扩张型心肌病的诊断与评估

扩张型心肌病的诊断与评估DMC的定义是：在没有冠脉疾病且不存在与左室损伤程度相当的异常负荷的情况下，出现左室扩张和收缩功能障碍。

它是导致心衰的主要原因之一，其主要影响青年人，并成为心脏移植的最主要适应症。

DCM应该被视为一种非特异性的表型，并将其作为基因损伤和不利环境因素等多种损伤因素的终末共同反应，而不是作为一种具体的疾病来看待。

到目前为止，对DCM的评估都是参照收缩性心力衰竭的标准评估方法制定的。

不过，不断发展的影像学技术以及现代基因检测、生物标记、组织活检等技术，均可为进一步寻找病因、评估心脏重塑以及该病的早期发现提供支持。

在本篇综述中，我们将对DCM的评估方法作深入阐述并对其指导个性化治疗方案的潜在可能性进行考量。

第一部分：病因评估在诊断DCM之前，我们需要排除有相似表现的其他疾病，然后再确定病因，从而为接下来的针对性治疗提供依据，并指导家族筛查和预后评估。

排查病因缺血性心肌病在有创性检查或冠脉造影时，可出现左主干、左前降支近端或≥两根心外膜冠状动脉出现≥75%的狭窄，因而常以此来与DCM相鉴别。

此外，钆剂延迟增强心血管磁共振技术（LGE-CMR）也为这两种疾病的鉴别诊断提供了另一种可选方法，其可替代冠脉造影从疑似DCM和非闭塞冠状动脉患者中鉴别出陈旧性心肌梗死的患者（心内膜下或透壁LGE），后者占比约为13%。

除了缺血性心肌病，DCM还必须同其他非缺血性心肌病以及那些能够导致左室重塑（与DCM相类似）的代偿性改变相鉴别。

（表2）病因的常规检查DCM患者的病因参考已在表1中列出。

长期大量饮酒史（饮酒量大于80g/天，饮酒时间长于5年）常被认为与左室扩张和功能障碍有关。

蒽环霉素的心脏毒性主要取决于其在体内的总蓄积量，且其暴露时间需超过十年才会表现出来。

对于围产期出现的心肌损害我们倾向于诊断为围产期心肌病，但仍然需要对其病因进行鉴别诊断，因为孕期的血流动力学压力可能会揭示出一些潜在的心肌功能障碍。

研究表明，抗逆转率病毒的治疗可使HIV相关性心肌病的患病率大幅下降，然而很多病人直到疾病晚期才诊断出存在HIV感染，故而错过了治疗的最佳时机，因此，对不明原因的DCM患者进行HIV检查也是很有必要的。

持续性的心动过速（>100次/分）会增加罹患心动过速性心肌病的风险。

通过有效控制心率和节律，左室功能通常可在确诊后4周明显恢复。

房室传导阻滞则提示患者很可能存在潜在的遗传病因（例如：核纤层蛋白A/C基因突变或肌强直性营养不良）或者存在炎性疾病（例如：结节病、巨细胞性心肌炎、莱姆病）。

此外，在肌肉萎缩症或急性心肌炎中常会出现下肢运动功能显著减退/失动症。

在各类影像学检查中，超声心动图对DCM的病因诊断作用有限，CMR可以通过检测心肌水肿（如：活动性心肌炎或结节病）和LGE的分布情况（如肌营养不良、心肌炎病史、结节病或南美锥虫病）帮助判断病因，此外，18F-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（18F-FDG-PET）作为新工具，对于诊断心脏结节病和监测疾病活动非常有价值。

