卵巢癌干细胞及其耐
Bmi21咱8暂等遥 盂都具有转移的潜能遥 榆都具有端粒酶
活性及扩增的端粒重复序列遥 因此研究者推测其可
能来源于正常的成体卵巢干细胞遥 另外袁干细胞的寿
命相对于普通卵巢癌细胞长袁 这就使干细胞有足够
长的时间累积致瘤性突变袁 最终导致正常干细胞的
恶性转化遥
野干细胞样冶卵巢癌细胞
侧群细胞
侧群细胞是
运用 Hoechst 染料和流式细胞术进行造血干细胞分
揖Key words铱 Neoplastic stem cells曰 Ovarian neoplasms曰 Drug resistance袁neoplasm曰 Antigens袁CD44 渊J Int Obstet Gynecol袁 2012, 39院620-623冤
卵巢癌是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一遥 因 其具有多重耐药袁易复发尧转移袁缺乏有效的早期诊 断等特点袁病死率位居妇科恶性肿瘤之首袁成为严重 威胁女性生命的疾病遥 一项美国妇女卵巢癌统计数 据显示袁 美国每年新发病例数达到 23 000 例左右袁 死亡 16 000 例以上袁5 年生存率不到 30%咱1暂遥 近年提 出的肿瘤干细胞假说认为袁 肿瘤的生长是肿瘤组织 中极少量的细胞无限增殖的结果袁 而其周围的肿瘤 细胞的增殖能力却十分有限袁 这群细胞就是肿瘤干 细胞渊cancer stem cell/tumor stem cell袁CSC/TSC冤咱2暂遥 Li 等咱3暂 的研究表明袁 典型的上皮性卵巢癌初次化疗后的复 发可能归因于初次化疗后参与的肿瘤干细胞遥 肿瘤 干细胞假说很好地解释了肿瘤复发的根本原因及其 耐药性产生的机制袁 为卵巢癌的治疗开辟了新的靶 向遥 就卵巢癌干细胞渊ovarian cancer stem cell袁OC鄄 SCs冤的来源尧 发现和生物学特性及其与卵巢癌耐药 的相关性机制等进行综述遥
细胞 中国研究者从浆液性卵巢 癌患者中成功分离出卵巢癌起始细胞袁 在体外以无 血清培养袁发现这些细胞可以自我更新增殖袁并形成 细胞球袁对化疗药物顺铂和紫杉醇有耐药性遥 经过免 疫荧光技术鉴定证实袁 这群细胞表面表达 CD44 和 CD177遥 将 100 个 CD44+/CD177+细胞接种于小鼠袁即 可形成与原发肿瘤病理类型相同的肿瘤袁而将＞105 个 CD44-/CD177-细胞接种于裸鼠袁 却不能形成肿瘤咱16暂遥 说明 CD44+/CD177+细胞具有肿瘤干细胞的特性袁这 为进一步研究肿瘤干细胞的鉴定和分离找到了新途 径遥 使用小干扰 RNA渊siRNA冤的方法下调 44 基 因的表达袁在体外可抑制卵巢癌细胞间的连接尧侵袭 和抗凋亡能力袁体内可抑制肿瘤的生长和腹膜转移咱3暂遥
关于卵巢癌干细胞表面标记的研究目前仍存在 很多争议袁以上几种细胞虽然具有能自我增殖袁对化 疗耐药袁多向分化等干细胞样特性袁但是目前没有研 究显示这些细胞是同一种细胞遥 另外袁以表面标记为 依据分离肿瘤干细胞袁还有很多问题有待解决院淤同 一种表面标记是否表达于所有实体瘤的肿瘤干细 胞钥 于分离的方法是否已经排除了其他可能影响到
的来源 关于 OCSCs 的来源袁一直存在争议遥 目前有以
国际妇产科学杂志 2012 年 12 月第 39 卷第 6 期 J Int Obstet Gynecol袁December 2012袁Vol. 39袁No. 6
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下几种假说遥
来源于正常卵巢表面上皮细胞
的恶性转
化 这是目前最受认可的一种假说遥 卵巢表面上皮
揖关键词铱 肿瘤干细胞曰 卵巢肿瘤曰 抗药性袁肿瘤曰 抗原袁CD44
Progress in Study on Cancer Stem Cell and Its Contribution to Drug Resistance of Ovarian Cancer ZHANG Jie袁YA O Liang-qing. Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University袁 Shanghai 200011袁China
cancer resistance protein袁BCRP冤等转运蛋白咱9暂遥 Szotek
等咱10暂从小鼠卵巢癌细胞系尧人卵巢癌细胞系及人卵
巢癌腹水细胞中均分离出了侧群细胞袁 这些侧群细
胞能在体外形成克隆袁 比非侧群细胞更早形成肿瘤
移植物遥 在小鼠皮下注射侧群细胞袁导致肿瘤的形成
时间远远快于注射非侧群细胞遥 侧群细胞不同程度
离时发现的一群特殊细胞袁 可以将 Hoechst 33342
和罗丹明渊rhodamine冤等荧光染料泵出细胞袁使细胞
不着色或着色甚浅袁并且具有干细胞的特性袁上调表
达三磷酸腺苷结合盒转运蛋白渊ATP-binding cassette
transporters袁ABC 转运蛋白冤尧乳腺癌耐药蛋白渊breast
细胞位于卵巢表面上皮袁 可同时表达上皮细胞和间
质细胞的表面标记袁分化程度低袁在特定的情况下能
