ALK抑制剂研究进展
PD-1PD-L1抑制剂联合含铂方案化疗治疗晚期肺癌不良反应的研究进展
25 Journal of China Prescription Drug Vol.19 No.4·综述·长期以来，治疗无表皮生长因子受体（EGFR）及间变性淋巴瘤激酶（ALK）敏感基因突变的晚期非小细胞肺癌及小细胞肺癌的一线治疗方案主要为含铂的双药化疗。
然而近年来，随着程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配体-1抑制剂（PD-1/ PD-L1）免疫抑制剂的问世，肺癌的治疗方式发生了很大的变化。
PD-1/PD-L1免疫抑制剂最初被单独使用治疗晚期非小细胞肺癌，取得了较好的疗效 [1]。
一系列随机对照临床试验证实了PD-1/PD-L1免疫抑制剂联合含铂方案化疗较单纯化疗有更好的临床疗效，进而指南推荐将PD-1/PD-L1免疫抑制剂联合含铂方案的化疗作为治疗晚期非小细胞肺癌及小细胞肺癌的一线治疗方案[2-4]。
抗肿瘤免疫反应的激活可能导致一系列的免疫相关不良反应（AEs）[5-7]，其与铂类化疗不良反应的处理原则有很大区别。
尽管免疫相关不良反应的治疗指南已经建立，但是两种治疗方法的叠加同样导致了联合治疗中不良反应的独特性。
在此通过对PD-1/PD-L1抑制剂联合含铂方案化疗治疗晚期肺癌的临床试验结果的系统回顾，对PD-1/PD-L1抑制剂联合含铂方案化疗治疗晚期肺癌的不良反应做一综述。
1 免疫相关不良反应的概况通过对9个铂类联合免疫检查点抑制剂治疗晚期肺癌的临床试验的系统回顾表明，与单纯化疗组相比，几乎所有试验组患者均出现了≥1度的免疫相关不良反应；没有证据表明化疗联合PD-1/PD-L1免疫抑制剂会增加致死性免疫相关不良反应的风险；当化疗联合免疫抑制剂治疗时更易发生免疫相关不良反应及输液反应。
尽管在不同研究中免疫相关不良反应的发生率略有不同，PD-1/PD-L1抑制剂联合含铂方案的常见不良反应主要为：甲状腺功能减低、甲状腺功能亢进、皮疹、肝炎及肺炎。
≥3度免疫相关不良反应的发生率与二者联合应用的次数呈正比。
抗肿瘤药物研究新进展报告
• 肿瘤球体培养：如肿瘤干细胞培养、肿瘤细胞球体培养
02
动物肿瘤模型
• 裸鼠模型：如移植瘤模型、基因工程小鼠模型
• 非裸鼠模型：如免疫缺陷小鼠模型、转基因小鼠模型
03
肿瘤模型的应用
• 药物筛选：如高通量筛选、计算机辅助药物设计
• 药物评价：如药效学评价、毒理学评价
• 肿瘤发生、发展和转移机制研ER
SMART CREATE
抗肿瘤药物研究新进展报告
01
抗肿瘤药物研究现状及挑战
现有抗肿瘤药物种类及作用机制概述
免疫治疗药物
• 免疫检查点抑制剂：如PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂
• 细胞治疗：如CAR-T细胞治疗、NK细胞治疗
化疗药物
• 细胞毒性药物：如烷化剂、抗代谢药、植物碱类
生物NK细胞治疗、赛比
曼生物NK细胞治疗
细胞治疗药物的研究与应用
01
干细胞治疗
• 骨髓间充质干细胞：如干细胞移植、基因修饰干细胞
• 诱导多能干细胞：如iPSCs（诱导多能干细胞）
02
免疫细胞治疗
• T细胞治疗：如CAR-T细胞治疗、基因修饰T细胞治疗
• NK细胞治疗：如NK细胞输注、基因修饰NK细胞治疗
ZFN技术
• 基因敲除：如敲除肿瘤相关基因、敲除耐药基因
• 基因插入：如插入自杀基因、插入肿瘤抗原基因
⌛️
其他基因编辑技术
• TALEN技术：如敲除肿瘤相关基因、敲除耐药基因
• 组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂：如改善肿瘤微环境、提高药物
敏感性
肿瘤模型的建立与应用
01
体外肿瘤模型
• 细胞培养：如二维细胞培养、三维细胞培养
alk抑制剂一代二代产品的划分原则
