芳香醛、芳香酮和芳香胺的Mannich反应研究概况
浅谈曼尼奇反应及其在有机合成中的应用
第15 卷第1期2000 年 2 月浅谈曼尼奇反应及其在有机合成中的应用路军白银娟米春喜马怀让西北大学化学系西安710069 摘要介绍了曼尼奇Mannich 反应及Mannich 碱盐在有机合成中的应用。
酮的羰基位氢原子在酸催化下与甲醛和氨胺缩合失去水分子得到氨胺甲基酮这一缩合反应称Mannich 曼尼奇反应: O O O R2 H or OH- N R2 HNR2 1 H H 1 R R R2 Mannich 反应是一类非常重要的有机合成反应在有机合成上用来制备C 氨基化产物并取代、作为中间体通过消除、环化等反应制备一般方法难以合成的化合物因此目还原加成、前使用的有机化学教课书都对这一反应进行了介绍。
由于教材中涉及的该反应比较简单在实际教学中存在许多问题为此本文拟就Mannich 反应作一讨论。
1 Mannich 反应曼尼奇反应Mannich Reaction 亦称胺甲基化反应Aminomethylat ion 是从本世纪初逐步发展起来的一个重要有机反应它是以德国化学家Carl Ulvich Franz Mannich 简称 C. Mannich1877 1947 的名字而命名的。
由于此反应在医药和生物碱的合成中有着广泛的应用价值因而引起了合成化学家的极大重视研究论文竟相发表1 4 。
Mannich 反应由三个部分组成分醛别为含有活泼氢的化合物如酮、常用甲醛以及碱性氨胺。
一般认为甲醛与胺在酸催化下首先缩合失水得到亚甲胺碳正离子然后再与酮进行亲电加成而得到氨基酮类化合物常称为Mannich 盐或Mannich 碱: H HCHO HNR2 H 2 C N R2 H2C NR2 H2C N R2 - H2 O OH OH OH O H - H H H2C NR2 R2 CH CR1 R2 C C R1 R2 C C R1 CH 2 NR2 CH2 NR2 醇或醋酸溶液中进行甲醛可以用甲醛溶液或三多聚一般情况下Mannich 反应是在水、甲醛胺一般用游离胺、胺的水溶液、胺乙醇溶液或胺的盐酸盐。
mannich反应总结
mannich反应总结
Mannich反应是一种有机化学反应，主要涉及胺、酮和甲醛的反应，生成
β-氨基酮。
这个反应通常在酸性条件下进行，有时也会在弱酸性或中性条件下进行。
以下是Mannich反应的总结：
1. 反应机理：首先，甲醛与胺反应生成亚胺。
然后，酮与这个亚胺发生亲核加成，形成β-氨基酮。
2. 产物：主要产物是β-氨基酮，这是一种非常重要的有机合成中间体。
它
可用于合成多种药物、农药、染料和其他化合物。
3. 应用：Mannich反应在有机合成中具有广泛的应用。
例如，它可以用于
合成抗肿瘤药物、抗精神病药物、抗生素和抗炎药等。
4. 影响因素：反应的速率和选择性受多种因素影响，如反应物的浓度、温度、酸度、溶剂等。
选择合适的反应条件是实现高收率和高选择性的关键。
5. 改进与优化：尽管Mannich反应已经发展了很长时间，但研究者们仍在不断努力改进和优化这个反应，以提高产物的收率和选择性，并降低副产物的生成。
6. 局限性：尽管Mannich反应在合成上非常有用，但它也有一些局限性。
例如，反应通常需要甲醛作为起始原料，这可能会带来安全和环境问题。
此外，有时副反应的发生也会影响产物的纯度和收率。
总的来说，Mannich反应是一种重要的有机合成方法，有助于合成多种有用的化合物。
然而，由于其复杂性和局限性，需要深入理解并精心选择反应条件，以获得最佳的结果。
曼尼希反应名词解释