向间质细胞转化袁即上皮间质转化渊EMT冤咱6暂袁有可能
卵巢表面上皮细胞在上皮间质转化的过程中发生了
瘤性转化并获得了一些干细胞的特性遥 目前还没有
确切的证据证明这一假说袁但研究发现袁正常的卵巢
表面上皮细胞在细胞表面和上皮周围的包涵囊肿中
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国际妇产科学杂志 2012 年 12 月第 39 卷第 6 期 J Int Obstet Gynecol袁December 2012袁Vol. 39袁No. 6
其表达的因素钥 盂针对表面标记的靶向治疗是否能 应用到临床钥
与其耐药的相关性
OCSCs 假说的另一立足点是其对基础化疗的耐
都表达有 OCSCs 的表面标记 CD44袁CD117袁CD145袁
并且 90%的卵巢肿瘤是上皮来源的咱7暂遥
来源于正常成体卵巢干细胞 随着研究的不断
深入袁研究者发现正常成体卵巢干细胞和 OCSCs 有
很多共同的特性院 淤都具有自我更新能力和不定向
分化潜能遥 于有相似的生长调控机制袁如一些经典的
信号调控通路 Wnt袁SHH 渊sonic hedgehog冤袁Notch 和
地 表 达 上 皮 特 异 抗 原 渊epithelial specific antigen袁
ESA冤尧CD24尧干细胞因子配体 C-Kit尧干细胞表面标
志 Sca-1 及 BCRP1遥பைடு நூலகம்
细胞 CD133 是位于细胞表面的一种
胆固醇结合糖蛋白袁 有 5 个跨膜结构域和 2 个胞外
糖 链 袁 分 子 质 量 为 97 耀120 ku袁 有 CD133 -1 和
CD133-2 两个同源抗原袁 其对应的基因分别位于人 4 号染色体和 2 号染色体咱11暂遥 在多种肿瘤干细胞中 均发现 CD133 的表达袁 推测其与肿瘤干细胞的增 殖尧侵袭尧转移等过程有密切联系遥 Ferrandina 等咱12暂研 究发现袁CD133+卵巢肿瘤细胞较 CD133-细胞具有较 高的克隆效率和增殖潜能遥 然而进一步研究中袁 Ferrandina 等用免疫组化法分析了 160 例卵巢癌中 CD133 的表达袁其中有 50 例渊31.2%冤表达 CD133袁发 现 CD133 的表达与患者的预后无相关性袁这与其他 肿瘤干细胞 CD133 表达与预后相关有一定差异遥 在 另一项研究中袁Baba 等咱13暂用流式细胞仪研究 CD133+的 细胞袁发现 CD133+卵巢癌细胞能分裂生成 CD133+和 CD133-子细胞袁而 CD133-则只能对称分裂成 CD133子细胞袁和 CD133-细胞相比袁少量的 CD133+细胞能 形成侵袭程度更高的肿瘤移植物袁因此推断袁CD133+ 能够区分卵巢癌发生细胞遥 其次袁 有研究发现 CD133+细胞有可能与卵巢癌的血管生成和转移有 关遥 另外有关胰腺癌的研究发现袁CD133+细胞伴随表 达淋巴管再生标记 渊lymphoangiogenic markers冤袁血 管内皮生长因子受体 3渊VEGFR-3冤袁淋巴管内皮透 明质酸受体 1渊LYVE-1冤袁说明其在淋巴转移过程中 起一定作用咱14暂遥 而 Kusumbe 等咱15暂研究证实袁在卵巢 癌中袁CD133+细胞本身并不具有致瘤性袁但能促进血 管的生成袁诱发卵巢癌转移遥
揖Abstract铱 Ovarian cancer袁 one of the most malignant and lethal cancers of the female reproductive system袁is an extremely aggressive disease associated with a lack of early symptoms袁rapid progression to peritoneal metastases袁easily formation of drug resistance袁which might be the main reasons resulting to poor prognosis for patients. One emerging model for the devel鄄 opment of drug-resistant tumors invokes a pool of selfrenewing malignant progenitors known as cancer initiating cells渊CICs冤袁 which has been paid much attention in recent years. It is possible to find a method to eradicate ovarian cancer by targeting CICs. CICS have been isolated successfully from ovarian cancer in current research袁but more evidence is needed to confirm the definition of CICs.