alk抑制剂一代二代产品的划分原则一、背景介绍ALK抑制剂（ALK inhibitors）是一类用于治疗ALK融合阳性肿瘤的药物。
ALK（anaplastic lymphoma kinase）是一种酪氨酸激酶受体，在某些肿瘤中会出现融合基因，导致肿瘤的发生和发展。
因此，抑制ALK激酶活性可以有效抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
二、一代ALK抑制剂的特点一代ALK抑制剂是指最早开发出来的ALK抑制剂，具有以下特点：1. 非选择性：一代ALK抑制剂不仅对ALK激酶有抑制作用，还会影响其他激酶的活性，因此存在较多的副作用。
2. 抑制能力有限：一代ALK抑制剂对ALK激酶的抑制能力较弱，容易导致耐药现象的发生。
3. 药代动力学不佳：一代ALK抑制剂的药代动力学性质不佳，药物在体内的半衰期短，需要频繁给药。
三、二代ALK抑制剂的特点随着科技的进步和药物研发的不断深入，二代ALK抑制剂逐渐取代了一代产品，具有以下特点：1. 选择性：二代ALK抑制剂主要针对ALK激酶，对其他激酶的抑制作用较小，因此具有更好的安全性和耐受性。
2. 抑制能力强：二代ALK抑制剂对ALK激酶的抑制能力更强，能够更有效地抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
3. 药代动力学佳：二代ALK抑制剂的药代动力学性质较好，药物在体内的半衰期较长，可以减少给药频次。
四、一代和二代产品的划分原则在将ALK抑制剂划分为一代和二代产品时，主要考虑以下因素：1. 化学结构：一代和二代产品在化学结构上有明显的差异，二代产品通常采用新的化学结构，以提高药物的选择性和抑制能力。
2. 抑制活性：二代产品相较于一代产品具有更强的抑制活性，能够更有效地抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
3. 耐药性：二代产品相较于一代产品更具有抗耐药性，能够有效减少耐药现象的发生。
4. 安全性和耐受性：二代产品相较于一代产品具有更好的安全性和耐受性，减少了不良反应的发生。
ALK抑制剂的一代和二代产品在化学结构、抑制活性、耐药性、药代动力学等方面存在明显的差异。
2024年临床医学的新药研究进展
针对情绪障碍的疾病，开发了多种 药物和治疗方法，如选择性5-羟色 胺再摄取抑制剂和心理疗法等。
代谢性疾病治疗药物研究进展
糖尿病
针对胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗的 疾病，开发了多种药物和治疗方法， 如胰岛素类似物和GLP-1受体激动剂 等。
高血压
针对血压升高的疾病，开发了多种药 物和治疗方法，如血管紧张素转换酶 抑制剂和钙通道拮抗剂等。
公共与私营部门合
作
公共和私营部门在新药研发上的 合作模式不断创新，为新药的研 发提供了更多资金和技术支持。
新药研发的社会影响与伦理问题
01
02
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患者权益保护
在新药研发过程中，患者 的知情权、隐私权和权益 保护问题越来越受到关注 。
伦理审查
新药研发涉及伦理问题， 需要进行严格的伦理审查 ，以确保研究符合伦理规 范和法律法规。
审批流程优化
政策简化了审批流程，缩短了审批周期，提高了审批效率。
质量标准提高
政策提高了新药的质量标准，加强了对新药安全性和有效性的评估 。
已上市新药的疗效评估
临床试验数据评估
对已上市新药的疗效进行评估，需要对其临床试验数据进行全面分 析和评价。
长期追踪观察
除了短期疗效，还需对已上市新药的长期疗效进行追踪观察，以评 估其长期效果和安全性。
免疫疗法
CAR-T细胞疗法、PD-1抑制剂等免疫疗法的发展，为肿 瘤治疗提供了革命性的新方法。
新药研发的国际合作与交流
跨国制药企业合作
