妥洛特罗透皮贴剂
体外透皮试验
• 采用Franz透皮扩散池进行透皮试验，水 浴温度32℃，搅拌速度500rpm，透皮面积 2.8cm2，接收池体积7.5ml
Cumulated permeated (%)
750
Hokunalin Tape
Domestic Patch
500
250
0
0
5
10
15
20
25
Time (hr)
大鼠药代动力学文献资料
• 单剂量给药 – 大鼠单剂量透皮给药14C 标记药物10mg/kg，雌雄性大鼠的 血中放射活度分别在2h及4h达到峰值，消除半衰期分别为 15.9h和15.7h。 – 雄性大鼠单剂量透皮给药未标记的药物5，10，20mg/kg， 血中原形药物在4.0~4.5h达峰浓度，消除半衰期分别为 2.6~2.9h。生物利用度为口服的10倍。Cmax和AUC与给药 剂量呈线性相关（5~20mg/kg）。 – 雄性大鼠单剂量透皮给药14C 标记药物，各组织中的放射活 度在4h达到峰值。在肺及支管等目标组织中均有很好的分 布。在用药部位浓度最高，其次为肝脏和肾脏。
– 释放度试验
Percent released (%)
120
90
60
30
0
0
1
2
34Leabharlann Time (hr)Released percent (%)
120 90 60 30 0 0
本品 进口品
5
10
15
20
25
Time (hr)
妥洛特罗贴片与进口品体外释放结果
药物稳定性试验
• 样品除去内、外包装，直接裸露进行光照、高温（80℃）、 高湿（92.5%RH）考核，于5、10天取样，考察外观、降解 产物、含量、释放度，结果与0天数据比较
为三种规格的透皮贴剂，2mg/10cm2; 1mg/5cm2; 0.5mg/2.5cm2 ，已申请进口 注册
本项目的概况
• 运用透皮控释给药技术，研制的长效妥洛特罗 透皮贴剂（Tulobuterol Patch）
• 每片贴剂含妥洛特罗碱基2mg，有效透皮转运 面积10cm2
• 可以维持长达24hr的平稳血药浓度(1ng/ml) • 日用一张该贴片，睡前使用，血药浓度在清晨
背衬层：无纺布+PET
防粘层
含药压敏胶层
药学研究部分
• 处方工艺的研究
– 本项目为仿制日本Hokuriku公司的 Hokunalin® Tape，
– 从处方筛选、制备工艺等方面与其进行比较， 结果表明本品的体外释药及体外透过裸鼠皮肤、 人离体皮肤的速率与进口对照品相当，初步表 明本品达到设计的要求
局部用药的刺激性试验
• 刺激性试验
– 取家兔6只，平均分成2组，分别为完整皮肤组和破损皮 肤组，于给药前24h将动物背部脱毛。将受试物（妥洛 特罗贴片）和对照物(空白贴片)各5片分别贴于动物背部 的受试物区和对照物区（50cm2），每日敷贴1次，连 续7天。于末次给药后24h用温水和生理盐水去除残留物， 观察去除受试物1、24、48和72h敷贴部位的红斑和水 肿情况以及上述变化的恢复情况和时间，对每只动物试 验结果按新药临床前研究指导原则进行刺激反应评分及 刺激强度评价。
急性毒性文献资料
动物周龄 给药途径
给药量(mg/kg) 给药面积
例数
LD50 (mg/kg) 用药部位
成熟大鼠(5周龄) 经皮
60 300cm2/kg
雄性 7 雌性7
>60 发红
幼年大鼠(3周龄) 经皮
60 300cm2/kg
雄性 5 雌性 5
>60 发红
亚急性毒性文献资料
• 成熟大鼠连续用药3个月，幼鼠连续用药1 个月，日用剂量分别为5，10， 20mg/kg/d。结果发现，用药部位出现红 斑，表皮肥厚，其它检查项目无异常，可 以认为无毒性影响的最高剂量超过为 20mg/kg/d
