4苯妥英钠片原研处方工艺分析
药物合成教学资料苯妥英钠的制备PPT课件
苯妥英钠的制备方法
取5g二苯酮和8g尿素,置于250ml圆底烧瓶中,加入50ml乙醇和 12g氢氧化钠的水溶液(12g氢氧化钠溶于30ml水中),安装回流冷 凝管,加热回流4h,至反应液呈透明状,冷却,用10%盐酸酸化至刚果 红试纸呈酸性,即有白色固体析出,抽滤,用少量冷水洗涤,得粗品.将 粗品溶于50ml沸水中,加活性炭脱色,趁热过滤,滤液冷却后析出结 晶,过滤,干燥,得苯妥英钠,测熔点,计算产率.
加深了对药物合成的理解
通过实验操作，我们对药物合成的原理、步骤和注意事项有了更深 刻的理解。
提高了实验技能
在实验过程中，我们不断练习和提高了实验技能，如称量、溶解、 搅拌、过滤等。
实验总结与心得体会
实验成功制备了苯妥英钠
通过本次实验，我们成功合成了苯妥英钠，掌握了其合成方法和 操作技巧。
加深了对药物合成的理解
显示出目标产物的特征峰等。
实验条件优化
讨论实验过程中可能影响产物性 质和产量的因素，如反应温度、 反应时间、原料配比等，并提出
优化建议。
副反应与杂质分析
分析实验中可能出现的副反应和 杂质，以及它们对产物性质和产
量的影响。
实验成功与失败原因分析
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成功原因分析
总结实验成功的关键因素， 如合理的实验设计、准确 的实验操作、优质的原料 和试剂等液中与脲缩合生成二苯乙醇酸，再与氢氧化钠成盐得到苯 妥英钠。
以甲苯为原料
经与金属钠反应增加了苄基负离子活性后，再与氰乙酸乙酯缩合 生成氰乙酰苄酯。然后经碱性水解；酸化得到苯乙酸。最后与脲 缩合；碱化制得苯妥英钠。
苯妥英钠精制的原理
苯妥英钠精制的原理苯妥英钠（Phenobarbital sodium）是一种镇静催眠药，广泛用于治疗癫痫、失眠、焦虑和肌肉痉挛等症状。
苯妥英钠的精制过程是指将合成的苯妥英钠产品进行纯化和提纯，以获得纯度高、无杂质的药物。
苯妥英钠精制的主要原理包括以下几个方面：1. 结晶纯化：苯妥英钠合成后，一般以无水苯妥英为原料进行结晶纯化。
过程中常用的溶剂是丙酮、醚类溶剂或水溶液等。
通过逐渐加热和冷却，苯妥英钠溶液中的苯妥英钠分子逐渐结晶，形成苯妥英钠晶体。
晶体可通过过滤或离心等手段分离出来，其中的杂质随溶剂一同被去除。
2. 洗涤纯化：结晶纯化后，苯妥英钠晶体常含有一定量的杂质，如有机溶剂残留、无机盐类、重金属离子等。
为了去除这些杂质，可进行洗涤纯化。
常用的洗涤剂有醇类、乙醚、无水酒精等有机溶剂，以及纯化水等。
洗涤时，苯妥英钠晶体与洗涤剂混合充分搅拌，并通过过滤或离心等手段分离，从而除去晶体表面的杂质。
3. 干燥纯化：洗涤后的苯妥英钠晶体中仍然含有一定量的水分和残留溶剂。
水分对苯妥英钠的稳定性和质量产生不利影响，残留溶剂可能导致药物溶解度和纯度降低。
因此，对洗涤后的苯妥英钠晶体进行干燥纯化是必要的。
干燥纯化过程中通常采用真空干燥器或高温干燥箱，以蒸发晶体中的水分和残留溶剂，得到干燥的苯妥英钠晶体。
4. 终点检测：苯妥英钠精制的最后一步是对纯化后的苯妥英钠进行终点检测。
终点检测包括理化性质的检测和质量控制的检测。
理化性质的检测可以分析苯妥英钠的纯度、含水量、溶解度、熔点、颜色等指标。
