新药的临床前研究与评价-医学课件
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新药临床前研究方法ppt课件
16
治疗局部应用的药物 Drugs for local application
治疗局部疾患且方中不含毒性药材或有 成分的第三、第四类外用药，一般可不做长 期毒性试验。但需做局部刺激试验、过敏试 验，必要时需做光敏试验。
17
3）特殊毒性实验（Special Test）
刺激性试验 :白色家兔。每一剂量组动物一般为3只; 结果应详细记录局部反应， 应取注射部位的血管、周围组织行病理组织检查；必要时行恢复期观察。
8
二、新药药理学研究
1 药效学试验:
（1）试验分组：各种试验至少应设三个剂量组，剂量选择应合理， 尽量反映量效和／或时效关系，大动物（猴、狗等）试验或在特 殊情况下，可适当减少剂量组。
（2）给药途径：应与临床相同，如确有困难，也可选用其他给药途 径进行试验，但应说明原因。
（3）对照：主要药效学研究应设对照组，包括： a 正常动物空白对照组； b 模型动物对照组 c 阳性药物对照组
14319.8*
9469.45
* p<0.05
66.1283
0.03939
13
三 、毒理学研究
1）急性毒性（Acute toxicology） 2）长期毒性（Chronic toxicology） 3）特殊毒性（Special Test）
14
1）急性毒性试验
（1）LD50测定：选用拟推荐临床试验的给药途径，观察一次 给药后动物的毒性反应并测定其LD50。
9
举例：PDP
⑴ 试验分组 a 模型组 b 紫杉肽阳性对照组 c实验室合成紫衫肽组 ⑵ 给药途径：静脉给药。
10
2 药动学研究:
对有效成分明确的第一类新药,可参照化学药品的药 动学方法，研究其在动物体内的吸收、分布、代谢及排 泄，并计算各项参数 如t1/2 , Cmax , Tmax 等。
治疗局部应用的药物 Drugs for local application
治疗局部疾患且方中不含毒性药材或有 成分的第三、第四类外用药，一般可不做长 期毒性试验。但需做局部刺激试验、过敏试 验，必要时需做光敏试验。
17
3）特殊毒性实验（Special Test）
刺激性试验 :白色家兔。每一剂量组动物一般为3只; 结果应详细记录局部反应， 应取注射部位的血管、周围组织行病理组织检查；必要时行恢复期观察。
8
二、新药药理学研究
1 药效学试验:
（1）试验分组：各种试验至少应设三个剂量组，剂量选择应合理， 尽量反映量效和／或时效关系，大动物（猴、狗等）试验或在特 殊情况下，可适当减少剂量组。
（2）给药途径：应与临床相同，如确有困难，也可选用其他给药途 径进行试验，但应说明原因。
（3）对照：主要药效学研究应设对照组，包括： a 正常动物空白对照组； b 模型动物对照组 c 阳性药物对照组
14319.8*
9469.45
* p<0.05
66.1283
0.03939
13
三 、毒理学研究
1）急性毒性（Acute toxicology） 2）长期毒性（Chronic toxicology） 3）特殊毒性（Special Test）
14
1）急性毒性试验
（1）LD50测定：选用拟推荐临床试验的给药途径，观察一次 给药后动物的毒性反应并测定其LD50。
9
举例：PDP
⑴ 试验分组 a 模型组 b 紫杉肽阳性对照组 c实验室合成紫衫肽组 ⑵ 给药途径：静脉给药。
10
2 药动学研究:
对有效成分明确的第一类新药,可参照化学药品的药 动学方法，研究其在动物体内的吸收、分布、代谢及排 泄，并计算各项参数 如t1/2 , Cmax , Tmax 等。
药物的临床研究PPT课件精选全文完整版
向SFDA递交总结报告 对受试者提供保险，承担损害或死亡赔
偿
2、监视员的职责
监视员：由申办者任命，负责对 新药临床试验过程进行监察的专业 技术人员
监察内容
试验前：对侯选试验单位进行调研 试验中：确认知情同意书的获取、受试
者的合格率、试验进展情况。对试验全 过程进行监察 对研究单位访视结束，及时以书面形式 总结监察情况，报告申办者
研究准备
（二）受试者的权益保障
GCP以赫尔辛基宣言为药物临床试验的 伦理基础。 1、知情同意书的意义
体现对受试者人格的尊重及对受试者 健康、安全、合法权益的保护
2、知情同意书的内容