临床观察卵巢癌患者的化疗耐受性
临床观察卵巢癌患者的化疗耐受性卵巢癌是常见的恶性肿瘤之一，其发生率和死亡率在妇女恶性肿瘤中居于前列。
化疗是卵巢癌的主要治疗方式之一，但不同患者对化疗药物的耐受性存在差异。
本文将观察临床中卵巢癌患者在化疗过程中的耐受性情况，并从不同方面进行讨论。
一、化疗药物的选择在进行化疗时，针对卵巢癌的不同亚型和分期，医生会根据病情和患者的整体情况选择适合的化疗药物。
常见的化疗药物包括紫杉醇、顺铂、卡铂等。
根据患者的肿瘤大小、转移情况以及肿瘤对化疗药物的敏感性，医生会调整药物的剂量和使用方式。
二、化疗过程中的不良反应观察不同的化疗药物可能引起不同的不良反应，如恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制等。
医生会在化疗开始之前对患者进行全面评估，以了解患者的基本情况和可能出现的不良反应，从而采取相应的预防和治疗措施。
在化疗过程中，医生和护士会定期观察患者的生命体征、体重变化以及血常规等检查结果，及时发现和处理不良反应。
三、耐受性与生活质量的评估化疗耐受性是指患者在化疗过程中对药物的耐受能力。
根据患者的不同反应和不良事件的发生情况，可评估患者的耐受性，并进行相应的调整。
评估化疗耐受性不仅包括生理方面的指标，还需要考虑患者的主观感受和对生活质量的影响。
化疗耐受性的评估需要综合考虑多个因素，如患者的年龄、全身状况、病情、心理因素等。
四、影响化疗耐受性的因素化疗耐受性受多种因素的影响，包括患者个体差异、肿瘤特征、化疗药物的种类和剂量等。
个体差异可能与基因型、代谢酶活性等有关，这些因素在一定程度上决定了化疗药物在患者体内的代谢和药效。
肿瘤特征也会影响化疗的耐受性，如肿瘤的大小、分化程度、浸润深度等。
此外，化疗药物的种类和剂量的选择也直接影响患者的耐受性。
五、个体化治疗的意义针对卵巢癌患者的化疗耐受性，个体化治疗具有重要意义。
通过了解患者的病情和生理情况，针对不同患者制定个性化的治疗方案，可以更好地提高患者对化疗的耐受性，并减轻不良反应对患者生活质量的影响。
卵巢癌耐药细胞株a2780-cp的建立及cd44肿瘤干细胞功能验证
卵巢癌耐药细胞株A2780-CP的建立及CD44+肿瘤干细胞功能验证目录第一章前言 (1)第二章材料与方法 (3)2.1实验材料 (3)2.2培养基及主要试剂 (3)2.3实验所用设备 (4)2.4主要试剂的配制 (4)2.5实验方法 (5)第三章结果与分析 (11)3.1 A2780-CP耐药细胞株和A2780普通细胞株生物学特性差别 (11)3.2 A2780-CP与A2780肿瘤干细胞生物学特性验证 (13)第四章讨论 (19)第五章结论 (22)参考文献 (23)综述 (26)卵巢癌干细胞与多药耐药之间的关系 (26)参考文献 (35)中英文缩略词表 (41)致谢 (42)卵巢癌耐药细胞株A2780-CP的建立及CD44+肿瘤干细胞功能验证第一章前言第一章前言卵巢癌是妇科常见三大肿瘤之一，其发病率低于子宫内膜癌，然而死亡率却位居妇科肿瘤之首[1]，对妇女生命健康有的极大的威胁。
卵巢的胚胎发育，组织解剖及内分泌功能相对较复杂，从而导致卵巢癌在早期表现出不明显的症状，并缺乏行之有效的早期诊断方法。
而很多患者发现时已经处于中晚期，无法进行手术治疗，需要借助抗肿瘤药物进行治疗。
虽然近年来各种小分子药物、抗体药物、免疫疗法等层出不穷，但顺铂和紫杉醇依然是卵巢癌的一线用药方式，可是80%-85%的卵巢癌患者会产生药物耐性，导致治疗失败[2]。
现有多数研究认为细胞耐药的根源是肿瘤干细胞，一种肿瘤组织中存在的一小群自我更新并多向分化的细胞[3]。
这部分细胞高表达耐药相关基因，可以将药物泵出体外减少对自身的伤害；另一方面，化疗药物可明显杀伤快速分裂的细胞，而处于静止状态的肿瘤干细胞具有的这一独有特性使之有利于避免被肿瘤药物杀伤[4]。
关于肿瘤干细胞的起源有多种学说，国内外学说现普遍接受的是：肿瘤干细胞很有可能来自突变了的成体干细胞。
肿瘤的产生是由于突变长期累积的结果，因而这一过程相当漫长。
而已经失去继续分裂能力的分化的体细胞，其生命周期短，无法完成多个基因突变的累积。
卵巢癌细胞系ID8中肿瘤干细胞的分离及生物学特性鉴定