曼尼希反应名词解释曼尼希反应（Mannich reaction），哇，这可是有机化学中相当有趣且重要的一个反应呢！从反应的本质来说，曼尼希反应是含有活泼氢的化合物（酸组分）、醛（醛组分）和胺（碱组分）之间发生的缩合反应。
这里的活泼氢化合物可以是多种多样的，像酮类就很常见，例如丙酮。
想象一下，在反应体系中，这些分子就像是一群舞者，各自带着独特的“舞步”，准备相互结合。
就拿一个简单的例子来说吧。
假设我们有丙酮作为含有活泼氢的化合物，甲醛作为醛，还有二甲胺作为胺。
在合适的反应条件下，通常是在酸性的介质中，这个反应就开始了它神奇的进程。
首先，甲醛这个小分子很活跃，它会和二甲胺发生反应，形成一个亚胺正离子中间体。
这个中间体可不得了，它就像是一个带着特殊使命的信使，迫不及待地要去和丙酮结合。
丙酮分子中的活泼氢就像是一个等待被开启的锁，亚胺正离子中间体这个“钥匙”就精准地插入其中，然后经过一系列的电子转移、化学键的断裂与形成，最终生成了曼尼希碱。
这个反应在有机合成中有超级广泛的应用。
它可以用来构建各种各样复杂的有机分子结构。
比如说在药物合成领域，很多药物分子的结构非常复杂，而曼尼希反应就像是一个神奇的建筑师手里的工具。
有些生物碱类药物的合成，就可能借助曼尼希反应来构建其中的关键结构部分。
这是因为通过曼尼希反应可以方便地引入胺基，而胺基在很多药物的活性和生理功能方面都有着至关重要的作用。
从反应机理的角度深入探讨的话，它涉及到亲核加成、质子转移等多个步骤。
在酸性条件下，胺首先被质子化，这使得它的亲核性增强，更容易去进攻醛基。
然后形成的中间体再和含有活泼氢的化合物发生反应。
这个过程中，每一步的反应速率都受到多种因素的影响，像反应物的浓度、反应的温度、酸的强度等。
如果反应物的浓度较高，分子之间相互碰撞的机会就会增多，反应可能就会更快地进行。
而温度过高或者过低，都可能影响反应的选择性和产率。
酸的强度不合适的话，可能会导致反应停留在某个中间阶段，无法顺利地生成目标产物。
曼尼希反应
Mannich反应（一般译为曼尼希反应，简称曼氏反应），根据产物的不同也可以称作胺甲基化反应或者氨甲基化反应，是指含有活泼氢的化合物（通常为羰基化合物）与甲醛和胺缩合，生成β-氨基（羰基）化合物的有机化学反应。
一般醛亚胺与α-亚甲基羰基化合物的反应也被看做曼尼希反应。
反应的产物β-氨基（羰基）化合物称为“曼尼希碱”（Mannich碱），简称曼氏碱。
早在1895年便有人发现以酚作酸组分的曼尼希碱，并申请了专利。
1903年，B. Tollens 和Marle 观察到苯乙酮与甲醛和氯化铵生成了三级胺的反应。
1912年，卡尔·曼尼希(C. Mannich)用沙利比林和乌洛托品反应，得到了一个难溶于水的沉淀。
此产物的结构在一年内得到了解释，促使了他对这一类含活泼氢化合物、甲醛和胺之间的反应进行了深入的研究，从而奠定了曼尼希反应的基础。
1917年，卡尔·曼尼希利用安替比林在相同的条件下反应分离得到了一种三级胺，并发现此类反应具有一般性。
mannich(曼尼希)反应 芳伯氨基
mannich(曼尼希)反应芳伯氨基曼尼希反应（Mannich Reaction）是一种重要的有机合成方法，通常用于合成含有氨基取代基的化合物。
它是Carl Mannich在1912年首次描述的，因此得名曼尼希反应。
曼尼希反应的产物通常是含有芳香性的氨基取代基的化合物。
曼尼希反应主要通过亲核加成的方式进行。
在反应中，一个缺电子的亲电体与两个充当亲核试剂的化合物发生反应，生成一个氨基取代的产物。
一般来说，亲电体是一个含有碳酰基、羰基或亚环的化合物，而亲核试剂则是含有胺基或胺类衍生物的化合物。
曼尼希反应的基本机理如下：1. 亲电体的酸质子（H+）被亲核试剂中的胺基、氨基或氧化胺等亲核试剂攻击，形成一个带正电荷的中间体。