为了分摊研发成本和风险，各大 制药企业纷纷开展跨国合作，共 同研发新药。
学术交流与合作
全球范围内的学术会议、研讨会 和合作研究项目，促进了新药研 发领域的学术交流与合作。
肺癌的靶向药物耐药机制研究
肺癌的靶向药物耐药机制研究肺癌是一种常见且具有高度致死性的恶性肿瘤，迅速成为全世界最常见的癌症之一。
尽管过去几十年来肺癌的治疗取得了一些进展，但其治愈率仍然较低。
靶向治疗作为肺癌治疗的一种新型手段，具有明显的优势，但在实践中，研究人员发现患者往往会出现药物耐药的情况，限制了靶向药物的应用。
本文将对肺癌的靶向药物耐药机制进行研究。
一、肺癌的靶向药物肺癌的靶向药物是一类能够针对肺癌细胞上特定基因改变或表达异常的分子靶点的药物。
这些靶向药物通过抑制癌细胞增殖、诱导细胞凋亡或抑制血管生成等机制，达到治疗肺癌的效果。
目前常用的肺癌靶向药物主要包括表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、ALK抑制剂、KRAS抑制剂等。
二、靶向药物耐药机制1. 基因突变肺癌细胞中的基因突变是导致靶向药物耐药的主要原因之一。
EGFR基因突变是EGFR抑制剂治疗有效的预测因子，但耐药突变（如T790M突变）的出现会导致对EGFR抑制剂的耐药。
类似地，ALK基因突变也与ALK抑制剂的耐药存在密切关联。
2. 激活替代信号通路肿瘤细胞可以通过激活替代信号通路来绕过靶向药物的抑制作用。
例如，EGFR抑制剂对于上皮生长因子表达不活跃型的细胞有效，但对KRAS突变细胞则无效，因为KRAS突变使肿瘤细胞通过激活其他信号通路来获得增殖能力。
3. 癌细胞异质性癌细胞异质性是指肿瘤内部存在不同亚克隆的现象。
在靶向治疗中，某些亚克隆具有耐药突变，从而导致在治疗过程中出现耐药。
此外，亚克隆间的细胞竞争和发生突变的概率也是影响治疗效果的因素。
4. 肿瘤微环境肺癌微环境的改变也可能导致靶向药物的耐药。
例如，肿瘤微环境中的细胞因子和生长因子的变化可能使癌细胞对药物产生耐药。
此外，肺癌细胞与免疫细胞之间的相互作用也可能影响靶向药物的疗效。
三、克服靶向药物耐药的策略为了克服肺癌靶向治疗中出现的耐药问题，研究人员采取了一系列策略，包括：1. 多靶点抑制：通过同时抑制多个信号通路，以避免肿瘤细胞通过替代通路逃避靶向治疗的作用；2. 药物联合应用：将靶向药物与放疗、化疗或免疫治疗等其他治疗手段结合，以增强治疗效果；3. 新型靶向药物的开发：研究人员不断探索新的靶向药物，以应对现有药物的耐药问题；4. 基因编辑技术：利用CRISPR/Cas9等基因编辑技术，修复或改变肺癌细胞中的耐药突变，以恢复对靶向药物的敏感性。
肺癌分子靶向药物治疗的研究进展
肺癌分子靶向药物治疗的研究进展分子靶向治疗是指针对参与肿瘤发生、发展过程的细胞信号转导和其他生物学途径的治疗手段，具有高效和低不良反应的特点。
随着近年来肿瘤相关研究的不断进步，在恶性肿瘤的个体化治疗和靶向治疗方面取得了令人瞩目的进展。
本文主要针对肺癌的分子靶向治疗研究进展进行概括总结。
标签：肺癌；血管内皮生长因子受体；表皮生长因子受体；肿瘤干细胞；肿瘤抑制基因肺癌是当前发病率和死亡率最高的肿瘤之一，80%以上患者就诊时已处于晚期，失去手术机会。
目前，肿瘤化疗已经处于治疗瓶颈，毒副反应大，有效率低，5年生存率不足15%。
近年来发展起来的靶向治疗，具备高效、低副反应等特点，已成为目前肺癌治疗的研究热点。
其作用靶点包括细胞内信号转导通道中重要的蛋白质、酶、细胞表面的生长因子受体，而广义的分子靶点则包括参与肿瘤细胞分化、凋亡、迁移、浸润、淋巴结转移、全身转移等过程的从DNA到蛋白酶水平的任何亚细胞分子。
1 血管内皮生成因子（VEGF）VEGF是一种细胞因子，它能诱导内皮细胞增生、蛋白酶的表达、抗内皮细胞凋亡和细胞重组，最终形成毛细血管。
在病理血管生成方面，它还能增强血管的通透性，形成不成熟的血管网络。