达到高峰，有效地防止了哮喘发作
Hokunalin® Tape
• 为唯一的治疗哮喘的透皮贴剂 • 研发者获得2002年BASF创新奖
• 与片剂相比，有明显的优越性：患者的睡眠 质量大为提高，产品上市后受到了极大的欢 迎
妥洛特罗透皮贴剂的结构
由于Drug in adhesive 技术， 从外向内有3层结构
– 本品经家兔皮肤刺激，无刺激性
局部用药的过敏性试验
• 过敏性试验 – 取250~300g健康豚鼠30只，每组10只，雌雄各半，给药前 24h将豚鼠背部左侧（致敏）或右侧（激发）毛脱掉，去毛 范围每侧约4×4cm。第一组每侧敷贴妥洛特罗贴片；第二组 每侧敷贴空白贴片；第三组每侧涂阳性致敏物2,4-二硝氯苯 的1%乙醇溶液0.2ml。 – 致敏：取受试物敷贴在动物左侧脱毛区外层用橡皮膏固定， 持续6h。第7天和第14天以同样方法各重复一次。阴性对照 组和阳性对照组方法均同受试物组。 – 激发：于末次致敏后14天，将受试物敷贴于动物右侧脱毛区 外层用橡皮膏固定，6h后受试物，即刻观察，然后于24，48， 72h再次观察皮肤过敏反应情况。阴性对照组和阳性对照组 方法均同受试物组。 – 对每只动物试验结果按新药临床前研究指导原则进行过敏反 应评分及过敏强度评价 – 本品经豚鼠皮肤过敏试验，无致敏性
妥洛特罗
• 又称妥布特罗、丁氯喘，为选择性β2受体激动剂
• 化学结构
Cl
CH3
CHCH2NHC CH3
OH
CH3
• 主要用于防治支气管哮喘、哮喘性支气管炎等
目前已有的剂型
• 片剂：0.5mg/片，每日服2次，每次1~2片 • 口服后5~10min起效，作用可维持4~6h • 日本Hokuriku公司的Hokunalin® Tape，
• 样品按上市包装（复合铝箔袋封装），进行加速试验，试验 条件为40℃，75%相对湿度，于1、2、3、6个月取样，考察 外观、降解产物、含量、释放度，结果与0天数据比较
• 样品按上市包装（复合铝箔袋封装），进行室温留样试验， 试验条件为25℃，60%于1、3、6、9、12、18及24个月取样， 考察外观、降解产物、含量、释放度，结果与0天数据比较
妥洛特罗贴片与进口品体外透过裸鼠皮肤的比较
Cumulated permeated ( g)
600 450 300 150
0 0
本品 进口品
5
10
15
20
25
Time (hr)
本品与进口品体外透过人离体皮肤的曲线
• 质量研究工作
– 含量限度：每片面积10cm2，含妥洛特罗(以 C12H18ClNO计) 2mg，其含量为标示量的 80.0~120.0%
妥洛特罗贴剂穴位透皮吸收治疗小儿支气管哮喘急性发作50例临床观察
【 关键词】 妥洛特 罗贴荆 ； 穴位 ； 透皮 吸收 ； 支 气管哮喘 【 中图分类号】 Ｒ ５ ６ ２ ． ２ ５ ０ ． ５ 【 文献标识码 】 Ａ 【 文章编号 】 １ ０ ０ ２ — ２ ６ １ ９ （ ２ ０ １ １ ） ０ ５ — ０ ７ １ ９ — ０ ２
Ｏｂ ｓ ｅ ｒ ｖ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ａ ｃ ｕ ｐ ｏ ｉ ｎ ｔ ｐ ｅ ｒ ｃ ｕ ｔ ａ ｎ ｅ ｏ ｕ ｓ ａ ｂ ｓ ｏ ｒ ｐ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ Ｔｕ ｌ ｏ ｂ ｕ ｔ ｅ ｒ ｏ ｌ ｐ ａ ｔ ｃ ｈ ｅ ｓ ｏ ｎ ａ ｃ ｕ ｔ ｅ ａ ｔ ｔ ａ ｃ ｋ ｏ ｆ ｂ ｒ ｏ ｎ ｃ ｈ ｉ ａ ｌ ８ ｓ ｔ ｈ ｎ ｌ ａ
１ 资料 与方 法
１ ． ３ ． １ 治疗组
