试剂进行细菌内毒素检查的可行性进行了研究并建立了门冬氨酸鸟氨酸注射液的细菌内毒素检查方法。

1 仪器与试药1.1 仪器VS-1300L-U洁净工作台（苏净集团苏州安泰空气技术有限公司），S648 恒温水浴锅（上海医疗器械七厂），XW-80A混旋仪（上海沪西分析仪器厂有限公司），微量取液器（50～250 μL，上海荣泰生化工程有限公司），细菌内毒素检查用具（湛江博康海洋生物有限公司），智能热原仪（天津大学无线电厂精密仪器厂，ZRY-2D型）。

1.2 细菌内毒素检查用水细菌内毒素检查用水（福州新北生化工业有限公司，批号：11102021，规格：100 mL/瓶）。

我院注射用门冬氨酸鸟氨酸使用情况调查分析

２０２０年２月第３期临床用药论坛我院注射用门冬氨酸鸟氨酸使用情况调查分析蒋雪玲泰兴市人民医院药学科，江苏泰兴 225400【摘要】目的：探讨我院注射用门冬氨酸鸟氨酸使用情况，为提高我院本品临床用药合理性提供依据和参考。

方法：择取2018年10月～2019年10月我院开具注射用门冬氨酸鸟氨酸的75张处方为研究对象，予以处方点评，归纳统计药物所用科室分布、疾病诊断、用药剂量、给药浓度及溶媒情况，评价药物使用合理性，统计患者用药所致不良反应。

结果：75张样本处方注射用门冬氨酸鸟氨酸使用构成比最高的前三位科室次为感染科、介入科和肿瘤科，前三位疾病依次为原发性肝癌、急慢性肝炎和肝硬化，单次用药以10g 和5g使用构成比最高，分别占52.0%和29.33%，主要溶媒为0.9%氯化钠注射液(70.67%)，患者用药不良反应率4.0%，处方点评不合理5张、不合理率6.67%。

结论：注射用门冬氨酸鸟氨酸临床应用涉及疾病种类多，科室分布广，我院使用基本合理，但仍有不足，建议加强药品管理，严把用药指征，合理控制给药浓度和滴速，以更好的保证患者用药疗效与安全。

【关键词】注射用门冬氨酸鸟氨酸；处方点评；不良反应；合理用药[中图分类号]R969.3 [文献标识码]A [文章编号]2096-5249(2020)03-0099-02注射用门冬氨酸鸟氨酸是一种抗炎保肝药物，可以减轻肝脏炎性反应，促进肝细胞修复，降低肝损害，适用于治疗病毒性肝炎、脂肪肝、肝硬化等多种肝脏疾病以及手术、药物等因素所致肝损伤引起的高氨血症[1]，亦被美国食品药品管理局(FDA)推荐为治疗肝性脑病的首选药物[2]。

但是，本品对于氨基酸类药物过敏者以及严重肾功能衰竭者禁用，亦存在与剂量和给药速度有关的药物不良反应，临床应用有着较严格的规定。

文章现择取我院近年开具的注射用门冬氨酸鸟氨酸用药处方，通过点评分析我院本品使用情况及合理性，报道如下。

1　资料与方法1.1一般资料　以2018年10月～2019年10月为时限，随机从我院临床开具药剂科统一调配的处方中择取75张注射用门冬氨酸鸟氨酸用药处方。

门冬氨酸鸟氨酸注射液的研究

鸟氨酸内酰胺的杂质含量自制样品明显低于进口样品,在加速考察6个月及长期考察12个月后,自制样品的鸟氨酸内酰胺杂质含量均未超过0.8%,而进口样品在同样考察周期后已达到2.85%。自制门冬氨酸鸟氨酸注射液与进口样品相比,整体质量有了明显提高,在鸟氨酸内酰胺杂质的控制方面有了很大的提高,杂质含量远低于进口样品,且通过中试生产验证可以实现工业规模化生产。
(2)研究了抗氧剂对门冬氨酸鸟氨酸注射液品质最稳定的影响,结果表明入抗氧剂可以减少多数杂质的产生,但鸟氨酸内酰胺的含量随抗氧剂加入量增大而增高。最终采用充氮气保护的方法来控制质杂的产生。
(3)对门冬氨酸鸟氨酸注射液加工过程中原料药溶解的温度、充氮的方式以及活性炭用量与吸附时间等工艺参数进行了优化,确定了最佳工艺条件。(4)对灭菌条件进行了优化,结果表明116℃、40分钟条件下,杂质含量保持稳定,灭菌效果最好。
氨基酸比值测定采用高效液相色谱法,色谱条件同有关物质,对原方法进行了大幅度改进,避免了仪器系统误差所造成的影响,方法学验证结果显示,各项验证指标符合要求。采用鲎试剂法对内毒素的测定进行了详细的研究,最终确定每1ml中所含内毒素的量应小于10EU,可以替代目前进口标准中所执行的家兔法测热原。
第三部分:稳定性考察,稳定性考察分别进行了影响因素考察、冻融试验、加速试验与长期试验。试验结果显示自制样品与进口样品在性状、氨基酸比例、含量等方面质量一致,门冬氨酸鸟氨酸注射液是国内用于治疗肝性脑病应用最为广泛的药物。本论文的目的:(1)建立门冬氨酸鸟氨酸注射液中试生产的最佳处方和工艺,以保证小试工艺顺利向大生产的转化。
(2)建立建立门冬氨酸鸟氨酸注射液质量标准。(3)对中试生产的注射液的稳定考察进行考察。
整个工作共分三部分完成:第一部分:处方工艺的优化。(1)研究了pH值对注射液稳定性的影响,确定pH值在5.7~6.7门冬氨酸鸟氨酸注射液品质最稳定。