炎症性心肌病和心内膜下心肌组织活检心肌炎并伴有心脏功能障碍被称为炎症性心肌病。

对于DCM的初发人群而言，心肌炎的鉴别诊断具有非常重要的临床价值，因为心肌炎的患者其左室功能在日后很有可能能够得以恢复。

心肌炎在急性发作时可出现流感样的前驱症状，血清肌钙蛋白升高，各项炎症指标也会略有升高。

尽管在欧洲和北美，病毒感染是引发心肌炎的最常见因素，但血清学检查的用处并不大，这可能与较高的背景血清阳性率有关。

有一小部分急性心肌炎患者会发展成为慢性DCM：在经组织学确诊的病例中，所报告的DCM发病率从14%到52%不等。

CMR可通过三联组织表征技术（图1E和1F）实现心肌炎的无创检查，其诊断急性心肌炎的准确率较高但对慢性炎症性疾病不敏感。

EMBx（心内膜心肌活检）仍然是本病诊断的金标准，且现代免疫组化技术相较于传统的组织病理学达拉斯标准在敏感性方面也大有提升。

组织活检可将DCM患者与巨细胞性心肌炎、嗜酸性心肌炎或结节病等疑似疾病相鉴别，从而为后续治疗提供明确的指导，因而EMBx（心内膜心肌活检）可用于以上疾病的诊断鉴别。

此外，对组织活检样本进行嗜心性病毒分子遗传学分析可以阐明慢性炎症是否是由于病毒对心脏蛋白的持续感染或自生免疫对心脏蛋白的攻击造成的。

在早期的心肌炎免疫抑制治疗试验中，这一分析技术的缺乏成为试验的重要阻碍，因为对于存在持续病毒感染的患者，免疫抑制治疗可能是无效的。

在最近进行的一项安慰剂对照试验中发现，存在慢性活动性炎症但未检测出病毒基因组的DCM患者，在接受免疫抑制治疗后左室射血分数和功能分级有大幅改善。

有限的实验数据同时也提示了：使用β干扰素治疗存在持续性嗜心性病毒感染的患者可能取得积极的治疗效果。

表1：以心肌炎为代表的这类基于机理的DCM治疗方案开拓了DCM治疗的新前景。

然而，EMBx （心内膜心肌活检）指导下的治疗的最终效果仍有待观察。

欧洲心脏病学工作组近期呼吁应当推广使用EMBx 以提高心肌炎的诊断率。

但是，就EMBx 在DCM诊断中的应用而言，他们所提出的多参数标准最终可能导致EMBx 被滥用于所有有症状而无明确病因的患者，而这明显背离了先前的一致声明和国际心衰指南。

目前，解决这一矛盾的合理方式是个性化评估EMBx对个案病例的应用价值。

在不考虑免疫抑制治疗或抗病毒治疗等试验性治疗的前提下，由于目前的诊断水平有限以及EMBx的操作风险较高，EMBx目前还难以普遍应用于DCM的诊断。

表2：遗传因素对DCM的影响分子遗传学研究揭示了DCM的发生可能源自于体内60多个基因的突变（表3）。

早在2012年，就有研究发现在25%的家族性或重症DCM病例中存在TTN基因的截断突变。

此后，又在大约13%的未经选择的非家族性DCM病例中发现了TTN截断现象，不过在普通人群中也存在2%的TTN截断。

尽管在DCM患者中TTN截断的致病概率非常高(>95%)，但在部分存在TTN截断突变的正常对照人群中却始终表现出正常的心脏表型，这可能与修饰基因的影响作用、环境因素有关，或者这部分人群可能为本病的迟发型人群。

在一些具有DCM家族史的患者中，常因心脏传导功能异常或血清肌酸激酶升高/肌无力等症状而发现其存在特定的基因缺陷（如LMNA或SCN5A）。

然而，大多数病例并没有明确而显著的表型特征。

因此，对家族受影响成员的鉴别就成为这一遗传理论的重要基础，所以，对所有患者都应该作详细的家族史调查（≥3代）。

由于家族史不完善，我们大大低估了家族性DCM的发病率，因而我们建议对近期发现的特发性DCM患者的一级亲属用ECG和超声心动图进行筛查。

图1：现阶段，只推荐对家族性疾病（≥2名家族成员发病）患者开展常规基因检测，诊断率为30% 到35%。

目前，致病突变的检测对先证者而言，对其预后与治疗的指导意义并不大，且检测的基本原理是利用突变特异级联来对家族成员进行筛选（详见第4部分）。

但LMNA突变是个例外，它与传导系统疾病、室性心律失常以及心源性猝死有很高的相关性，并可能因此降低预防性植入ICD的门槛。

展望未来，正如最近所作的关于DCM患者SCN5A基因突变表型的研究向我们展示的一样，与稀有等位基因相关的特有表型特征的发现以及相关分子通路的阐明，有望在未来使我们的治疗方法得到革命性的改善。