妥洛特罗 贴剂 （ 商品名 ： 阿米迪 ， 日本 电
工株式会社 ， 进 口药 品 注 册 证 号 Ｈ ２ ０ ０ ６ ０ ３ ７ ９ ， ０ ． ５ ｍ ｓ ／ 贴， ６
个月 一 ３岁每 晚 １ 贴， ３～ ７岁每晚 ２贴 ） 贴于患儿天突 、 定 全部 １ ０ ０例均为 我院儿科 住 院患儿 ， 随 喘、 膻 中、 肺俞穴位 的一 处或两 处 ， 每 日更换 １次 ， 每次更 换不同穴位。治疗过 程 中密切 观察有无 皮肤瘙 痒及皮肤
应用 Ｓ Ｐ Ｓ Ｓ １ １ ． ５统计 软件 ， 计量 资料
用均数 ± 标 准 差 （孟±ｓ） 表示 ， 采用 ｔ 检验 ； 计 数 资料 用 ｘ
２ ． １ ２组症状 、 体征平均 消失时间
见表 １ 。 ｄ ， 。天突属任脉穴 ， 具有疏
ａ ｃ ｕ ｔ ｅ ａ ｔ ｔ ａ ｃ ｋ ｏ ｆ ｂ ｒ ｏ ｎ ｃ ｈ ｉ ａ ｌ ａ ｓ ｔ ｈ ｍａ ｉ ｎ ｃ ｈ ｉ ｌ ｄ ｒ ｅ ｎ ． Ｍｅ ￣ｏ ｄ ｓ １ ０ ０ ｃ ｈ ｉ ｌ ｄ ｒ ｅ ｎ ｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ｗ ｉ ｔ ｈ ａ ｃ ｕ ｔ ｅ ａ ｔ ｔ ａ ｃ ｋ ｏ ｆ ｂ ｏｎ ｒ ｃ ｈ ｉ ｌ ａ ｓｔ ａ ｈ ｍａ ｗ ｅ ｒ ｅ ｒ ａ ｎ ｄ ｏ ｍｌ ｙ ｄ ｉ ｖ ｉ ｄ ｅ ｄ ｉ ｎ ｔ ｏ ｔ ｗｏ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ｓ ． Ｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ｉ ｎ ｃ ｏ ｎ ｔ ｏｌ ｒ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ｗｅ ｒ ｅ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｅ ｄ ｂ ｙ ｃ ｏ ｍｂ ｉ ｎ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ｒ ｏ ｕ ｔ ｉ ｎ ｅ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ ａ ｎ ｄ ｉ ｎ — ｈ ａ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ Ｓ ｌｂ ａ ｕ ｔ ａ ｍｏ １ ． Ｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ｉ ｎ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ｗ ｅ ｒ ｅ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｅ ｄ ｂ ｙ ｃ ｏ ｎ ｔ ｒ ｏ ｌ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ ｃ ｏ ｍｂ ｉ ｎ ｅ ｄ ｗｉ ｔ ｈ ａ ｃ ｕ ｐ ｏ ｉ ｎ ｔ印 － ｐ ｌ ｉ ｃ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ Ｔ ｕ ｌ ｏ ｂ ｕ ｔ ｅ ｒ ｏ ｌ ｐ ａ ｔ ｃ ｈ ｅ ｓ ． Ｔ ｈ ｅ ｃ ｏ ｕ ｒ ｓ ｅ ｗ ａ ｓ ５ —７ ｄ ａ ｙ ｓ ｉ ｎ ｔ ｗｏ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ｓ ． Ｒｅ ｓ ｕ ｌ ｔ ｓ Ｔ ｈｅ ｒ ｅ Ｗ ａ Ｓ ｎ ｏ ｓ ｉ ｇ ｎ ｉ ｉ ｆ ｃ ａ ｎ ｔ ｄ ｉ ｆ ｅ ｒ —