试验目的和试验药物的性质 试验的具体内容和方法 预期受益和风险 有自愿参加和退出的权利 试验过程中的知情权益 免费使用受试药和对照药的权益 发生严重不良反应Fra bibliotek获及时治疗和补偿
（六）记录与总结报告
1、临床试验的记录 记录在病历和病例报告表，前者是原
始文件。 CRF（病例报告表）的数据不得随意更改。
如确因填写错误须更正，要保持原始记 录清晰可辩，更正者要签名、时间 向CRF转录实验室检查数据时，要粘贴检 验报告复印件
2、病例报告表的设计
严一重式不三良份事—件白记色录、表粉红、黄色；患 者姓药名物用发代放码与；回保收存记录5年表 筛试选验表结束后的评价表 受临试床者试一 验般 流资 程料 图表 健康评价调查表、疗效评价表、化
4、档案管理
临床试验方案、批准文件、伦理 委员会批文、病例记录表、数据统 计资料、临床试验分报告、总结报 告均要归档保存。
（七）数据管理和统计分析
1、数据管理 目的：把试验数据迅速、完整、准确的
纳入报告。数据管理步骤也要记录在案 试验方案分组编码由申办者和研究者分
偿
2、监视员的职责
监视员：由申办者任命，负责对 新药临床试验过程进行监察的专业 技术人员
监察内容
试验前：对侯选试验单位进行调研 试验中：确认知情同意书的获取、受试
者的合格率、试验进展情况。对试验全 过程进行监察 对研究单位访视结束，及时以书面形式 总结监察情况，报告申办者
研究准备
（二）受试者的权益保障
GCP以赫尔辛基宣言为药物临床试验的 伦理基础。 1、知情同意书的意义
体现对受试者人格的尊重及对受试者 健康、安全、合法权益的保护
2、知情同意书的内容
试验目的和试验药物的性质 试验的具体内容和方法 预期受益和风险 有自愿参加和退出的权利 试验过程中的知情权益 免费使用受试药和对照药的权益 发生严重不良反应Fra bibliotek获及时治疗和补偿
（六）记录与总结报告
1、临床试验的记录 记录在病历和病例报告表，前者是原
始文件。 CRF（病例报告表）的数据不得随意更改。
如确因填写错误须更正，要保持原始记 录清晰可辩，更正者要签名、时间 向CRF转录实验室检查数据时，要粘贴检 验报告复印件
2、病例报告表的设计
严一重式不三良份事—件白记色录、表粉红、黄色；患 者姓药名物用发代放码与；回保收存记录5年表 筛试选验表结束后的评价表 受临试床者试一 验般 流资 程料 图表 健康评价调查表、疗效评价表、化
4、档案管理
临床试验方案、批准文件、伦理 委员会批文、病例记录表、数据统 计资料、临床试验分报告、总结报 告均要归档保存。
（七）数据管理和统计分析
1、数据管理 目的：把试验数据迅速、完整、准确的
纳入报告。数据管理步骤也要记录在案 试验方案分组编码由申办者和研究者分
新药临床研究ppt课件
第十章 新药临床研究
第一节 相关知识
一、新药的定义 原定义：系指我国未生产过的药品；已生产的药品改变剂型、
改变给药途径、增加新的适应症或制成复方制剂，亦按新 药管理。分中药新药和化学药新药两部分。 新定义：指未曾在中国境内上市销售的药品。按照中、西和 生物制品分类管理
按照新的定义，我国制药企业生产国外进口药品不再按照 “新药”，而是按照“仿制”药品管理。可以为国家和企业 节省临床试验经费，减少生产成本；减轻审评和监督管理部 门的负担
检查（血、尿常规、肝肾功能）及特殊要求的生化检验 4、观察时限：连续观察7日，视药物的不同增减
新药Ⅰ期临床试验-人体药物动力学
例数
单次给药动力学试验 20-30
多剂量连续给药次给药
动力学试验
8-12
给药剂量及间隔 观察指标
观察时限
高、中、低剂量 常用治疗量
生命体征、 常规体检、 心电图等、 实验室检查 及特殊要求 的生化检验
化学药新药分类
第三类： 1. 由化学药品新组成的复方制剂。 2. 由化学药品与中药新组成的复方制剂并以化学
药品发挥主要作用者。 3. 由已上市的多组分药物制备为较少组分的原料
药及其制剂。 4. 由动物或其组织、器官提取的新的多组分生化
药品。
化学药新药分类
第四类： 1. 国外药典收载的原料药及制剂。 2. 我国已进口的原料药和/或制剂（已有进口原料制成的制剂，如
二、主要技术要求
（一）受试者：
一般情况下，受试者应具备如下条件： 1．性别：男性 2．年龄：18～40周岁。同一批受试者年龄不宜相差10岁以上。 3．体重：标准体重±10%。 4．健康状况：心、肝、肾功能正常，无消化道、神经系统、代谢异 常等病史及过敏史。 5．试验前两周内未服用任何其它药物，且受试期间禁忌烟酒。 6．受试者例数 应有足够数量受试者。一般受试者例数为18～24例。