2. 亲电体中的羰基与亲核试剂中的亲核试剂之间发生亲核加成反应，生成一个含有酰胺结构的中间体。
3. 中间体内部发生质子转移，使反应系统趋向于更稳定的状态，形成最终产物。
曼尼希反应的应用广泛，可以用于合成各种含有氨基取代基的有机化合物。
例如，通过曼尼希反应可以将芳香酮与胺类化合物反应，合成相应的酰胺。
此外，曼尼希反应还可用于构建含有多个官能团的复杂有机化合物。
除了简单的酰胺合成外，曼尼希反应也可以用于合成深色芳香胺化合物。
例如，在色素合成中，曼尼希反应是合成含有芳香胺基团的重要方法之一。
曼尼希反应还可以用于制备药物和天然产物的合成，具有重要的应用价值。
曼尼希反应在实验室中的条件通常是在温和的酸性条件下进行。
常用的催化剂包括各种酸，如HCl、H2SO4、三氟甲磺酸等。
此外，一些碱性条件下也可以进行曼尼希反应。
总结来说，曼尼希反应是一种重要的有机合成方法，通常用于合成含有氨基取代基的化合物。
它的机理简单，应用广泛，可以用于合成各种复杂的有机化合物。
曼尼希反应在合成药物、天然产物和色素等领域有着重要的应用价值。
Mannich反应在化学合成中的相关应用
Mannich 反应机理及在化学合成中的相关应用摘要：介绍Mannich 反应及其可能的反应历程，探析发生该反应的反应物常见 类别，简述Mannich 反应在有机合成中的相关应用。
1 Mannich 反应概述通常将具有醇式或潜在烯醇式结构的化合物（如某些炔）与醛(通常为甲醛)在酸催化下，与第一、第二胺反应，生成胺甲基衍生物的反应叫曼尼希反应。
Mannich 反应也称胺甲基化反应。
[1]例如：RCOCH 3+CE 2O+EtN +H 2CL -−−−−→−室温、水或乙醇RCOCH 2CH 2NEt 2·HCL+H 2O 该反应一般在水、乙醇等溶剂中室温条件下进行。
Mannich 反应是一类非常重要的有机合成反应。
在医药和生物碱的合成中有广泛的应用价值，可用于制备碳—氨基化产物。
并作为中间体，通过消除、取代、还原加成、环化等制备一般方法难以合成的化合物。
近年来，研究使用手性催化剂来实现间接和直接的催化不对称Mannich 反应也有较大发展。
例如：图1 直接不对称催化Mannich 反应2 Mannich 反应的常见反应物类型Mannich 反应是三种组分缩合过程，即由胺、醛和至少含有一个活泼氢的化合物（如酮）缩合而成。
可表示为：在Mannich 反应中，碱组分可以是氨、胺、脐、酞胺、氨基酸；酸组分有酮类、醛类、炔类、酚类、梭酸、杂环化合物等；醛组分为各种单醛或双醛。
由于该反应一般在水、乙醇等溶剂中室温条件下进行，故反应温度一般控制在溶液的沸点，温度不宜过高，以免副产物的增加。
[2]2.1 含有活泼α氢的化合物Mannich 反应中最常用的含有活泼α—氢的化合物是酮，不论是对称的酮，还是不对称的酮都能发生此反应；不仅酮类化合物可发生这种缩合反应,其他含有活泼α—氢的化合物也可发生这种缩合反应。
这些含有活泼α—氢的化合物主要有：图2 常见用于Mannich反应的活泼α氢化合物[3]若用不对称的酮进行Mannich反应时，综合反应优先发生在有取代基的α—碳原子上，因为多烃基取代的烯醇较稳定，更容易被亚甲胺碳正离子进攻。
曼尼希反应详细资料大全
曼尼希反应详细资料大全曼尼希反应（Mannich反应，简称曼氏反应），也称作胺甲基化反应，是含有活泼氢的化合物（通常为羰基化合物）与甲醛和二级胺或氨缩合，生成β-氨基（羰基）化合物的有机化学反应。
一般醛亚胺与α-亚甲基羰基化合物的反应也被看做曼尼希反应。
反应的产物β-氨基（羰基）化合物称为“曼尼希碱”（Mannich碱），简称曼氏碱。