妥洛特罗透皮贴剂体外透皮性能研究
纯水 ， 甲醇及乙腈 为色谱纯 ， 其他试剂均为分析纯 。 妥 洛 特 罗 透皮 贴剂 （ 国药 集 团 山 西瑞 福莱 药 业 有 限公 司 ， 批 号： ￥ ２ ０ １ ３ ０ ６ ０ ４ ， 规格 ： ２ ｍ ｇ ） 阿米 迪 ＠ （ 日东 电 工株 式 会 社 ， 批号 ： １ １ Ｎ Ｏ ３ ， 规格 ： ２ ｍ ｇ ）
Ｆ ｒ ｎｚ ａ 扩散池 ， 皮肤角质层面与接 收介质接触 ， 贴剂面朝 向空 气。 接 收介质为生理盐水 ， 体积 １ ６ ｍＬ ， 释放面积 ２ ． ５ ｅ ｍ 。Ｔ Ｋ 一 ６ ０ Ｂ型 Ｆ ｒ ａ ｎ ｚ 透皮 扩散试验仪 的水 浴温度为 ３ ７ ℃ ，磁力搅拌 子转速为 １ ０ ０ ｒ ／ ｍｉ ｎ 。分别在 ０ ． ５ ｈ ， １ ｈ ， ２ ｈ ， ４ ｈ ， ８ ｈ ， １ ２ ｈ ， ２ ４ ｈ于接 收池取 样， 每次取样后将全部接收液倒 出加入等温空 白接收液以更好地 满 足漏槽条件。由各 时间点的分 析结果计算各 时间段的透皮量 。
关键 词 ： 妥 洛 特 罗 ； 透皮贴剂 ； 透 皮 性 能 中 图分 类 号 ：Ｒ４ ５ ２ 文献 标 识 码 ：Ａ 文章编号 ： １ ０ ０ ０ — ８ １ ３ ６ （ ２ ０ １ ３ ） １ ４ — ０ １ ４ ４ — ０ ２
妥洛特 罗（ 又名 丁氯喘 ， Ｔ ｕ ｌ ｏ ｂ ｕ ｔ ｅ ｒ ｏ １ ） 为选 择性 Ｂ： 受体激动 剂， 扩张支气管平 滑肌 作用强而持久 ， 对心脏 的兴奋作用较弱 ， 具有一定 的抗过敏 、 促进支气管纤毛运动和止咳祛痰的作用 ， 用 于缓 解支气 管哮喘 、 急性 支气管炎 、 慢 性支气 管炎 、 肺 气肿 、 矽 肺、 尘肺 等呼吸道阻塞性症状 。 结合哮喘疾病 明显的昼夜节律 性， 依据时辰药理学和药剂学知识 ， 国药集团山西瑞福 莱药业有 限公 司研 制 开 发 了妥 洛 特 罗 透 皮 贴 剂 。 本 实 验用 ３ 种 动物 离 体 皮肤 为屏 障，对 国药集 团山西瑞福莱药业有限公 司研制 的妥洛 特罗透皮贴剂 与 １ ３东 电工株式会社的妥洛特罗贴片 （ 阿米迪＠ ） 进行体外透皮性能 比较。
妥洛特罗贴剂经皮给药治疗婴幼儿哮喘急性发作的临床观察
妥洛特罗贴剂经皮给药治疗婴幼儿哮喘急性发作的临床观察摘要目的探讨婴幼儿哮喘急性发作时采用妥洛特罗贴剂经皮给药治疗临床效果。
方法婴幼儿哮喘患儿80例，随机分为对照组和观察组，每组40例，对照组采用平喘、抗炎、化痰、止咳等常规治疗，观察组采用加用妥洛特罗贴剂经皮给药治疗，对两组效果进行比较。
结果观察组患儿总有效率为95%，对照组为80%，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。
结论婴幼儿哮喘急性发作时采用妥洛特罗贴剂经皮给药治疗，改善患儿预后，保障患儿正常生长发育有非常重要的作用，值得临床普遍推广。
关键词妥洛特罗贴剂；经皮给药；婴幼儿哮喘；临床观察儿科呼吸系统疾病常见类型中，婴幼儿哮喘占较高发病比例，因婴幼儿免疫学弱点及呼吸系统生理解剖特点，极易出现喘息[1]。
本病病理因素复杂，与过敏、病毒、遗传、细菌感染等多因素相关，接触过敏原、病毒感染、冷空气刺激、运动后会加重症状，严重威胁到婴幼儿的生命健康，对治疗方案的选择是临床研究的重点[2]。
本次选取婴幼儿哮喘急性发作病例，就平喘、抗炎、化痰、止咳等常规治疗与加用妥洛特罗贴剂经皮给药治疗效果进行比较，现将结果总结报告如下。