《中国组织工程研究》 Chinese Journal of Tissue Engineering Research文章编号:2095-4344(2018)29-04687-05 4687www.CRTER .org·研究原著·俞晓毓，女，1992年生，江苏省盱眙县人，汉族，东南大学在读硕士，主要从事肿瘤干细胞研究。
并列第一作者：吴迪，女，1987年生，江苏省淮安市人，汉族，东南大学在读博士，主要从事肿瘤干细胞疫苗研究。
通讯作者：窦骏，教授，博士生导师，东南大学医学院病原微生物学与免疫学系，江苏省南京市 210009中图分类号:R394.2 文献标识码:A稿件接受：2018-05-15Yu Xiao-yu, Master candidate, Department of Pathogenic Biology and Immunology, Medical College of Southeast University, Nanjing 210009, Jiangsu Province, ChinaWu Di, Doctorate candidate, Department of Pathogenic Biology and Immunology, Medical College of Southeast University, Nanjing 210009, Jiangsu Province, China; Department of Gynecology & Obstetrics, Zhongda Hospital, Southeast University, Nanjing 210009, Jiangsu Province, ChinaYu Xiao-yu and Wu Di contributed equally to this work.Corresponding author: Dou Jun, Professor, Doctoral supervisor, Department of Pathogenic Biology and Immunology, Medical College of Southeast University, Nanjing 210009, Jiangsu Province, China卵巢癌细胞系ID8中肿瘤干细胞的分离及生物学特性鉴定俞晓毓1，吴 迪1，2，王 净2，李 菲1，白绪乐1，2，赵枫姝1，窦 骏1 (1东南大学医学院病原生物学与免疫学系，江苏省南京市 210009；2东南大学附属中大医院妇产科，江苏省南京市 210009)DOI:10.3969/j.issn.2095-4344.0968 ORCID: 0000-0003-4459-1618(俞晓毓)文章快速阅读：文题释义：肿瘤干细胞或癌干细胞(cancer stem cell ，CSC)：是指肿瘤组织中极小部分能够自我更新、无限分化并具有耐受放化疗等特点的肿瘤细胞，与干细胞的基本特性十分相似，被认为是肿瘤形成、进展、复发和耐药的根源。
STK17A对卵巢癌细胞化疗耐药及细胞生长的影响的开题报告
STK17A对卵巢癌细胞化疗耐药及细胞生长的影响的开题
报告
鉴于卵巢癌是一种常见的妇科恶性肿瘤，而化疗耐药是卵巢癌治疗的主要难点之一。
STK17A是一种酪氨酸激酶，现已知其与抗肿瘤治疗耐药性有关。
然而，其对于卵巢癌细胞化疗耐药及细胞生长的影响尚不明确，因此需要深入探究其相关机制和作用。
本次开题报告旨在探讨STK17A在卵巢癌化疗耐药和细胞生长方面的作用及机制，通过以下方面进行研究：
1.利用基因编辑技术对卵巢癌细胞中STK17A进行敲除或过表达，观察其对耐药性的影响：通过流式细胞术及MTT实验等方法，评估细胞耐药性的变化，探究
STK17A在卵巢癌细胞化疗耐药性中的作用。
2.研究STK17A对卵巢癌细胞周期和增殖的影响：通过细胞周期分析及克隆形成
实验等方法，评估细胞增殖的变化，探究STK17A在卵巢癌细胞生长中的作用。
3.研究STK17A的作用机制：建立相关信号通路及生物过程相关的基因芯片或蛋
白质芯片，分析在STK17A调控下的差异性基因或蛋白质变化，探究其作用机制及调
控机制。