基本介绍•中文名：曼尼希反应（•外文名：Mannich反应•别称：曼氏反应•套用学科：有机化学•适用领域范围：化工生产•反应机理：胺对羰基发生亲核加成•：概述,反应机理,发展历史,套用,反应的立体选择性,概述反应中的胺一般为二级胺，如哌啶、二甲胺等。
如果用一级胺，反应后的缩合产物在氮上还有氢，可以继续发生反应，故有时也可根据需要使用一级胺，一级胺与甲醛常温下会迅速脱水，形成希夫碱。
如果用三级胺或芳香胺，反应中无法生成亚胺离子，停留在季铵离子一步。
胺/氨的作用是活化另一个反应物醛。
甲醛是最常用的醛，一般用它的水溶液、三聚甲醛或多聚甲醛。
除甲醛外，也可用其他醛。
反应一般在水、乙酸或醇中进行，加入少量盐酸以保证酸性。
含α-氢的化合物一般为羰基化合物（醛、酮、羧酸、酯）、腈、脂肪硝基化合物、末端炔烃、α-烷基吡啶或亚胺等。
若用不对称的酮，则产物是混合物。
呋喃、吡咯、噻吩等杂环化合物也可反应。
曼氏反应通常需在高温下和质子溶剂中进行，反应时间长，容易生成副产物。
反应机理反应的机理如下图所示。
羰基质子化，胺对羰基发生亲核加成，去质子，氮上的电子转移，水离去，可以得到一个亚胺离子中间体。
以二甲胺作原料，这个中间体为N, N-二甲基-亚甲基氯化铵，在70年代由Kinact等人首先发现。
它具有很强的反应性，可以使很多在通常条件下难以进行的反应得以顺利进行。
反应机理亚胺离子作为亲电试剂，进攻含活泼氢化合物的烯醇型结构，失去质子，便得到产物。
产物曼氏碱比较稳定，以它作原料，经甲基化与Hofmann消除反应，或在蒸馏时和碱作用下发生的分解反应，可以得到α,β-不饱和酮。
氨基苯磺酸铝催化苯乙酮、芳香醛和芳香胺的反应
氨基苯磺酸铝催化苯乙酮、芳香醛和芳香胺的反应作者：毕晓雪来源：《学校教育研究》2020年第22期一、引言（一）β-氨基酮Mannich反应简介一直以来，Mannich反应都是合成含氮化合物的最为常用的反应之一。
人们对Mannich反应的兴趣在于，Mannich反应产物（又叫Mannich碱）不仅在药物、农药、染料、调料、涂料、炸药等方面有着广泛的用途，而且还是有机化学中合成天然生物活性分子的重要中间体[1]。
酮、醛、胺三组分合成β-氨基酮的反应是最为典型的一类Mannich反应（二）合成β-氨基酮Mannich的方法1. 浓HCl/EtOH作催化剂采用HCl作催化剂所形成的盐酸盐极不稳定，易分解而变红，受热或暴露在空气中更会加速其分解[7]。
同时，浓HCl等质子酸往往是有毒、有腐蚀性的，并且反应完成以后很难实现回收利用，这就必然导致酸性废物的排放和对环境的污染。
2. 新型催化剂（1） Yb（OTf）3催化王利民等取苯乙酮（2 mmol）、芳香醛（2 mmol）和芳香胺（2 mmol）加入到单口烧瓶中，称取Yb（OTf）3 （0.062 g， 5 mol%）加入反应烧瓶中，加入3 mL乙醇，室温下搅拌8～14 h，有大量固体析出，过滤得粗产物. 将滤液中乙醇真空旋出，加入3 mL去离子水和3mL乙酸乙酯溶解，分液，将水蒸干以回收催化剂。
乙酸乙酯蒸干的粗产物，合并得到固体用乙醇重结晶，得到相应的产物，其产率高达91%。
（2）杂多酸催化Najmodin Azizi等人用醛3（mmol），胺3.1（mmol），丁酮5（mmol），苯乙酮3（mmol）以及磷钨酸（0.02 g）进行反应.（三）论文选题及方向本论文讨论在50 mL反应瓶中加入11 mmol苯乙酮，10 mmol芳香醛，10 mmol芳胺，0.3 mmol Al（4-ABS）3·6H2O，5 mL乙醇，考察苯乙酮、芳香醛和芳香胺在在上述反应条件下的一锅法”Mannich”反应。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