1 资料与方法1. 1 一般资料本次共选择婴幼儿哮急性发作患儿80例，男48例，女32例，年龄6个月～3岁，平均年龄（24±0.4）个月，均与《儿科学》（第7版）制定的诊断标准符合。
临床以喘息、咳嗽为主要表现，肺部可闻及哮鸣音。
患儿家属均自愿签署本次实验知情同意书，应用数字表抽取法，随机分为观察组和对照组，各40例，两组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1. 2 方法对照组采用常规方案治疗，如化痰、抗炎、止咳、平喘等。
观察组在上述方案基础上，取妥洛特罗贴剂（0.5 mg/贴）加用，睡前于前胸、上臂或背部粘贴。
对两组咳痰、咳嗽消失时间、肺部喘鸣音消失时间、喘憋消失时间进行观察。
1. 3 效果评定标准治愈：用药7 d后，患儿肺部喘鸣音、喘憋、咳嗽消失，体温正常；好转：用药7 d，喘鸣音减少，喘憋、咳嗽减轻；无效：用药7 d，上述体征、症状改善均不明显。
7-儿童支气管哮喘(妥洛特罗)临床效果
アレルギーの臨床 （ ） 23 7 ,2003
疗儿童支气管哮喘患儿的长期临床效果和副作用。
对象 本试验的试验对象为从平成 12 年 1 月到 13 年 6 月间到关西医科大学医院儿科、 济生会泉尾医院、济生会野江医院就诊的中度持续型（日本 2000 年儿科支气管 哮喘治疗、管理指南）支气管哮喘患儿。就参加此试验，已经向本人或者监护人 取得了书面同意。试验对象为 6 名正在接受混合吸入色甘酸钠（DSCG）和沙丁胺 醇液治疗以及缓释型茶碱制剂治疗的中度持续型支气管哮喘患儿（男 4 名，女 2 名，平均年龄：4 岁 2 个月）。病例的详细情况如表 1 所示。
0.5mg
月
全年型
混合、慢性、全年型
哮喘症状程度 分数/次
大发作 9
表 2 症状分数
中发作 小发作
6
3
咳嗽多 1
Hale Waihona Puke 咳嗽少 0.5表 3 日常生活分数和夜间睡眠分数
日常生活分数
完全不能
不太能
基本能
夜间睡眠分数
呼吸困难、完全不能睡眠
呼吸困难、睡眠不好
能睡好
24/日 16/日 0/日 12/日 8/日 0/日
9)
组胺的气管反应性和哮喘的恶化方面没有出现显著性差异 。 平松等报道了使用吸入皮质类固醇药 6 个月以上的 30 例 Stage3 成人慢性哮喘
10)
中只有 2 例恶化，28 例能观察到大致改善 。在本次的研究中，虽然没有测定 气管过敏性，但至少即使使用 4 周时间，所有项目与使用前相比均得到了改善， 提示长期使用妥洛特罗贴剂不会影响气管过敏性，能改善哮喘症状。今后，希望 通过积累 4 周以上长期使用妥洛特罗贴剂的证据，使本贴剂在指导方针中拥有明 确的地位。（注：在现在的日本哮喘防治管理指南中，已明确记载妥洛特罗贴剂 作为 LABA 的一种，适用于慢性持续性哮喘患者的长期治疗。）
妥洛特罗贴剂辅助治疗毛细支气管炎疗效观察
妥洛特罗贴剂辅助治疗毛细支气管炎疗效观察目的观察妥洛特罗贴剂辅助治疗毛细支气管炎的临床疗效。
方法选取有喘憋症状的典型毛细支气管炎患儿52例，随机分成治疗组和对照组各26例，对照组26例常规治疗加硫酸沙丁胺醇、溴化异丙托品雾化吸入，治疗组26例在常规治疗基础上加用妥布特罗贴剂贴肺俞穴，每晚1帖，疗程3～7d，并于5d判断疗效。
结果治疗组有效率为84.62%，高于对照组的有效率53.85%，差异有统计学意义（P﹤0.05）。
结论妥洛特罗贴剂辅助治疗毛细支气管炎有明显疗效。
标签：毛细支气管炎；妥洛特罗贴剂；临床疗效；观察毛细支气管炎是2岁以下婴幼儿特有的呼吸道感染性疾病，多见于1～6个月的小婴儿，以喘憋、三凹征、气促、咳与喘憋同时发生为主要临床特点，大多数病情重，病死率为1%，病程5～15d。