质量控制的检测通常包括含量测定、微生物检测、残留溶剂检测等，以确保苯妥英钠的安全性和质量。
综上所述，苯妥英钠精制的原理主要包括结晶纯化、洗涤纯化、干燥纯化和终点检测。
通过这一系列的步骤，可以去除原料中的杂质和有害物质，提高苯妥英钠的纯度和质量，从而增强药物的疗效和安全性。
苯妥英的合成
6.氧化剂为什么用FeCl3，能否用其他试剂代 替？ 在第一步反应中，可作为氧化剂的试剂很多， 如在水溶液中可用 HNO3.KMnO4.H+.CuSO4等。有机溶剂可 用DMSO.CH2CL2等是腐蚀严重，收 率低。本法采用的方法避免了这些不足，尤 其改善了传统工业中用HNO3氧化产生大量 腐蚀性气体的不足。
经过安息香缩合生成 2- 羟基二苯乙酮，再经 氧化得到二苯基乙二酮，后者在碱性条件下 发生二苯羟乙酸型重排，并与脲反应形成苯 妥英钠，经酸化、得到苯妥英产物 。
二苯乙二酮的制备
工艺方法介绍 由 2- 羟基二苯乙酮制备二苯乙二酮的过程， 是将羟基转化为羰基的氧化反应过程，由于 原料的羟基处于羰基和苯环的邻位，经过氧 化后分子中可形成大的共轭体系，所以该氧 化反应比较容易发生。
将二苯基乙二酮2g、尿素1.14g、置于100毫升三口烧 瓶中，加入20%氢氧化钠溶液6mL，95%乙醇10mL， 回流反应1小时，反应结束后倾入75毫升冷水，放置半 小时待沉淀完全，滤去黄色的二苯乙炔二脲沉淀，滤 液用15%盐酸酸化至PH=6，待沉淀完全析出，抽滤， 水洗，干燥得到白色苯妥英，如果产品颜色较深，应 重新溶于碱液后，加活性炭煮沸10MIN左右，冷却后 ，再酸化得白色针状结晶，mp：295~298℃。
苯妥英合成工艺路线选择
（一）苯妥英钠的结构与性质 苯妥英钠（Phenyltoin Sodium）的化学名为5, 5-二苯基-2, 4-咪唑二酮（5, 5-Diphenyl-2, 4imidazolidinedione ）。 结构如下：
1.较常见的有行为改变，笨拙或步态不稳，思维混乱、持 续性眼球震颤、发作次数增多，精神改变，肌力减弱，发 音不清，手抖或长期应用引起的中枢神经系统或小脑中毒 所致的不正常兴奋、神经质或烦躁易怒，齿龈肿胀、出血， 多毛； 2.较少见的有颈部或腋部淋巴结肿大（IgA减少），发热或 皮疹（不能耐受或过敏）； 3.罕见的反应有尿色发暗，大便色淡，食欲减退，严重的 胃痛，眼或皮肤发黄（肝炎或肝汁郁积性黄疸），骨折、 骨质异常或生长缓慢（维生素D和钙代谢紊乱）、咽痛和 发热（粒细胞缺失或不能耐药）、出血或瘀斑（血小板减 少）； 过量的症状有视力模糊或复视，笨拙或行走不稳和蹒跚， 精神混乱，严重的眩晕或嗜睡，幻觉，恶心，语言不清。
药物合成教学资料实验四苯妥英钠的制备与精制PPT课件
1. 将粗品苯妥英钠溶解在 适量的溶剂中，加热至沸 腾。
3. 过滤去除活性炭和杂质， 收集滤液。
5. 过滤收集结晶，用少量 溶剂冲洗结晶表面，然后 干燥。
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2. 在搅拌下慢慢加入适量 的活性炭，吸附溶液中的 杂质。
4. 将滤液冷却至室温，观 察结晶生成情况。
6. 对精制后的苯妥英钠进 行质量检测，符合要求后 即可包装。
资料来源
[1] 国家药品监督管理局发布苯妥英钠质量标准及检测方法. [2] 中国药典2020年版二部. [3] 国内外苯妥英钠生产企业的制备工艺资料.