门冬氨酸鸟氨酸注射液细菌内毒素检查法的研究

门冬氨酸鸟氨酸注射液细菌内毒素检查法的研究许雷鸣;武谷;顾倩【期刊名称】《中国医药导报》【年(卷),期】2013(10)6【摘要】目的建立门冬氨酸鸟氨酸注射液细菌内毒素检查方法.方法按<中国药典>2010年版二部附录细菌内毒素检查法,采用2个不同厂家的鲎试剂对门冬氨酸鸟氨酸注射液进行研究.结果根据临床实际应用情况,确定门冬氨酸鸟氨酸注射液的内毒素限值L = 10 EU/mL;本品稀释20倍以后,对细菌内毒素检查无干扰;按拟定标准检验,该品种2个厂家6批样品细菌内毒素检查结果和家兔热原检查结果均符合规定.结论细菌内毒素检查法可代替家兔热原检查法用于门冬氨酸鸟氨酸注射液的质量控制.%Objective To establish bacterial endotoxin test method for ornithine aspartate injection. Methods The experiment was carried out according to the bacterial endotoxin test method indexed in the Appendix II of Chinese Pharmacopeia (2010 edition, 2 volume) Tachypleus amabocyte lysate from two manufacturers were used to test bacterial endotoxin of ornithine aspartate injection. Results According the dose of clinical medication to determine the most suitable limit of bacterial endotoxin in preparations for ornithine aspartate injection was 10 EU/mL. After dilution for 20 times, ornithine aspartate injection showed no interference in the bacterial endotoxin test. The results of bacteria endotoxin tests and rabbit pyrogen tests in 6 batchs of samples from two manufacturers were all up to the standards of the quality control.Conclusion The bacterial endotoxin test method can be applied in the quality control replacing the rabbit pyrogen test method.【总页数】3页(P100-101,104)【作者】许雷鸣;武谷;顾倩【作者单位】安徽省食品药品检验所,安徽合肥,230051;安徽省食品药品检验所,安徽合肥,230051;皖南医学院,安徽芜湖,241000【正文语种】中文【中图分类】R927.33【相关文献】1.甲硝党注射液和甲硝唑葡萄糖注射液细菌内毒素检查法实验研究 [J], 杨丽甲2.胞磷胆碱钠氯化钠注射液及其注射液细菌内毒素检查法的研究 [J], 张黎莉;李展;徐晓月3.依托咪酯中长链脂肪乳注射液细菌内毒素检查法研究 [J], 符士椿; 王春红4.盐酸纳布啡注射液细菌内毒素检查法研究 [J], 莫静燕;黄皆竣;宋人杰5.膦甲酸钠氯化钠注射液细菌内毒素检查法研究 [J], 卢洋因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

《门冬氨酸鸟氨酸注射液药学研究技术要求(征求意见稿)》起草说明

一、起草背景
门冬氨酸鸟氨酸注射液参比制剂信息曾在CDE官网参比制剂目录（第二十二批）公示，将德国麦氏公司（Merz Pharmaceuticals GmbH）生产的国内上市的原研药品作为参比制剂（商品名雅博司(Hepa-Merz)，规格10ml：5g）。