目前以氧疗、控制喘憋、病原治疗及免疫治疗为主。
经常静脉用或口服、雾化吸入平喘药来改善喘憋，这种给药途径存在较多不良反应。
妥洛特罗（tulobuterol）属高选择性、中长效的β2受体激动药，持久强扩张支气管平滑肌，对心脏的兴奋作用较弱，具有一定的抗过敏、促进支气管纤毛运动和止咳祛痰的作用，主要用于缓解支气管哮喘、急慢性支气管炎等呼吸道阻塞性症状[1]。
本文采用妥洛特罗贴剂辅助治疗毛细支气管炎取得显著疗效，现报道如下：1资料与方法1.1一般资料选取2011年12月～2012年2月在本科住院，均符合《诸福棠实用儿科学》所定义毛细支气管炎诊断标准[2]的患儿52例，年龄2～6个月，起病1周以内，其中，男32例，女20例，均有呼吸快、鼻翼扇动或三凹征、咳嗽、喘憋，无呼吸衰竭等并发症。
入院即随机分为两组，治疗组26例，对照组26例，治疗组与对照组在营养状况、临床症状、生化指标方面差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2治疗方法对照组均予常规治疗：输液支持、物理降温、对乙酰氨基酚及布洛芬退热、输氧、利巴韦林抗病毒加硫酸沙丁胺醇、溴化异丙托品雾化吸入，疗程3～7d。
妥洛特罗贴剂治疗轻中度持续支气管哮喘患者的有效性和安全性
ｔｕｌｏｂｕｔｅｒｏｌ ｔ印ｅ ｇｒｏｕｐ ｗａｓ ｓｉ驴ｉｆｉｃ趴ｔｌｙ １０ｗｅｒ山ａｎ ｔｈａｔ ｉｎ ｔｈｅ ｔ如ｌｅｔ ｇｒｏｕｐ（０＝７．０９１９，Ｐ＝ｏ．００７７），ａｎｄ
ｔｈｅ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｌｏｃａｌ ｓｋｊｎ ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｄｏｎｓ ｉｎ ｔａｐｅ ｇｒｏｕｐ ｗａｓ ２＿６％．ａ啪ｄｕ荫ｏｎ
虫垡凼型盘盍！Ｑ鲣至！旦筮堑鲞筮！塑ｇ塾垫！！堂坐丛！堕：地型型！塑！：！些堑：堕！：！
结果
一、研究对象 有２４５例符合筛选条件进入洗脱期，其中２３３ 例进人临床试验随机给药期，有３例受试者随机后 即刻退出，无用药记录；有１０例随机用药后７ ｄ终 止；有１４例受试者由于违反试验方案未列入ＰＰｓ分 析。故ＦＡｓ分析对象为２２０例，ＰＰｓ分析对象为 ２０６例。 二、一般临床资料 ２３３例随机受试者中，贴剂组１１５例，男４４例， 女７１例，年龄（４５．３±１２．７）岁；片剂组１１８例，男 ４８例，女７０例，年龄（４５．４±１１．２）岁。２组年龄、 身高、体重、病程及病情程度分级、入组前的肺功能 指标和临床症状评分均差异无统计学意义。 三、主要评价指标的疗效分析 １．２组患者用药前后晨问与睡前的ＰＥＦ：见表 ｌ，治疗４周后，贴剂组的晨间及睡前ＰＥＦ值从给药 第１周起均显著升高（Ｐ＜０．０５）；而片剂组的晨间 ＰＥＦ值从给药的第３周才开始显著升高（Ｐ＜ ｏ．０５），其睡前ＰＥＦ值在给药前后无显著性差异。 ２．２组患者用药前后晨间与睡前的ＰＥＦ改善 率：见表２，贴剂组于用药后ＰＥＦ改善率上升幅度明 显高于片剂组。 ３．２组患者用药后１～４周Ｆｖｃ、ＦＥＶ㈨、ＰＥＦＲ 改善率与用药前比有显著改善（Ｐ＜Ｏ．０５），但组间 比较差异无统计学意义（Ｐ＞ｏ．０５）。贴剂组与片剂 组患者于用药后第４周ＦＥＶ，．。改善率分别为６．７
妥洛特罗透皮贴剂
妥洛特罗贴片与进口品体外透过裸鼠皮肤的比较
Cumulated permeated ( g)
600 450 300 150
0 0
本品 进口品
5
10
15
20
25