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精制后的苯妥英钠应为白色或类白色结晶性 粉末，无可见杂质。
纯度
通过高效液相色谱法等手段检测苯妥英钠的 纯度，确保产品纯度达到要求。
熔点
精制后的苯妥英钠熔点应符合规定范围，以 排除其他杂质的干扰。
有关物质
通过检查有关物质如对二苯乙酸等来确保产 品的纯度。
04 结果分析与讨论
04 结果分析与讨论
实验数据记录与处理
离子交换法
利用离子交换剂的离子交换性质，将溶液中的杂质离子与 离子交换剂上的可交换离子进行交换，从而达到精制苯妥 英钠的目的。
萃取法
利用苯妥英钠在不同溶剂中的溶解度差异，通过萃取剂将 杂质与苯妥英钠分离，再进行结晶和干燥等处理，提高产 品质量。
实验操作流程
1. 将粗品苯妥英钠溶解在 适量的溶剂中，加热至沸 腾。
实验数据记录
在实验过程中，我们详细记录了每一 步的反应条件、投料量、反应时间、 温度等数据，以及实验过程中观察到 的现象和生成物的性质。
苯妥英钠片标准操作规程
目的：建立固体制剂车间苯妥英钠片生产操作规程，使苯妥英钠片生产操作标准化，规范化。
范围：适用于固体制剂车间苯妥英钠片生产操作。
责任人：固体制剂车间苯妥英钠片生产操作人员。
内容：1．准备工作：根据生产技术部下达的月度生产计划，编制生产指令单，按处方量计算批产量所需的原辅料和包装材料的用量，最小批量21万片，最大批量156万片，定额领用。
1.1操作人员要详细阅读所生产品种的工艺规程并严格按工艺规程操作。
1.2 操作人员要详细阅读生产品种所使用的设备的操作规程并严格执行操作规程。
1.3操作间外有上一批“清场合格证”状态标志卡。
1.4所用的容器具应挂“已清洁”状态标志。
1.5所用的设备，应有“完好”及“已清洁”状态标志。
1.6检查温湿度、压差：温度18~26℃相对湿度45~65% ，压差：正压室与负压室≥5Pa。
1.7检查和核准电子秤，核准零点，检查是否平衡，显示是否正常。
1.8操作间外用本批生产状态标志卡替换“清场合格证”，生产设备用正在运行标志替换“已清洁”状态标志。
2．粉碎过筛：2.1 原辅料脱包从原辅料库领取经检验合格、外包装完好的苯妥英钠、淀粉、滑石粉、硬脂酸镁、95%药用乙醇，核对品名、规格、批号、数量，经缓冲间外清并脱去外包装，写好物料标志卡，由传递柜进入洁净生产区原辅料存放室，放在货架上并填写物料状态标志卡，按指令单分别称量，剩余量扎紧口袋，经传递窗进缓冲间用原包装包装，注明剩余量、称量日期、称量人，退库。
2.2 粉碎过筛将苯妥英钠、淀粉、滑石粉、硬脂酸镁分别过100目筛并记录。
2.3 转入称量配料室将过筛的苯妥英钠、淀粉、滑石粉、硬脂酸镁分别放在不锈钢桶中盖上盖，写好物料标志卡，转入称量配料室。
2.4 生产结束后关闭电源，清理设备及环境卫生，清理生产过程的遗留物，并填写生产记录和清场记录。
2.5条件2.5.1 在过筛前核对苯妥英钠、淀粉、滑石粉、硬脂酸镁的检验报告单，检查并核对所填写的物料标志卡。
苯妥英钠的分析报告 方法参照2010中国药典
February 21,2013LC Application Lab,Shiseido ChinaNo.31,BDA International Business Park,2Jing Yuan Street,BeijingEconomic Technological Development Zone,Beijing,China 100176Phone 010-6785-6801,FAX 010-6785-6882《2010中国药典》苯妥英钠分析①苯妥英钠②2-羟基-1,2-二苯基乙酮图1苯妥英钠系统适用性分析结果HPLC Conditions色谱柱：CAPCELL PAK C 18MG S54.6mm i.d.×250mmCAPCELL CORE C 18S2.72.1mm i.d.×50mm 流动相：0.05mol/L NH 4H 2PO 4(pH=2.5,H 3PO 4)/CH 3CN/CH 3OH=45/35/20温度：35°C检测：UV 220nm样品：苯妥英钠0.1mg/mL 、2-羟基-1,2-二苯基乙酮0.15mg/mL 的混合溶液进样量及流速如图1所示分析结果使用CAPCELL PAK C 18MG S54.6mm i.d.×250mm 色谱柱按照药典方法对苯妥英钠进行分析，苯妥英钠与2-羟基-1,2-二苯基乙酮的分离度达到9.2，苯妥英钠峰的理论塔板数达到15377（药典要求5000），满足药典标准。