第一节 相关知识
一、新药的定义 原定义：系指我国未生产过的药品；已生产的药品改变剂型、
改变给药途径、增加新的适应症或制成复方制剂，亦按新 药管理。分中药新药和化学药新药两部分。 新定义：指未曾在中国境内上市销售的药品。按照中、西和 生物制品分类管理
按照新的定义，我国制药企业生产国外进口药品不再按照 “新药”，而是按照“仿制”药品管理。可以为国家和企业 节省临床试验经费，减少生产成本；减轻审评和监督管理部 门的负担
检查（血、尿常规、肝肾功能）及特殊要求的生化检验 4、观察时限：连续观察7日，视药物的不同增减
新药Ⅰ期临床试验-人体药物动力学
例数
单次给药动力学试验 20-30
多剂量连续给药次给药
动力学试验
8-12
给药剂量及间隔 观察指标
观察时限
高、中、低剂量 常用治疗量
生命体征、 常规体检、 心电图等、 实验室检查 及特殊要求 的生化检验
化学药新药分类
第三类： 1. 由化学药品新组成的复方制剂。 2. 由化学药品与中药新组成的复方制剂并以化学
药品发挥主要作用者。 3. 由已上市的多组分药物制备为较少组分的原料
药及其制剂。 4. 由动物或其组织、器官提取的新的多组分生化
药品。
化学药新药分类
第四类： 1. 国外药典收载的原料药及制剂。 2. 我国已进口的原料药和/或制剂（已有进口原料制成的制剂，如
二、主要技术要求
（一）受试者：
一般情况下，受试者应具备如下条件： 1．性别：男性 2．年龄：18～40周岁。同一批受试者年龄不宜相差10岁以上。 3．体重：标准体重±10%。 4．健康状况：心、肝、肾功能正常，无消化道、神经系统、代谢异 常等病史及过敏史。 5．试验前两周内未服用任何其它药物，且受试期间禁忌烟酒。 6．受试者例数 应有足够数量受试者。一般受试者例数为18～24例。
新药研究与开发03 PPT课件
3.2.1.2 人体药代动力学试验① 人体药代动力学试验：根据人体耐受性试验确定的剂量
范围，测定药物浓度的历时性变化，进行药代动力学分析， 研究药物在人体内的吸收、分布、代谢、排泄的动态变化 规律
人体药代动力学试验流程如下图所示：
3.2.1.2 人体药代动力学试验②
SFDA批件 药检部门签发的药 品质量检验报告 研究者手册 临床前实验资料 申报者 研究者 签订试验合同书 查阅临床前实验资料 制定试验方案和知情同意书样稿 提交伦理委员会讨论 具有任职行医资格 具有试验方案中所要求的专业知识和经 验 对临床试验研究方法具有丰富经验或能 得到本单位有经验研究者指导 熟悉申办者提供的临床试验有关资料和 文献 熟悉临床试验管理规范 遵守国家有关法律法规和道德规范
新药的特殊人群药动学研究；
个体差异和不同种族差异（遗传因素的影响）的药动学研究。
3.2.2 Ⅱ期临床试验
目的——初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安 全性，还包括为III期临床试验方案的设计和给药剂量的确 定提供依据 方法——此期的研究设计可以根据具体的研究目的，采用 多种形式，包括随机盲法对照试验 适度的有效性与安全性的平衡点——药物小剂量时毒性低 却无效，强效的剂量又会产生高毒性，故通过较小的适应 症患者群来决定合理的剂量范围，就需要足够的临床评判 指标与临床药理学家的才智相结合
《药品注册管理办法》附件——分别对中药和天然药物、化学药
品、生物制品的临床试验，作出了一些具体规定
临床试验包括生物等效性试验——必须遵循GCP和赫尔辛基宣言，
并且应由具备药物临床试验资格的机构承担
临床试验分期——I、II、III、IV期，在某些特殊情况下，经SFDA
批准也可仅进行II期、III期临床试验或仅进行III期临床试验 例如：AZT的临床试验只进行了106天，发现能显著增加病人存活率， FDA批准其上市之前用于治疗4000多名艾滋病患者。
新药临床前毒理学评价ppt课件
急毒试验，并与临床样品的急毒试验结果 比较
36
给药途径
临床拟用途径 + 原型药物较完全进 入循环途径（如静脉注射）
▪ 2/01 AAC Meeting ▪ Review of additional information ▪ Internal Briefings COX-II Safety
▪ IND for Alzheimer’s ▪ 3/98 COX-II Safety AC
▪ GIDAC Meeting (APPROVe)
毒关系、产生、达峰、持续时间及反复产生 毒性反应时间、迟发性、蓄积性、耐受性