血管上皮生长因子能够刺激血管内皮细胞的增生，在大多数人体肿瘤组织中，VEGF的表达大大高于其他正常组织[1]。
研究证实贝伐单抗以VEGF作为靶点，具有一定的抗肿瘤作用[2]。
VEGF家族包含6个生长因子（VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E以及胎盘生长因子）和3个受体（VEGFR-1、VEGFR-2（KDR/FIk.1）和VEGFR-3）。
VEGF 的过度表达与肿瘤进展及不良预后相关。
目前针对VEGF途径的治疗包括抗VEGF单克隆抗体和VEGFR-TKI两大类。
1.1贝伐单抗（Bevacizumab）Bevacizumab即重组人抗VEGF单克隆抗体，可与VEGFR结合，阻断肿瘤血管的细胞信号转导，抑制肿瘤血管生长，抑制肿瘤细胞。
常规免疫组织化学初筛+ALK+阳性非小细胞肺癌专家共识
·标准与规范·ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０５２９－５８０７．２０１５．０７．０１２通信作者：周晓军，２１０００２南京军区南京总医院病理科，Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｈｏｕｘｊ３４５６＠１６３．ｃｏｍ常规免疫组织化学初筛ＡＬＫ阳性非小细胞肺癌专家共识枟常规免疫组织化学初筛ＡＬＫ阳性非小细胞肺癌专家共识枠专家组 肺癌是全球范围内发病率和病死率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）约占８０％。
间变性淋巴瘤激酶（ＡＬＫ）阳性ＮＳＣＬＣ是肺癌的一个特定分子亚型，约占全部ＮＳＣＬＣ的３％～７％［１－２］。
临床研究显示，ＡＬＫ抑制剂克唑替尼（ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ）能显著延长晚期ＡＬＫ阳性ＮＳＣＬＣ患者的无进展生存期（ＰＦＳ），一线、二线单药治疗患者的中位ＰＦＳ分别为１０畅９个月和７畅７个月［３－４］。
２０１３年１月中国食品和药品管理局（ＣＦＤＡ）批准克唑替尼用于治疗局部晚期或转移性ＡＬＫ阳性ＮＳＣＬＣ患者。
准确地检测ＡＬＫ融合状态是ＡＬＫ阳性ＮＳＣＬＣ患者靶向治疗的前提。
此外，有研究表明ＮＳＣＬＣ中ＡＬＫ状态可能与患者的预后密切相关［５］。
因此，无论患者是否接受靶向治疗，了解ＮＳＣＬＣ患者中的ＡＬＫ状态都有重要的意义。
目前，ＣＦＤＡ已经批准的用于诊断ＡＬＫ阳性ＮＳＣＬＣ的方法包括ＶｙｓｉｓＡＬＫＢｒｅａｋＡｐａｒｔ荧光原位杂交（ＦＩＳＨ）分离探针试剂盒、荧光定量ＰＣＲ（ＲＴ－ＰＣＲ）试剂盒（ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合基因检测试剂盒）和全自动ＡＬＫ免疫组织化学试剂盒（ＶｅｎｔａｎａＩＨＣ），三者的符合率很高［６］。
这三种检测方法各有优缺点，其中前两者对样本及操作规范要求较高，价格昂贵，且ＲＴ－ＰＣＲ只能检测出有限的已知ＡＬＫ融合基因，存在假阴性结果。
ＶｅｎｔａｎａＩＨＣ操作简便易行，价格相对便宜，但需要具备Ｖｅｎｔａｎａ全自动染色仪ＢｅｎｃｈＭａｒｋＸＴ或者ＢｅｎｃｈＭａｒｋＧＸ，在我国相当多的检测实验室并不具备。
阿罗替尼 (Alectinib)治疗的疾病及其副作用
阿罗替尼 (Alectinib)治疗的疾病及其副作用阿罗替尼 (Alectinib)治疗的疾病及其副作用阿罗替尼（Alectinib）是一种针对ALK（Anaplastic Lymphoma Kinase）基因重排阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的靶向治疗药物。
它属于一类被称为“ALK抑制剂”的药物，通过抑制ALK融合蛋白的活性，阻止肿瘤细胞的生长和扩散，从而延缓疾病的进展。
阿罗替尼治疗的主要适应症是ALK阳性的晚期NSCLC。