在这一研究中发现，DCM患者的SCN5A基因突变表型与心律失常及频发室性早搏显著相关。

体外基因突变的功能特性表明，其对Nav1.5钠通道有激活作用，可能导致频率依赖性的心室异位搏动。

尽管常规的心衰治疗对这些患者效果不佳，但使用钠通道阻断剂治疗可大幅减少异位搏动并使左室功能正常化。

第二部分：重构评估DCM患者的左室扩张程度和收缩功能的损害程度是判断预后的决定性因素，逆转这些异常表现以及实现左室逆向重构是治疗的主要目标。

除了左室变薄和扩张（图2A）以外，DCM患者心脏重塑所造成的的不良影响还包括：功能性的二尖瓣返流（FMR）、心肌纤维化（图2B和2C）、心室收缩不同步和全心扩张。

这些参考指标的日益详尽对该病的预后判断和治疗指导可能有所帮助（中央插图）。

左室大小和收缩功能二维TTE（经胸廓超声心动图）是临床上评估左室容量和左室射血分数的最常用的方法。

相较于二维TTE，三维TTE由于避免了几何误差从而可以更好地还原心脏内部结构形态，这也使得三维TTE在评估DCM患者的治疗效果以及连续监测药物心脏毒性等方面发挥重要作用。

超声心动图造影剂的应用提高了2D/3D容量评估的准确性，尤其是在显影不佳的情况下。

CMR结合高空间分辨率多平面成像技术能够很好得识别出血-心肌界面，从而对心室容量实现精确测量（图1A和1B）。

尽管CMR是评估心室的金标准，但由于其使用尚不普及，费用、设备兼容性等问题也限制了它的使用。

心肌变形成像技术（如斑点追踪超声心动图或CMR心肌标记）在鉴别轻微收缩功能异常方面，比LVEF更为敏感，可用于疾病的早期检测（详见第4部分）。

其它心腔的重塑左房扩张作为心脏舒张功能障碍、功能性二尖瓣返流、房颤以及左室扩张的结果在DCM患者中较为常见。

左房容量是评估左房大小的首选指标（图1C和1D），且可以指导DCM的预后。

继发性肺动脉高压或原发性心肌病所致的右室重塑在DCM患者中也很常见。

TTE 能够精确评估三尖瓣返流和肺动脉收缩压，但对右室大小和功能的评估能力不足。

CMR对右室容量和射血分数（图1A 和1B）的评估具有更高的精确度和重复性，且这些指标对DCM患者的预后均具有独立的指导作用。

综上所述，左房和右室的重塑提示了我们DCM所造成的心脏改变并不完全体现在左室重塑的指标上面。

而我们今后的工作应该致力于研究能否通过监测这些变量随时间的发展改变而更好地预测该病的发展趋势以及对治疗的长期反应。

功能性二尖瓣返流左室不断增大变圆导致二尖瓣瓣叶之间相互黏连同时伴有环形扩张并导致瓣膜关闭不全和“功能性”返流（图3A和3B）。

功能性二尖瓣返流作为区别于LVEF的独立影响因素，可导致持续性的左室重构并增加发病率与死亡率。

最佳药物治疗方案与心脏再同步化治疗（CRT）联合或单独采用可降低DCM患者二尖瓣返流的严重性，并在不进行心脏移植的前提下提高患者的生存率。

瓣膜成形术也可减少功能性二尖瓣返流并能改善左室重塑和症状。

表3：随着二尖瓣的经皮介入疗法的出现（如缘対缘二尖瓣夹合术（图3C和3F）），对DCM患者进行功能性二尖瓣返流的评估将变得越来越重要。

但就当前的发展而言，功能性二尖瓣返流的严重性分级仍是亟待克服的一大挑战。

3D超声心动图彩色多普勒技术（如用平面法测量静脉收缩面积）能够有效规避2D测量中的固有几何误差从而实现对有效反流口面积的直接而精准的测量。

虽然就目前的技术水平而言，这种检测方法非常耗费时间且技术上也具有很大的挑战性，但是随着3D超声心动图技术的不断革新以及自动分析软件的改良升级，这一检测方法有望在接下来逐步取代2D 测量。