预期研究结果将有助于深入了解STK17A在卵巢癌化疗耐药和细胞生长中的作用机制，为卵巢癌患者的个体化治疗提供新的靶点和策略。
多周期大剂量大化疗辅以外周血干细胞支持对难治性卵巢癌的治疗探索
Ａｂ ｔａ ： ｔ ｌ ｙ ｌｓｏ ｉｈ ｄ ｓ ｈ ｍｏｈ ｒｐ ｔ ｅ ｐ ｅａ ｌｏ ｔｍ ｅｌ ｕ ｐ ｒ ａ ｒｎ －ｉｅ ｔｅ ｔ ｓｒ ｃ Ｍｕｉ ｅｃ ｃｅ ｆ ｇ － ｏｅ ｃ ｅ ｔ ｅａ ｙｗｉ ｐ ｒ ｈ ｒｌｂｏ ｄ ｓｅ ｃ ｌ ｓ ｐ ｏｔ ｓｆｏ ｔｌ ｒａ－ ｔ ｐ ｈ ｈ ｉ ｎ
Ｍｕｔ ｌ ｙ ｌｓｏ ｇ － ｏ ｅ Ｃ ｅ ｔｅ ｐ ｔ ｅ ｉｈ ｒ ｌＢＯ ｄ Ｓ ｅ Ｃ ｌ Ｓ ｐ ｏ ｔＩ ｈ ｒａｍｅ ｔｏ ｌｐｅ Ｃ ｃｅ ｆＨｉｈ Ｄ ｓ ｈ ｍｏｈ ｒ ｙ ｗｉ Ｐ ｒ ｅ ａ ｌｏ ｔｍ ｅ ｌ ｕ ｐ ｒ ｎ ｔｅ Ｔｅ ｔ ｎ ｆ ｉ ａ ｈ ｐ
量化疗辅 以外周血干细胞 回输支持， 作为复发或难治性卵巢癌 的巩 固或一线治疗方案 ， 则能够明显减少
大 剂 量化 疗 引起 的毒 副反 应 ， 短化 疗周 期 ， 缩 国外 已进 行 了多 中心 、 多周 期 、 多方 案 的 临床 探 索 ， 望成 有 为 治 疗 此类 卵巢 癌 的有 效 方 案。
的反应 性 ， 此 种方 法将 最 终 导致 对 新 药 的耐 药 ， 次 但 再
பைடு நூலகம்
单周 期 、 剂 量巩 固化 疗 对 复 发难 治性 卵 巢癌 的治 疗 ， 大 经 长期 临 床探 索 ， 其对 患者 预后 的改 善似 未被 证 实 【 ， 而 多周 期 、 剂 量化 疗 辅 以外 周血 干 细 胞 （ Ｂ Ｃ 回输 大 ＰＰ ） 支持 ， 为 复 发或 难 治 性 卵 巢 癌 的巩 固或 一 线 治 疗 方 作 案 ， 能够 明 显减 少 大剂 量 化疗 引 起 的毒 副反 应 ， 短 则 缩
Ｒ ｌｐ ｅ ｒＲ ｆ ｃｏｙ Ｏ ａｉｎ Ｃ ｎ ｅ Ｆ ｈ－ ｎ ｅａ ｓ ｄｏ ｅｒ ｔｒ ｖ ｒ ａ ｃ ｒ ａ ａ Ｕ Ｓ ｉｏｇ，Ｚ Ａ ｕ －ｎ ｌ Ｈ ＮＧ Ｇ ｏｌ ｇ，Ｌ ｉｉｇ．Ｃ ｎｅ ｏｐｔｌｏ ｉ ＩＺ －ｎ ｔ ａ ｃｒＨ ｓｉ ａ ｆ
CDCA8在肿瘤发生发展及耐药中的研究进展
㊃综述㊃D O I:10.3969/j.i s s n.1672-9455.2024.03.028C D C A8在肿瘤发生发展及耐药中的研究进展*顾汇权,张涵强,王芳玉,姚龙宇,周小天综述,刘嫱ә审校海南医学院药理教研室,海南海口571199摘要:细胞分裂周期相关基因(C D C A)8是C D C A家族中的一个成员,早期在胚胎干细胞中被发现,用于调控有丝分裂期间着丝粒的定位及纺锤体的稳定性㊂近年越来越多的研究发现C D C A8在肺癌㊁肝癌㊁黑色素瘤和胰腺癌等多种肿瘤组织中呈高表达,并与肿瘤的分级㊁不良预后密切相关㊂干扰C D C A8的表达会显著抑制肿瘤的生长以及转移,诱导细胞周期的阻滞及细胞凋亡,同时提高肿瘤细胞对顺铂和他莫昔芬的灵敏度,而对正常细胞影响较小㊂故认为C D C A8是治疗恶性肿瘤的一个潜在干预靶点㊂本文从预后情况㊁作用机制以及耐药关系出发,对C D C A8在肿瘤中的功能和作用的机制通路进行讨论,旨在为临床上肿瘤生物标志物的筛选及靶向药物研发提供新思路㊂关键词:细胞分裂周期相关基因8;肿瘤;治疗靶点;耐药中图法分类号:R730.2文献标志码:A文章编号:1672-9455(2024)03-0405-05R e s e a r c h p r o g r e s s o f C D C A8i n t u m o r d e v e l o p m e n t a n d d r u g r e s i s t a n c e*G U H u i q u a n,Z HA N G H a n q i a n g,WA N G F a n g y u,Y A O L o n g y u,Z H O U X i a o t i a n,L I U Q i a n gәD e p a r t m e n t o f P h a r m a c o l o g y,H a i n a n M e d i c a l U n i v e r s