寻找毒性反应靶器官 Target Organ 毒性反应是否可逆 Reversibility 解毒或解救措施 Antidote
确保临床用药安全(重点监测指标)
ACUTE TOXICITY TEST
概念、目的意义 传统方法基本内容和要求 有关问题 其它实验方法
20
SUCCESSFUL EXAMPLES
化学物质致癌、致畸、己烯雌酚防流产 而使子代女性出现阴道癌致突变、生 殖毒性、致癌试验模型
青霉素严重过敏反应过敏模型—豚鼠
2021精选ppt
21
目的意义(DO STAR)
毒性剂量 Toxic Dose 安全剂量范围 Safety margin 毒性反应 Toxic reaction: 性质、程度、量
Effects on Na+ Balance
Anti-inflammatory a6nd Analgesic Effects
COX-2
COX-1
COX-1
PGI2
BP
Cardiac
Fibrosis
TXA2
COX-2
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给药途径
临床拟用途径 + 原型药物较完全进 入循环途径（如静脉注射）
▪ 2/01 AAC Meeting ▪ Review of additional information ▪ Internal Briefings COX-II Safety
▪ IND for Alzheimer’s ▪ 3/98 COX-II Safety AC
▪ GIDAC Meeting (APPROVe)
毒关系、产生、达峰、持续时间及反复产生 毒性反应时间、迟发性、蓄积性、耐受性
寻找毒性反应靶器官 Target Organ 毒性反应是否可逆 Reversibility 解毒或解救措施 Antidote
确保临床用药安全(重点监测指标)
ACUTE TOXICITY TEST
概念、目的意义 传统方法基本内容和要求 有关问题 其它实验方法
20
SUCCESSFUL EXAMPLES
化学物质致癌、致畸、己烯雌酚防流产 而使子代女性出现阴道癌致突变、生 殖毒性、致癌试验模型
青霉素严重过敏反应过敏模型—豚鼠
2021精选ppt
21
目的意义(DO STAR)
毒性剂量 Toxic Dose 安全剂量范围 Safety margin 毒性反应 Toxic reaction: 性质、程度、量
Effects on Na+ Balance
Anti-inflammatory a6nd Analgesic Effects
COX-2
COX-1
COX-1
PGI2
BP
Cardiac
Fibrosis
TXA2
COX-2
新药临床前药理学研究ppt课件
常用实验动物
SD：白化大鼠－封闭群 主要生物学特性： 对疾病抵抗力较强 自发性肿瘤的发病率较低 对性激素敏感性高 广泛用于药理学和毒理学研究，如高血压、镇痛抗炎、 内分泌、药物依赖性等实验
常用实验动物
短毛豚鼠 主要生物学特性 豚鼠嗅觉、听觉较发达 不能合成维生素C 豚鼠易引发速发性变态反应 呼吸系统和消化系统抗病能力较差 应用于过敏反应、皮肤刺激试验、平喘、镇咳、 局部麻醉药等研究
其中一种必须是整体的正常动物或动物病理模型
胂凡纳明
Paul Ehrlich
给结核菌染色 保罗·艾立希给患结核病兔子耳朵注射亚甲兰 只在兔子的神经末梢呈色 以为找到了一种止痛药 惊人的念头－染料能杀死病菌－不伤害人体 苯并红紫可以杀死豚鼠体内锥体虫 但豚鼠失明，苯并红紫核心是砷和苯
41
胂凡纳明
合成大量的化合物 发现编号为第606的化合物最有效－胂凡纳明 拍摄影片“神奇的子弹” 梅毒的病原体很象是鞭毛虫似的原生动物 在人体上试验获得了奇迹般的效果 这个成功使得当时的医学界大为兴奋
C57BL：黑色小鼠－近交系 主要生物学特性： 乳腺癌自然发病率低 对放射线中度抵抗 对结核杆菌敏感 遗传背景清楚，基因组测序完成 常用于转基因小鼠的制备,肿瘤学和遗传学的研究。
常用实验动物
裸小鼠－突变系 主要生物学特性： 先天性胸腺发育缺陷 无被毛 T细胞功能缺失 主要用于免疫学、肿瘤学研究和单克隆抗体的制备。
新药药效学分类表 主要药效学
系 统 类别
药
效
血液病 4 抗白细胞减少、抗血小板减少、防治贫血、止血药
内分泌
6
性激素及同化激素、肾上腺皮质激素、甲状腺 及抗甲状腺、胰岛素类及降血糖
新药临床前药效学评价培训课件