之后使用CAPCELL CORE C 18S2.72.1mm i.d.×50mm 色谱柱进行快速分析实验，两个物质均在在1分钟内出峰且分离度良好（达到1.5以上）。
注：图中色谱峰线条不平滑是由于图像在复制过程中解像度问题引起的。
雷芳敏王莎城田修MG 1000μL/min ,20μl放大。
合成苯妥英钠的方法
合成苯妥英钠的方法苯妥英钠（Phenytoin Sodium）是一种用于控制癫痫发作的药物。
它是苯二氮䓬类药物的代表。
苯妥英钠具有广谱抗癫痫、神经保护和抗心律失常作用，已成为临床上广泛应用的药物之一。
苯妥英钠的化学结构为苯乙三酸二氮䓬的钠盐（C15H11N2NaO2），其合成主要包括以下几个步骤。
1. 合成苯乙烯基溴化物将苯乙烯和溴在四乙基铅的存在下进行反应，制备苯乙烯基溴化物。
反应方程式如下：C6H5CH＝CH2 + Br2 →C6H5CH2Br2. 合成苯妥啶将苯乙烯基溴化物与尿素、氨水、炭酸钠、氢氧化钠在乙醇中加热反应制备苯妥啶。
反应方程式如下：C6H5CH2Br + NH2CONH2 + NH3 + Na2CO3 + NaOH →C6H5C(O)NH(C6H4)NH(CO)NH2 + NaBr + H2O3. 二氧化锰催化羧化将苯妥啶与丙二酸在二氧化锰的催化下进行羧化反应，得到苯乙三酸二氮䓬。
反应方程式如下：C6H5C(O)NH(C6H4)NH(CO)NH2 + HOOCCH2CH2COOH + MnO2 →C15H11N2O2 + MnO + CO2 + H2O4. 苯妥啶和氢氧化钠反应制备苯妥英苯乙三酸二氮䓬与氢氧化钠在水中反应，生成苯妥英。
反应方程式如下：C15H11N2O2 + NaOH →C15H11N2NaO2 + H2O以上就是合成苯妥英钠的主要步骤，该方法由苯乙烯基溴化物、尿素、丙二酸等常见化学试剂组成，工艺简单，易于大规模生产。
苯妥英钠是一种重要的药物，它可以减少癫痫发作频率，改善发作后的神经功能，极大地改善了患者的生活质量。
苯妥英钠制备工艺的改进
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2 主要仪器与试剂
圆底烧瓶（100mL）、三颈烧瓶、球形冷凝管、布氏漏斗、
抽滤瓶、循环水真空泵、苯甲醛、VitB1 盐酸盐、95% 乙醇、
FeCl3 · 6H2O、冰乙酸、尿素、盐酸，NaOH。
收稿日期 ：2018–09–16 作者简介 ：罗润芝（1967—），女，河北沧州人，副教授，主要研究
第44卷第11期
2018年11月
医药化工
Pharmaceutical and Chemical
化工设计通讯
Chemical Engineering Design Communications
苯妥英钠制备工艺的改进
罗润芝，王景慧，刘 云 （沧州职业技术学院，河北沧州 061001）
摘 要 ：在苯妥英钠制备过程中，以维生素 B1 盐酸盐代替氰化物做催化剂进行安息香缩合，以三价铁离子代替浓硝酸为 氧化剂制备二苯乙二酮，对苯妥英钠制备工艺进行改进，改进后的制备工艺具有操作简单、污染低、收率高、产品质量好等优点， 具有很好的工业化前景。
得二苯乙二酮，最后在碱性条件下，二苯乙二酮与尿素反应
制得苯妥英，最后由苯妥英与氢氧化钠反应制得苯妥英钠。
参考文献 [1] 刘凤华，苏谨 . 苯妥英钠合成方法的改进 [J]. 黑龙江医药科学，
2003，26（6）：61.