i t y,H a i k o u,H a i n a n571199,C h i n aA b s t r a c t:C e l l d i v i s i o n c y c l e-a s s o c i a t e d g e n e(C D C A)8i s a m e m b e r o f t h e C D C A f a m i l y,w h i c h i s d i s-c o v e r e d e a r l y i n e m b r y o n i c s t e m c e l l s a n d u s e d t o r e g u l a t e t h e l o c a l i z a t i o n o f t h e m i t o t i c g r a n u l e a n d t h e s t a-b i l i t y o f t h e s p i n d l e d u r i n g m i t o s i s.I n r e c e n t y e a r s,m o r e a n d m o r e s t u d i e s h a v e f o u n d t h a t C D C A8i s h i g h l y e x p r e s s e d i n a v a r i e t y o f t u m o r t i s s u e s,i n c l u d i n g l u n g c a n c e r,h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a,m e l a n o m a a n d p a n c r e-a t i c c a n c e r,a n d i t i s c l o s e l y a s s o c i a t e d w i t h t u m o r g r a d e a n d p o o r p r o g n o s i s.I n t e r f e r i n g w i t h C D C A8e x p r e s-s i o n c a n s i g n i f i c a n t l y i n h i b i t t u m o r g r o w t h a n d m e t a s t a s i s,i n d u c e c e l l c y c l e a r r e s t a n d a p o p t o s i s,a n d i n c r e a s e t h e s e n s i t i v i t y o f t u m o r c e l l s t o c i s p l a t i n a n d t a m o x i f e n,w i t h l i t t l e e f f e c t o n n o r m a l c e l l s.T h e r e f o r e,i t i s c o n-s i d e r e d t h a t C D C A8i s a p o t e n t i a l i n t e r v e n t i o n t a r g e t f o r t h e t r e a t m e n t o f m a l i g n a n t t u m o r s.I n t h i s p a p e r,t h e f u n c t i o n o f C D C A8i n t u m o r s a n d t h e m e c h a n i s t i c p a t h w a y o f i t s a c t i o n a r e d i s c u s s e d i n t e r m s o f p r o g n o s i s, m e c h a n i s m o f a c t i o n,a n d d r u g r e s i s t a n c e r e l a t i o n s h i p,a i m i n g t o p r o v i d e n e w i d e a s f