该药物通常用于那些已接受过普拉西替尼（Crizotinib）治疗但疾病进展的患者，或者对普拉西替尼无法耐受的患者。
阿罗替尼通过血液-脑脊液屏障，对转移至中枢神经系统（CNS）的肿瘤也具有良好的疗效。
虽然阿罗替尼在治疗ALK阳性NSCLC方面表现出色，但它也会引起一些副作用。
常见的副作用包括疲劳、恶心、呕吐、食欲不振和便秘等消化系统问题。
另外，患者还可能出现高血压、体重增加、头晕、口干、胃痛、腹泻和肌肉疼痛等不适症状。
这些副作用大多数都是轻度至中度的，并且可以通过调整剂量或采取其他相应的措施来减轻不适。
需要特别注意的是，阿罗替尼可能会对患者的心脏功能产生一定的影响。
临床研究发现，使用阿罗替尼治疗的患者中，约有1-2%的患者出现严重的心律失常。
因此，在开始使用阿罗替尼前，医生通常会对患者进行心电图检查，并密切监测心电活动的变化。
同时，患者在治疗期间也需要经常进行心电图监测，以及定期进行心脏功能的评估。
除了心脏问题外，阿罗替尼还可能与其他药物相互作用。
患者在使用阿罗替尼之前应向医生详细通报自己正在使用的药物，包括处方药、非处方药和补充剂。
特别是需要注意与抗心律失常药物、降压药物和抗菌药物等的相互作用。
总体而言，阿罗替尼作为一种ALK抑制剂，在治疗ALK阳性的NSCLC患者方面具有明显的临床效果。
然而，患者在使用阿罗替尼的过程中需密切关注可能出现的心脏问题，并遵循医生的指导进行治疗。
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44 ● 重点号专题 ●《中国医学前沿杂志（电子版）》2018年第10卷第7期
【摘要】 间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因是一种跨膜受体酪氨酸激酶，可在多种恶性肿瘤中发生变异或与其他癌基因融合，是肿瘤的致癌驱动基因。ALK抑制剂包括克唑替尼、色瑞替尼及艾乐替尼，其在ALK阳性的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者中已表现出显著的疗效。然而ALK抑制剂的耐药问题也较为普遍，新的抑制剂和其他靶向策略正在研发中。现对ALK抑制剂在NSCLC治疗中的研究进展及克服耐药的新策略进行综述。【关键词】 ALK抑制剂；克唑替尼；色瑞替尼；艾乐替尼；耐药
The development and progress of ALK inhibitorsWANG Yong-sheng1, ZHOU Cai-cun2 (1. Department of Respiratory, Nanjing Drum Tower Hospital, the Affiliated Hospital of
Nanjing University Medical School, Nanjing 210008, China; 2. Department of Oncology, Shanghai Pulmonary Hospital, the Affiliated Hospital of Tongji University, Shanghai 200433, China)Corresponding author: ZHOU Cai-cun, E-mail: caicunzhoudr@163.com【Abstract】 As a transmembrane tyrosine kinase receptor, the anaplastic lymphoma kinase (ALK) can be oncogenically altered and fuse with other oncogenes in several malignancies. As a result, it is involved in the carcinogenesis process of cancers. ALK inhibitors, including