本品参比制剂公示期间收到反馈表示异议，参比制剂未正式公布。

后根据一致性评价工作会及中心工作会要求，本品不推荐参比制剂。

为促进门冬氨酸鸟氨酸注射液的质量提升，需制定该品种的技术要求。

二、起草内容与说明
概述部分，说明门冬氨酸鸟氨酸的作用机制及本品适应症，明确本技术要求适用范围，同时强调了本技术要求仅代表药品监管部门目前对于本品的观点和认识。

整体研究思路部分，重点说明尽管本品不推荐参比制剂，但建议选择德国麦氏公司的上市品Hepa-Merz R作为药学研究的质量对照制剂。

并明确要求自研制剂质量不得低于质量对照制剂。

药学研究技术要求部分，首先明确了总体要求，并在此基础上提出重点需要关注问题的指导性意见，主要包括处方
方面关注原辅料来源及质量要求，制备工艺方面关注灭菌、充氮工艺研究，质量研究方面关注有关物质、吸光度及溶液颜色等方面的考察，稳定性研究注意配伍稳定性研究，包材相容性方面关注相容性和密封性等的考察等。

注射用门冬氨酸鸟氨酸致新的不良反应2例

一
次给予５％ＧＳ２５０ｍＬ＋注射用门冬氨酸鸟氨酸（武汉启过程中发生的（分别为第一次用至８０ｍＬ，第三次用至
瑞药业有限公司，批号：１１０６１４ — ３）５ｇｑｄ静脉滴注保肝治疗５０ｍＬ时），且停药后无需处理反应即逐步消退，并且不约８０ｍＬ时，患者诉胸闷，气急，头部发麻，Ｐ９０次／ｍｉｎ，立即能用病情发展或合并用药来解释，与用药时间存在一定停止输液，未予特殊处理，０．５ｈ后不适感消失。的相关性。本品说明书不良反应项下载明只有在大剂量病例２：患者，女，４５岁。因“ 腹胀、尿少３周” 入院静注时（＞４０ｇ・Ｌ－１）才会出现轻、中度的消化道反应如恶
不适，压之有轻度凹陷，无皮肤瘙痒，立即停止输液，未情变化，将不良反应危害降至最低。
予特殊处理，２ｈ后水肿逐渐消退。鸟氨酸结合而成的一种水溶性盐，可提供尿素和谷氨酰胺合成的底物。本品可保护肝细胞膜稳定性，改善肝组
参考文献：
观察［Ｊｌ＿Ｉ临床合理用药，２０１０，８（４）：３５ — ３６．
氨水平胸片示两肺纹理增多，Ｂ超示中等量腹腔积液，腹水渗疗各种肝病所致肝性脑病的理想药物之一＿ｌ】。临床主要出性，血常规正常，肝生化正常，既往无药物过敏史，无用于治疗因急、慢性肝病如肝硬化、脂肪肝、肝炎所致的
中国药物警戒第１Ｏ卷第１２期２０１３年１２月
Ｄｅｃｅｍｂｅｒ，２０１３，Ｖｏ１．１０，Ｎｏ１２

科博肽注射液异常毒性及过敏反应方法学研究

科博肽注射液异常毒性及过敏反应方法学研究
黄宪;黄逯;宁玲
【期刊名称】《广东化工》
【年(卷),期】2024(51)8
【摘要】目的:重新建立科博肽注射液“异常毒性”和“过敏试验”检查项限值,为其安全用药提供参考。

方法:通过试验计算本品LD50,LD1及其可信限,确定其异常毒性检查法的限值。

测定本品豚鼠腹腔和静脉给药的无毒反应剂量,采用豚鼠过敏试验的方法设定腹腔致敏和静脉过敏激发的剂量限值。

结果:原有质量标准中,异常毒性检查项的限值修改为“取本品,加氯化钠注射液制成每1 mL中含科博肽2μg 的溶液”,过敏反应检查项的限值修改为2μg/mL,致敏每只用0.5 mL,激发每只用1 m L。