o r t h e s c r e e n i n g o f t u m o r b i o m a r k e r s i n t h e c l i n i c a s w e l l a s t h e d e v e l o p m e n t o f t a r g e t e d d r u g s.K e y w o r d s:c e l l d i v i s i o n c y c l e a s s o c i a t e d8;t u m o r;t r e a t m e n t t a r g e t s;d r u g r e s i s t a n c e细胞周期相关蛋白的异常引起的细胞增殖不受控制,使肿瘤细胞具有更强的侵袭㊁转移及耐药能力,因此,细胞周期进程失调被认为是癌症的一个共同特征[1-2]㊂近年来,越来越多的细胞周期相关蛋白成为恶性肿瘤早期诊断的生物标志物和治疗的潜在靶点㊂细胞分裂周期相关基因(C D C A)和蛋白家族共有8名成员组成,即C D C A1~8㊂C D C A家族成员的异常表达与多种肿瘤的发生和发展密切相关,例如C D C A2作为一种核蛋白,负责调控蛋白磷酸酶1在染色质中的靶向定位,过表达可通过加速细胞周期进程,促进肿瘤细胞增殖[3];C D C A7是一种D N A结合蛋白,异常表达时可激活转录相关因子,促进肿瘤的迁移及血管的生成[4]㊂C D C A8也称为B o r e a l i n/D a s r a B,位于人染色体1p34.2,含11个外显子和10个内显子,c D-N A总长2139b p,编码280个氨基酸[5]㊂既往研究发现C D C A8在胚胎干细胞和多种癌细胞中的转录活性显著增加,且相较于C D C A其他成员,C D C A8在肿瘤和正常组织中的表达差异更显著[6-7]㊂上调的C D-C A8是促进癌症恶性进展的关键,在癌症发生及恶性病变中发挥着重要作用㊂本文对C D C A8在肿瘤中的功能及可能的作用机制进行综述,以期为靶向C D-C A8的治疗提供新思路㊂1 C D C A8的结构和功能C D C A8与有丝分裂激酶B(A u r o r a B)㊁内部着丝㊃504㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第3期 L a b M e d C l i n,F e b r u a r y2024,V o l.21,N o.3*基金项目:国家自然科学基金资助项目(82060851);海南医学院创新实验项目(H Y Y S2021A35)㊂ә通信作者,E-m a i l:470048098@ q q.c o m㊂网络首发h t t p s://l i n k.c n k i.n e t/u r l i d/50.1167.R.20240105.0830.002(2024-01-05)粒蛋白(I N C E N P)㊁生存素(S u r v i v i n)共同组成染色体载客复合体(C P C)的重要部分[8]㊂在结构上,B o r e-a l i n直接与S u r v i v i n和I N C E N P结合,在体外展现出类似三重螺旋结构[9]㊂B o r e a l i n可通过N末端141个残基与S u r v i v i n的相互作用定位到中央纺锤体和中间体㊂B o r e a l i n虽然不与A u r o r a B直接连接,但可以通过前58个氨基酸与I N C E N P结合,并通过I N-C E N P的C端区域与A u r o r a B连接使其激活,用于着丝粒的靶向定位[10]㊂根据其结构特征,B o r e a l i n在动物和真菌中处于保守状态[9]㊂并且有研究发现B o r e a l i n可受多个位点的磷酸化调控,例如,单极纺锤体蛋白激酶1 (M P S1)在T h r230上的磷酸化,提高了A u r o r a B酶的活性[11]㊂细胞周期蛋白依赖性激酶1(C D K1)的磷酸化,促进C P C靶向着丝粒定位[12]㊂在有丝分裂间期,B o r e a l i n见于异染色质上;而前中期转移进入着丝粒内高度聚集;在中后期,B o r e a l i