Crizotinib, Ceritinib and Alectinib, have been demonstrated significant effectiveness in ALK-positive patients, in particular in non-small cell lung cancer (NSCLC). However, the emergence of resistance is still a concern and challenge for doctors. Newly developed ALK inhibitors and other targeting strategies are being studied. This review outlines recent developments in the treatment of ALK positive NSCLC and new strategies overcoming the ALK inhibitors resistance.【Key words】 ALK inhibitors; Crizotinib; Ceritinib; Alectinib; Resistance
ALK抑制剂研究进展王永生1，周彩存2（1．南京大学医学院附属鼓楼医院 呼吸科，南京 210008；2．同济大学附属上海市
肺科医院 肿瘤科，上海 200433）
通讯作者：周彩存 E-mail：caicunzhoudr@163.com分子靶向治疗是现阶段肿瘤领域最具前景的治疗方向，目前已明确表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）和间变性淋巴瘤激
酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）是肺癌最有效的治疗靶点。相关研究表明，人类肿瘤中最常见的基因组ALK异常是染色体重排，其导致了融合基因的产生。针对ALK融合蛋白和组成性活化单位的靶向治疗已在多种恶性肿瘤的治疗中取得了良好疗效。此外，由于ALK在成人组织中并未广泛表达，因此靶向阻断ALK功能的治疗毒性较低。但仍有部分患者对ALK抑制剂存在耐药。根据ALK信号致癌作用的存在与否，大部分耐药机制可分为ALK依赖型和ALK非依赖型。
1 ALK与肿瘤1.1 ALK简介 ALK是一种受体酪氨酸激酶，属
于胰岛素受体超家族，与白细胞酪氨酸激酶具有高度同源性[1]。1994年，ALK首次以NPM1-ALK
融合基因的形式在间变性大细胞淋巴瘤（large-cell lymp homa，ALCL）中被发现[2]。ALK基因位于人
类染色体2p23，编码1620个氨基酸的多肽，经过翻译后修饰，生成200～220 kDa的成熟ALK蛋白。ALK由1030个氨基酸组成的胞外配体结合域、跨膜域及胞内酪氨酸激酶结构域组成。ALK在各个物种中均高度保守，在成人大脑中表达的ALK被认为在神经系统的发育和功能中扮演重要角色；ALK在小肠、睾丸、前列腺及结肠中也有表达，
DOI：10.12037/YXQY.2018.07-06● 重点号专题 ●
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《中国医学前沿杂志（电子版）》2018年第10卷第7期
但其在正常淋巴组织、肺及其他组织中不表达。ALK可激活多个细胞内信号通路，包括磷脂
酶Cγ，JAK激酶、信号转导和转录激活因子（signal transducer and activator of transcription-3，STAT3）、
磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）及丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）等，参与调节细胞生长、转化及抗细胞凋亡[3]。在多种