将上步所得苯妥英粗品置于 250mL 烧杯中，加入粗品 4 倍的水，水浴加热至 40℃，搅拌下滴加 20% NaOH 溶液至全溶， 加活性碳少许，搅拌下加热脱色 5min，趁热抽滤，滤液加氯 化钠至饱和。放冷，析出结晶，抽滤，干燥得苯妥英钠。 4 结论
在碱性条件下由苯甲醛在维生素 B1 催化下进行安息香缩 合得到安息香，然后在酸性条件下用三氯化铁氧化安息香制
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1.概述
苯妥英钠最早由德国化学家Heinrich Biltz在1908年合成。
Biltz将苯妥英钠卖给了 Parke-Davis，后者并没有马上找它的用处。
1938年，科学家 H. Houston Merritt and Tracy Putnam发现了它能控制癫痫发作，同时没有巴比妥的镇静作用。
1939年，苯妥英（钠）最早在美国上市，由辉瑞生产，上市剂型有胶囊（30m和100mg）、咀嚼片（50mg）。
适应症为适用于治疗全身强直-阵孪性发作、复杂部分性发作（精神运动性发作、颞叶癫癎）、单纯部分性发作（局限性发作）和癫癎持续状态。
也可用于治疗三叉神经痛，隐性营养不良性大疱性表皮松解（recessivedystrophicepidermolysisbullosa），发作性舞蹈手足徐动症，发作性控制障碍（包括发怒、焦虑和失眠的兴奋过度等的行为障碍疾患），肌强直症及三环类抗抑郁药过量时心脏传导障碍等。
本品也适用于洋地黄中毒所致的室性及室上性心律失常，对其他各种原因引起的心律失常疗效较差。
本品为抗癫痫药、抗心律失常药。
治疗剂量不引起镇静催眠作用。
1.动物实验证明，本品对超强电休克、惊厥的强直相有选择性对抗作用，而对阵挛相无效或反而加剧，故其对癫痫大发作有良效，而对失神性发作无效。
其抗癫痫作用机制尚未阐明，一般认为，增加细胞钠离子外流，减少钠离子内流，而使神经细胞膜稳定，提高兴奋阈，减少病灶高频放电的扩散；
2.另外本品缩短动作电位间期及有效不应期，还可抑制钙离子内流，降低心肌自律性，抑制交感中枢，对心房、心室的异位节律点有抑制作用，提高房颤与室颤阈值；
3.其稳定细胞膜作用及降低突触传递作用，而具抗神经痛及骨骼肌松弛作用；
4.本品可抑制皮肤成纤维细胞合成(或)分泌胶原酶。
还可加速维生素D代谢，可引起淋巴结肿大，有抗叶酸作用，对造血系统有抑制作用，可引起过敏反应，有酶诱导作用，静脉用药可扩张周围血管。
口服吸收较慢，85%～90%由小肠吸收，吸收率个体差异大，受食物影响。
新生儿吸收甚差。
口服生物利用度约为79%，分布于细胞内外液，细胞内可能多于细胞外，表观分布容积为0.6L/kg。
血浆蛋白结合率为88%～92%，主要与白蛋白结合，在脑组织内蛋白结合可能还高。
口服后4～12小时血药浓度达峰值。
主要在肝脏代谢，代谢物无药理活性，其中主要为羟基苯妥英(约占50%～70%)，此代谢存在遗传多态性和人种差异。
存在肠肝循环，主要经肾排泄，碱性尿排泄较快。
T1/2为7～42小时，长期服用苯妥英钠的患者，T1/2可为15～95小时，甚至更长。
应用一定剂量药物后肝代谢(羟化)能力达饱和，此时即使增加很小剂量，血药浓度非线性急剧增加，有中毒危险，要监测血药浓度。
有效血药浓度为10～20mg/L，每日口服300mg，7～10日可达稳态浓度。
血药浓度超过20mg/L时易产生毒性反应，出现眼球震颤；超过30mg/L时，出现共济失调；超过40mg/L时往往出现严重毒性作用。
能通过胎盘，能分泌入乳汁。
2.上市情况
国内苯妥英钠片（Phenytoin Sodium Tablets）约有100个批准文号，规格有50mg和100mg。
无本地化产品。
无进口产品上市。
辉瑞将苯妥英钠推向了英国、日本、德国、法国、意大利和加拿大等国，商品名包括Dilantin、Epanutin和Aleviatin等。
3.原研情况
苯妥英（钠）最早在美国上市，由辉瑞生产，上市剂型有胶囊（30mg和100mg）、咀嚼片（50mg）。
4.处方工艺分析
Dilantin50毫克在美国上市销售
Each Dilantin Infatab, for oral administration, contains 50 mg phenytoin, USP. Also contains: D&C yellow No. 10, Al lake; FD&C yellow No. 6, Al lake; flavor; saccharin sodium, USP; sucrose, NF; talc, USP; and other ingredients.
对于口服给药，含有50毫克苯妥英，USP。
又载：D＆C黄色10号铝色锭; FD＆C黄色6号铝色锭; 糖精钠，USP;蔗糖，NF;滑石粉，USP;等成分。
国内处方工艺
附：
1 中间体和成品质量
1.1 苯妥英钠片颗粒质量标准
1.2苯妥英钠片素片质量标准
2. 苯妥英钠片质量标准（中国药典2010年版二部440页）。