Time (hr)
本品与进口品体外透过人离体皮肤的曲线
• 质量研究工作
– 含量限度：每片面积10cm2，含妥洛特罗(以 C12H18ClNO计) 2mg，其含量为标示量的 80.0~120.0%
达到高峰，有效地防止了哮喘发作
Hokunalin® Tape
• 为唯一的治疗哮喘的透皮贴剂 • 研发者获得2002年BASF创新奖
• 与片剂相比，有明显的优越性：患者的睡眠 质量大为提高，产品上市后受到了极大的欢 迎
妥洛特罗透皮贴剂的结构
由于Drug in adhesive 技术， 从外向内有3层结构
• 样品按上市包装（复合铝箔袋封装），进行加速试验，试验 条件为40℃，75%相对湿度，于1、2、3、6个月取样，考察 外观、降解产物、含量、释放度，结果与0天数据比较
• 样品按上市包装（复合铝箔袋封装），进行室温留样试验， 试验条件为25℃，60%于1、3、6、9、12、18及24个月取样， 考察外观、降解产物、含量、释放度，结果与0天数据比较
2.30±0.18 11.3±0.7 49.64±3.63 9.4±1.3
2.13±0.20 11.3±0.7 48.69±5.44 9.5±1.5
妥洛特罗贴剂健康志愿者药动学试验
8名健康志愿者分别口服1.0mg妥洛特罗片剂 及外用2mg透皮贴剂，24h后除去贴剂
Plasam Conc. (ng/ml)
3
Oral 1mg
Transdermal 2mg
处方药
处方药妥洛特罗（tulobuterol）透皮吸收药物，支气管扩张药妥洛特罗，贴剂保存：室温使用期限: 出厂后2年，请参考外包装以及内袋中标示。
请依据医师处方签使用-----------------------------------------------【适用禁忌】（以下情况患者禁止使用）：对本品所含成分有过敏史者。
【适应症】对由于以下病症所引起的呼吸困难等症状有缓解效果：之气管哮喘，急、慢性支气管炎，肺气肿【用法用量】一日一次（一片），可贴于胸部，背部或者上臂处9岁以上儿童以及成人：2mg1-3岁儿童：0.5mg3-9岁儿童：1mg。
【使用注意】1.以下情况者慎重使用：（1）甲状腺机能亢进者（可致症状加重）（2）高血压者（可致血压升高）（3）心脏疾病患者（可致心悸，心律不齐等）（4）糖尿病患者（可致糖代谢功能亢进或血糖升高）（５）皮肤病患者（可致贴付部位发痒发红等过敏症状）（6）老年者：参考“5. 老年用药”2. 重要的注意事项（1）支气管哮喘的长期基本治疗为吸入性类固醇类等抗炎药物。
在使用吸入性类固醇剂无效果的情况下，以及由于症状严重，并且经测试可以并用的情况下，本制剂可与吸入性类固醇剂并用。
本制剂不是吸入性类固醇类等药物的替代品。
尽管本品使用后症状缓解，患者（或者患者监护人等）也不可在未经医师指导下决定终止使用吸入性类固醇类药物。
（2）患者或者监护人应注意，在支气管哮喘的长期治疗中使用本品，即速效性吸入肾上腺能β2 -受体激动剂。
如在加大使用药物剂量的情况下，患者仍有呼吸困难，请尽快就近就医。
（3）在遵守用法用量的情况下，如果1-2周后仍无药效，可认为本品无效，可停止使用。
在儿童患者用药的情况下，请指导其正确用药，用药的过程进行密切观察。
（4）过量用药可引起心律不齐甚至心跳停止等，请勿过量用药。
3 药物相互作用4. 副作用本剂未做副作用，以及副作用发生频率的临床调查。
如发生一下所描述的副作用症状，依据症状采取停药等处理方式。
妥洛特罗贴剂治疗儿童轻中度持续哮喘30例