肿瘤中均发现了ALK基因重组、突变或扩增，包括淋巴瘤、神经母细胞瘤及非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。截至目前，已有21个
不同的基因被发现与ALK发生易位，不同的ALK融合蛋白可能引起不同信号通路的激活，导致癌细胞的增殖速率、侵袭及致瘤能力均不同。1.2 不同类型肿瘤中ALK基因重排 NPM1是1994年第一个被证实在ALCL细胞系中与ALK融合的基因。此后，在多种恶性肿瘤中发现了其余ALK融合基因。在临床前模型包括转基因小鼠中
已证实ALK基因重组可作为肿瘤驱动因素[4]。在
这些模型中，ALK促进下游信号通路的激活和肿瘤细胞的增殖，诱导恶性肿瘤表型的形成。一些机制可以解释ALK基因重组，包括双链DNA断裂和DNA末端异常连接，但ALK基因重组的确切机制仍有待研究[5]。一般来说，ALK与不同基因
融合产生的二聚体以及ALK信号电位均不同，目前已证实不同ALK融合基因存在肿瘤转化和肿瘤发生潜能的差异[6]。在大多数ALCL病例中，ALK是通过染色体重排激活的。ALCL是一种T细胞非霍奇金淋巴瘤，ALK基因异常在该病中较为常见。多达50%的成人ALCL患者为ALK阳性，高达90%的ALCL儿科患者为ALK阳性[7]。NPM1-ALK是ALCL中最常见的易位，存在于75%～80%的ALK阳性ALCL患者中。此外，TPM3-ALK存在于12%～18%的ALCL患者中。其他融合蛋白的出现频率较低（均在2%以内），包括TFG-ALK、CLTC1-ALK及ATIC-ALK。EML4-ALK融合基因于2007年在NSCLC患者中被发现[8]，发生频率约为6.7%。EML4-ALK阳性患者多为年轻人群，且多为男性患者，不吸烟或有轻度吸烟史的患者阳性率较吸烟者显著增高[9]。目前，在NSCLC中已发现十几种不同的EML4-ALK变体，其他与ALK融合的蛋白包括SEC31A-ALK、HIP1-ALK、KIF5B-ALK和KLC1-ALK，在肺癌中不常见。炎性肌成纤维细胞瘤（inflammatory myofi br-obl astic tumors，IMTs）是软组织间质肿瘤。50%的IMTs染色体2p23区域发生易位，存在TPM3/4-ALK融合基因。其他与ALK融合的基因（包括TPM4、CLTC、CARS及RANBP2）在IMTs中发生率较低。约2.2%的甲状腺乳头状癌（papillary thyroid cancer，PTC）患者发生ALK易位[10]。研究报道甲状腺癌患者存在多种ALK融合（包括EML4-ALK、GFPT1-ALK、TFG-ALK及STRN-ALK）[11,12]。同时在甲状腺癌患者中也发现嵌合ALK蛋白表达，下游AKT及ERK通路激活。1.3 不同类型肿瘤中ALK基因拷贝数变异 多种肿瘤中均发现ALK基因扩增，然而ALK基因扩增或拷贝数增加并不总是对应ALK蛋白高表达或下游信号增强。神经母细胞瘤细胞系和原发性神经母细胞瘤组织显示ALK基因扩增，引起ALK蛋白过表达，促进肿瘤的发生[13]。由于基因扩增，ALK持续活化，导致神经母细胞瘤细胞系中下游SHCC蛋白超磷酸化。体外研究发现，利用siRNA下调ALK可抑制SHCC，进而诱导神经母细胞瘤细胞凋亡，提示靶向ALK可能是ALK扩增型肿瘤的治疗方法[13]。
同样，约9%的原发性神经母细胞瘤患者组织中存在ALK基因扩增。研究发现，NSCLC患者中约10%（11/107）存在ALK基因扩增，63%（68/110）存在ALK基因拷贝数增加。ALK基因拷贝数增加仅存在于一小部分细胞中，且与组织中ALK表达的增加无关，并非肿瘤的重要驱动事件[14]。另一项研究对191
例患者的样本进行了分析，发现11%的患者ALK基因存在6个或以上的拷贝。超过70%的NSCLC细胞系在获得3个或4个ALK拷贝后仍对克唑替尼具有敏感性。