同年，他们又研究了分子中含有羧基的芳香胺——对氨基苯甲酸与芳香醛和苯乙酮的 Mannich 反应 [10]，发现在 2~4 滴浓盐酸催化下，苯乙酮、对氨基苯甲酸与芳香醛可以顺利发生 Mannich 反应。值得 一提的是，他们根据酸性条件下 Mannich 反应的反应机理，让具备两性化合物特点的对氨基苯甲酸与芳 香醛反应一段时间，然后加入酮及催化剂盐酸。此操作既可使反应顺利进行，又可缩短反应时间，得到 收率较高的 Mannich 碱。次年，又在少量浓盐酸催化下，于 9℃~21℃在无水乙醇中研究了对氨基苯甲酸 乙酯与苯乙酮和芳香醛的 Mannich 反应[11]，直接合成了 9 个新的 1-苯基-3-芳基-3-(4-乙氧羰基苯胺基) 丙酮，收率最高达 99% (见反应式 4)。
Ar1 n
H N
Ar3
O Ar2
பைடு நூலகம்
I
在此专利中，所研究的芳香醛、芳香酮和芳香胺不仅包括之前大量报道的苯基及取代苯基的芳香化 合物，还引入了萘基及取代萘基、2-噻吩基及 2-取代噻吩基、2-呋喃基及 2-取代呋喃基等，极大地扩大 了芳香醛、芳香酮和芳香胺的 Mannich 反应范围。通过生物学测试发现，上述结构的 Mannich 碱具有 α葡萄糖苷酶抑制活性(α-GI)和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动活性，这是首次报道该类分子具 有抗糖尿病活性。
文章引用: 于治梅, 廖兴龙, 蔚建勇, 杨大成. 芳香醛、芳香酮和芳香胺的 Mannich 反应研究概况[J]. 有机化学研究, 2016, 4(3): 61-68. /10.12677/jocr.2016.43009
于治梅 等
2福安药业集团重庆礼邦药物开发有限公司，重庆
COOR' Conc. HCl EtOH
R COOR'
O N H R'= H, C2H5
Scheme 4. The Mannich reaction of 4-aminobenzoic acid or ethyl 4-aminobenzoate with acetophenone and aromatic aldehydes 反应式 4. 4-氨基苯甲酸或 4-氨基苯甲酸乙酯参与的 Mannich 反应
Open Access
Abstract
The Mannich reaction of aromatic aldehydes, aromatic ketones with aromatic amines has remarkable difference in synthetic method compared with that of Mannich reaction of formaldehyde. Some Mannich bases exhibit specific biological activity, such as antidiabetic, antimicrobial, antitumor, and anti-tuberculosis activity. This paper primarily summarizes the development history of this kind of Mannich reaction and further introduces their biological activities mainly discovered by our lab, and hope to provide hint for future investigation of this Mannich reaction.