3) 药代动力学，一般要求3个剂量，提供常规药动学参数、 摸室类型和分布排泄试验。
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临床前处，请联理系学网站评或价本人主删除要。内容
有急性毒性 长期毒性 特殊毒性 局部用药毒性 过敏试验 刺激性试验 药物依赖性试验
• 寻找并发现新药后，就要根据新药评价的内容逐一进行研究。 根据我国《药品注册管理办法》确定该完成哪些内容的实验 研究。新药评价的内容可按学科来分和药品注册管理办法的 具体要求来分。
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新药评价按学科分
1. 药学评价 2. 临床前药理学评价 3. 临床前毒理学评价 4. 临床药理学评价
病的治疗作用有相关性。
药效学模型需符合以下基本要求：
➢ 模型对标准药物有敏感的剂量依赖性特征。
➢ 受试物在模型中表现出的药效作用能与其临床的治疗作用 相关联。
➢ 模型应该有选择性，即受试物在模型中的治疗指征与对其 它指征的作用有明显区别，阳性数据可以反映其对病人的 治疗作用。
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药学评价主要内容
名称 结构 分子式 理化性质 合成路线和工艺 制剂处方和制作工艺
定性鉴别 含量测定 稳定性试验 质量标准 起草说明等
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有急性毒性 长期毒性 特殊毒性 局部用药毒性 过敏试验 刺激性试验 药物依赖性试验
• 寻找并发现新药后，就要根据新药评价的内容逐一进行研究。 根据我国《药品注册管理办法》确定该完成哪些内容的实验 研究。新药评价的内容可按学科来分和药品注册管理办法的 具体要求来分。
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新药评价按学科分
1. 药学评价 2. 临床前药理学评价 3. 临床前毒理学评价 4. 临床药理学评价
病的治疗作用有相关性。
药效学模型需符合以下基本要求：
➢ 模型对标准药物有敏感的剂量依赖性特征。
➢ 受试物在模型中表现出的药效作用能与其临床的治疗作用 相关联。
➢ 模型应该有选择性，即受试物在模型中的治疗指征与对其 它指征的作用有明显区别，阳性数据可以反映其对病人的 治疗作用。
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药学评价主要内容
名称 结构 分子式 理化性质 合成路线和工艺 制剂处方和制作工艺
定性鉴别 含量测定 稳定性试验 质量标准 起草说明等
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新药临床前毒理学评价课件
➢ 毒性剂量 Toxic Dose ➢ 安全剂量范围 Safety margin ➢ 毒性反应 Toxic reaction: 性质、程度、量
毒关系、产生、达峰、持续时间及反复产生 毒性反应时间、迟发性、蓄积性、耐受性
➢ 寻找毒性反应靶器官 Target Organ ➢ 毒性反应是否可逆 Reversibility ➢ 解毒或解救措施 Antidote
新药临床前毒理学评价
12
其它
➢ 系列化合物的合格率分析(除理化性质为主外) 也参考LD50
➢ 复方药物的相互作用, 也可通过拆方及合用 的LD50来判别相互作用性质
➢ 比较不同途径的LD50，获得一些生物利用度信 息，为剂型开发提供参考
新药临床前毒理学评价
13
基本原则
➢执行GLP ➢整体性 ➢具体问题具体分析 ➢阶段性 ➢随机、对照、重复 ➢方法公认
新药临床前毒理学评价
20
观察指标及时间
➢ 药后4h内详观, 后每天上下午各一,观察≥14d ➢ 记录毒性反应、死亡情况, 中毒症状、发生时
间、持续时间、严重程度、恢复期及动物最短、 最长死亡时间 ➢ 其它指标：一般指标、体重变化等
新药临床前毒理学评价
21
急性毒性研究的一般观察和指征
观察
指 征 可能涉及的器官、组织、系统
求出ALD和MTD，不必达到致死量
新药临床前毒理学评价
19
给药容积
➢不等浓度等容量给药 ➢常规及最大给药容量为:
动物
给药途径
给药量
小 大鼠
ig
0.2-1.0 ml/20g
iv、ip、sc 0.1-0.5 ml/20g
ig
1.0-2.0 ml/100g