结论:为减少临床不良反应和确保质量标准的可行性,科博肽注射液的异常毒性和过敏试验检查限值设定为2μg/mL和2μg/mL。

【总页数】3页(P44-46)
【作者】黄宪;黄逯;宁玲
【作者单位】广西壮族自治区食品药品检验所
【正文语种】中文
【中图分类】TQ
【相关文献】
1.门冬氨酸鸟氨酸注射液异常毒性及降压物质方法学研究
2.科博肽含量测定方法研究
3.复方氨基酸(15)双肽(2)注射液异常毒性及降压物质方法学研究
4.HPCE与HPLC测定科博肽注射液含量的方法比较
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查项的限值定为１．０ｇ・ｋｇ～，降压物质检查项的限值定为按猫体重每１ｋｇ静脉注射０．２ｍＬ，按此限值检查结果符合规定。结论为减少本品临床使用不良反应的发生，应在其质量标准中增加异常毒性及降压物质检查项。
关键词：门冬氨酸鸟氨酸注射液；异常毒性；降压物质；限值
ｌｉｓｈｔｈｅａｂｎｏｍａｒｌｔｏｘｉｃｉｔｙａｎｄｄｅｐｒｅｓｓｏｒｓｕｂｓｔａｎｃｅｍｅｔｈｏｄｏｒｆＯｒｎｉｔｂｉｎ —ａｓｐａｅｔａｎｔＩｎｊｅｃｔｉｏｎｉｎｏｒｄｅｒｔｏｒｅｄｕｃｅｔｈｅｏｃｃｕｒｒｉｎｇ
ｓｕｂｓｔａｎｃｅ，ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｔｈｅｌｉｍｉｔｏｆｄｅｐｒｅｓｓｏｒｓｕｂｓｔａｎｃｅｔｅｓｔ．ＲｅｓｕｌｔｓＡｂｎｏｍａｒｌｔｏｘｉｃｉｔｙｔｅｓｔａｎｄｄｅｐｒｅｓｓｏｒｓｕｂｓｔａｎｃｅｔｅｓｔｓｈｏｕｌｄｈｅｉｎｃｒｅａｓｅｄｉｎｔｈｅｓｔａｎｄａｒｄ．Ｗｅｓｕｇｇｅｓｔｅｄｔｈｅａｂｎｏｒｍａｌｔｏｘｉｃｉｔｙｔｅｓｔｌｉｍｉｔｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇａｓ１．０ｇ・ｋｇ～，ｄｅｐｒｅｓｓｏｒｓｕｂｓｔａｎｃｅｔｅｓｔｌｉｍｉｔｄｅｔｅｍｉｒｎｉｎｇｆｏｒｅａｃｈ１ｋｇｗｅｉｇｈｔｔｏｔｈｅｃａｔｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ０．２ｍＬ．ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎＩｔ ’ Ｓｎｅｃｅｓｓａｒｙｔｏｅｓｔａｂ－
Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ．ＭｅｔｈｏｄｓＴｈｒｏｕｇｈｔｈｅＬＤ５０ａｎｄｉｔｓｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅｌｉｍｉｔｓ，ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｔｈｅｌｉｍｉｔｏｆａｂｎｏｒｍａｌｔｏｘｉｃｉｔｙｒｉｓｏｎｏｆｔｈｅｄｅｇｒｅｅｉｎｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅｄｒｏｐｂｅｔｗｅｅｎＯｒｎｉｔｂｉｎ—ａｓｐａｅｔａｎｔＩｎｊｅｃｔｉｏｎａｎｄｈｉｓｔａｍｉｎｅｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅｓｔａｎｄａｒｄ
药学研究・￣ｕｍａｌＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ２０１３Ｖｏ１．３２，Ｎｏ．５
门冬氨酸鸟氨酸注射液异常毒性及降压物质方法学研究
肖佳音，李庆忠，王宗尉
ｏｆＯｒｎｉｔｂｉｎ— — ＡｓｐａｅｔａｎｔＩｎｊｅｃｔｉｏｎＸＩＡ０Ｊｉａ — ｙｉｎ，ＬＩＱｉｎｇ－ｚｈｏｎｇ。ＷＡＮＧｚｏｎｇ－ｗｅｉ
（ＨｅｉｌｏｎｇｊｉａｎｇＩｎｓｔｉｔｕｔｅｆｏｒＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＣｏｎｔｒｏｌ，Ｈａｒｂｉｎ１５０００１，Ｃｈｉｎａ）
（黑龙江省食品药品检验检测所，黑龙江哈尔滨１５０００１）
摘要：目的
建立门冬氨酸鸟氨酸注射液畀常毒性及降压物质检查项，以保证其，临床用药安全。方法
通过求
得ＬＤ。及其可信限，确定其异常毒性检查法的限值。通过对门冬氨酸鸟氨酸注射液与组胺对照品引起麻醉猫血压下降程度比较的研究，确定其降压物质检查法的限值。结果标准中拟增加异常毒性及降压物质检查项，异常毒性检
中图分类号：Ｒ９２７．１１文献标识码：Ａ文章编号：２０９５— ５３７５（２０１３）０５— ０２６１— ００３
Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙｒｅｓｅａｒｃｈｏｎｔｈｅａｂｎｏｒｍａｌｔｏｘｉｃｉｔｙｔｅｓｔａｎｄｄｅｐｒｅｓｓｏｒｓｕｂｓｔａｎｃｅｔｅｓｔ
Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｅｓｔａｂｌｉｓｈｔｈｅａｂｎｏｒｍａｌｔｏｘｉｃｉｔｙａｎｄｄｅｐｒｅｓｓｏｒｓｕｂｓｔａｎｃｅｍｅｔｈｏｄｆｏｒｔｈｅＯｒｎｉｔｂｉｎ—ａｓｐａｅｔａｎｔ