Advances in the Mannich Reaction of Aromatic Aldehydes, Aromatic Ketones with Aromatic Amines
Zhimei Yu1*, Xinglong Liao2*, Jianyong Wei1, Dacheng Yang1#
2. 未测定活性的 Mannich 碱
1991 年，邹君华、易林[4]将苯乙酮、对甲氧基苯甲醛和芳香胺在少量浓盐酸催化下于无水乙醇中经 一步法合成了 6 个相应的 Mannich 碱，收率高达 60%~73% (见反应式 1)。此研究将芳香醛和芳香胺引入 Mannich 反应，扩大了 Mannich 反应的应用范围。
1School of Chemistry and Chemical Engineering, Southwest University, Chongqing 2Chongqing Fuan Pharmaceutical Group Lybon Pharm-Tech Co. Ltd., Chongqing
Received: Aug. 20th, 2016; accepted: Sep. 6th, 2016; published: Sep. 9th, 2016 Copyright © 2016 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). /licenses/by/4.0/
收稿日期：2016年8月20日；录用日期：2016年9月6日；发布日期：2016年9月9日
摘要
芳香醛、芳香酮和芳香胺参与的Mannich反应，其合成方法和甲醛参与的Mannich反应差别较大，生成 的某些Mannich碱显示多方面的生物活性，包括抗糖尿病、抗肿瘤、抗微生物和抗结核等活性。本文主 要总结和讨论此类Mannich反应的发展历程及曼尼碱的生物活性，希望对相关研究人员有一定的参考价 值。
关键词
Mannich反应，Mannich碱，生物活性，研究概况
1. 引言
Mannich 反应(Die Mannich Reaction)亦称胺甲基化反应，是在建立 C-C 键的同时可形成 C-N 键的重 要反应，是合成 α-和 β-氨基酸衍生物、γ-氨基醇、顺反式 1,2-氨基醇和 α-内酰胺等含氮化合物的重要方 法[1]；Mannich 反应操作方便，在某些医药和生物碱的合成中得到了巧妙的应用，因而引起了合成化学 家的极大兴趣[2]。1980 年以前，Mannich 反应的传统原料为甲醛、脂肪胺和酮，以及较小范围内的芳香 醛和脂肪胺[3]，直到 1991 年，易林等首次将芳香醛和芳香胺引入 Mannich 反应[4]，打破了芳香醛和芳 香胺不能同时参与 Mannich 反应的预言[5]。随着合成条件的进一步探索，芳香醛和芳香胺作为起始原料 的 Mannich 碱的合成方法逐渐多样化，“三组分一锅法”、“三组分两步法”以及“三组分两步一锅法” 成为主要的合成方法，越来越多的芳香醛、芳香酮与芳香胺的 Mannich 反应见诸报道[4] [6]-[12]。近 10 年来，杨大成等在进一步研究芳香醛和芳香胺同时参与的 Mannich 反应的同时，开展了此类 Mannich 碱 的生物活性测试，发现某些 Mannich 碱具有抗糖尿病活性[13]-[25]、非甾体雄激素受体调节活性[26]，抗 结核活性[27]、抗肿瘤活性[28] [29]等，开拓了 Mannich 碱的新领域。需要指出的是，在研究初期，研究 人员主要致力于芳香醛和芳香胺参与的 Mannich 反应的合成方法探索、反应底物拓展，一般没有测定所 得 Mannich 碱的活性。仅当杨大成所在研究室为寻找新型生物活性分子时，芳香醛、芳香胺/磺胺等与含 芳环酮的 Mannich 碱的合成与活性研究才较为广泛地开展，从而发现了该类分子的新型生物活性。基于 此，本文将芳香醛和芳香胺参与的 Mannich 反应分为“未测定活性的 Mannich 碱”和“具有活性的 Mannich 碱”进行综述，希望对相关研究人员有一定的参考价值。
Journal of Organic Chemistry Research 有机化学研究, 2016, 4(3), 61-68 Published Online September 2016 in Hans. /journal/jocr /10.12677/jocr.2016.43009
63
于治梅 等
Scheme 3. The Mannich reaction of 4-methoxyacetophenone with aromatic aldehydes and aromatic amines 反应式 3. 4-甲氧基苯乙酮和芳香醛与芳香胺的 Mannich 反应
O +R
CHO + H2N
2002 年，杨大成、章国林等人[12]报道了对-甲苯乙酮与芳香醛和芳香胺的 Mannich 反应。
3. 具有活性的 Mannich 碱 3.1. 抗糖尿病活性
糖尿病是由多种原因引起的内分泌代谢疾病，目前已经成为继心血管疾病、恶性肿瘤之后第三大严 重威胁人类健康的非传染性疾病。开展新型抗糖尿病药物的研发，具有重要的理论价值和社会意义。2008 年，杨大成等[13]在专利号为 ZL 200810237001.2 的发明中公开了具有抗糖尿病活性的 β-氨基酮类化合 物，为具有下述通式 I 的化合物或其药学上可接受的盐：
Scheme 2. The Mannich reaction of aromatic aldehydes, aromatic ketones with aromatic amines catalyzed by hydrogen chloride ethanol solution 反应式 2. 氯化氢催化芳香醛、芳香酮与芳香胺的 Mannich 反应