妥洛特罗贴剂治疗儿童轻中度持续哮喘30例朱明亮;王军;姜双英【摘要】目的观察妥洛特罗贴剂治疗儿童轻中度持续哮喘的疗效和安全性.方法将58例3～9岁患儿随机分为妥洛特罗贴剂组(30例)和对照组(28例),在布地奈德气雾剂治疗基础上分别加用妥洛特罗贴刑和盐酸丙卡特罗片剂治疗2周,记录患儿的哮喘症状评分、喘鸣发作次数和短效β2受体激动剂的用量,并记录不良反应发生情况.结果与对照组相比,贴剂组在治疗1周后及治疗2周后的哮喘日间症状评分和夜间症状评分下降的差异均有统计学意义(P＜0.05);贴剂组治疗期间喘鸣发作次数和短效β2受体激动剂用量下降明显低于对照组(P＜0.05);贴剂组全身不良反应发生率明显低于对照组(P＜0.05).结论妥洛特罗贴剂治疗儿童轻中度持续哮喘安全、有效.【期刊名称】《中国药业》【年(卷),期】2011(020)019【总页数】2页(P76-77)【关键词】妥洛特罗贴剂;儿童;哮喘【作者】朱明亮;王军;姜双英【作者单位】浙江省江山市妇幼保健院儿科,浙江,衢州,324100;浙江省江山市妇幼保健院儿科,浙江,衢州,324100;浙江省江山市妇幼保健院儿科,浙江,衢州,324100【正文语种】中文【中图分类】R969.4;R974+.3支气管哮喘是儿童期最常见的慢性呼吸道疾病，以反复发作为其主要特征，严重影响儿童的身心健康，治疗药物主要有糖皮质激素和支气管扩张剂，而最常用的支气管扩张剂是β2受体激动剂，目前用于临床的剂型主要有吸入剂、口服剂和少量静脉剂型。
妥洛特罗贴剂是一种中长效、高选择性β2受体激动剂，是以妥洛特罗为主要成分的透皮吸收型药物。
笔者使用妥洛特罗贴剂治疗儿童轻中度持续哮喘，取得了满意疗效，现报道如下。
1 资料与方法1.1 一般资料选择2008年11月至2010年6月在本院儿科就诊、近2周内未全身性应用糖皮质激素及免疫调节剂的轻中度持续哮喘患儿58例，均符合2008年中华医学会儿科学分会呼吸学组修订的《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》中诊断标准[1]，年龄3～9岁，且无严重的重要脏器疾病和先天性疾病，无β2受体激动剂过敏史。
阿米迪(妥洛特罗贴剂)使用说明
阿米迪(妥洛特罗贴剂)
【用法用量】通常1日1次，以妥洛特罗计算成人为2mg，儿童0.5～3岁以下为0.5mg，3～9岁以下为1mg，9岁以上为2mg，粘贴
于胸部、背部及上臂部均可。
【注意事项】1．慎重用药（以下患者需慎重使用）
【不良反应】获批准时，1，002例安全性评价对象中，发现116例(11.58%)、152件次，其主要为震颤23件(2.30%)，心悸17件(1.70%)、粘贴部位搔痒感34件(3.39%)、发红25件(2.50%)、皮疹25件(2.50%)等。
另外，发现临床检查值有异常变动的是CK(CPK)升高28件(7.20%)，但未见伴有临床症状。
【禁忌】对本品成分有过敏史的患者。
【适应症】用于缓解支气管哮喘、急性支气管炎、慢性支气管炎、肺气肿等气道阻塞性疾病所致的呼吸困难等症状。
【药物相互作用】如与其他药物同时使用可能会发生，详情请咨询医师或药师。
【药理毒理】1．作用机理
【儿童用药】(1)未满6个月的婴儿的用药安全性尚未确立（无
使用经验）。
(2)儿童长期给药的安全性尚未确立（无使用经验）。
【老人用药】一般老年患者机体功能下降，故需从低用量开始慎重使用。
【包装】0.5mg*7贴/盒。
【药物过量】持续使用时间超过用法和用量时，可引起心律不齐，此时有引起心脏骤停的危险。
因此，需注意不要使用过量。
【类型】处方药
【医保】非
【国家/地区】日本
【剂型】贴剂
【药代动力学】本品未在中国受试者中进行人体研究，国外研究结果如下：
【成份】：妥洛特罗辅料：聚异丁烯，聚丁烯，脂环类饱和烃树脂
【执行标准】进口药品注册标准JX20040156。