n离开着丝粒内,转移到中心纺锤体微管,随后定位于细胞皮层;最终,在末期和细胞质分裂期,B o r e a l i n定位于皮层中部[13]㊂B o r e a l i n缺失将减慢有丝分裂进程,导致着丝粒-纺锤体失连和异位纺锤极形成,还导致细胞增殖缺陷㊁p53积累和小鼠早期胚胎死亡[14-15]㊂一般来说,在人类有丝分裂细胞中,B o r e a l i n纠正着丝粒-纺锤体失连,稳定双极纺锤体,同时其二聚体结构域调控着丝粒的动态交换,以实现最佳的C P C功能[16]㊂除此之外,B o-r e a l i n还在有丝分裂过程中参与了染色体排列的调节㊁纺锤体信号传导和胞质分裂及细胞动态定位等功能[16-17]㊂2 C D C A8与肿瘤发生和发展之间的关系C D C A8是有丝分裂中的关键调控基因,作为一种细胞周期调节剂,C D C A8的表达受致癌相关转录因子的调控㊂D A I等[18]发现,核因子Y A(N F-Y A)可在肝癌细胞中激活C D C A8依赖的启动子区,促进C D C A8的转录及核内聚集㊂同源物N F-Y B会介导N F-Y C核靶向作用,形成二聚体[19],进一步增加N F-Y亚基与C D C A8启动子区结合的活性,促进肝癌的恶性进展㊂X I A N G等[20]和C H E N等[21]研究表明,在肺腺癌细胞中,C D C A8可以通过正反馈的形式作用于p53,p53的缺失会进一步诱导有丝分裂缺陷,诱导肿瘤恶性进展㊂除此之外,信号通路的激活也是C D C A8的调控模式之一㊂有研究证实,在黑色素瘤中,C D C A8的过表达可激活R O C K通路,降低c a s p a s e-3水平,诱导肌球蛋白M L C磷酸化,促进肿瘤的淋巴结转移及转移灶的形成[22-24]㊂综上所述, C D C A8可通过调控转录因子㊁凋亡蛋白及激活信号通路等方式促进肿瘤细胞的发展及转移㊂2.1 C D C A8与肺癌基于癌症基因组图谱(T C-G A)和基因表达综合数据库(G E O)筛选发现,在肺癌患者中包括C D C A8在内的9个关键基因表达水平明显上调,并且其表达水平与肿瘤大小㊁病理分级㊁T NM分期呈正相关,C D C A8水平越高,肺癌患者生存率越低[25]㊂H A Y AMA等[26]利用小R N A敲低L C319和S B C-5细胞中C D C A8的表达,发现可以显著抑制细胞的增殖和集落形成,并诱导细胞周期G1期的滞留,提示C D C A8可通过调控细胞周期,影响肺癌的发展和转化㊂更多的研究结果也证明了这个观点,肺癌细胞中C D C A8水平的降低会上调p53的水平,抑制周期检查点蛋白C D C2和C y c l i n B1的水平,干扰拓扑异构酶Ⅱ的水平,阻止细胞进入有丝分裂阶段并加强细胞周期的停滞,从而引起肺癌细胞的凋亡[27-29]㊂除此之外,HU等[30]通过分析肺腺癌患者的m i R N A表达谱,发现m i R N A-133b对C D C A8存在靶向负相关作用,m i R N A-133b可以与C D C A8的3'-U T R端结合,靶向诱导C D C A8的m R N A序列降解,进而调控m i R-133b水平,逆转因C D C A8缺失而引起的细胞活力下降㊂综上所述,C D C A8可能通过细胞周期㊁转录调控等不同机制在肺癌的发生与发展中发挥重要作用㊂2.2 C D C A8与肝癌 S HU A I等[31]发现在人类肝细胞癌中C D C A8呈高表达,且表达水平与患者的T NM分类,临床分期,组织学分级相关㊂因此C D-C A8也可以作为鉴别肝癌的潜在生物标志物㊂敲低肝癌细胞中的C D C A8不仅可以上调抑癌基因C D K N2B的水平,抑制细胞周期蛋白依赖激酶的活性,还可下调C y c l i n A2㊁C y c l i n D1㊁C y c l i n B1㊁C D K4㊁C D K6㊁p-C D C2等细胞周期蛋白水平,干扰细胞检查点的进行,从而引起细胞周期停滞[32]㊂此外,下调C D C A8还可增加凋亡蛋白c a s p a s e-7以及肿瘤抑制性因子A T F3和G A D D34蛋白水平,引起致癌信号通路A K T/β-c a t e n i n失活,促进肝癌的凋亡[33]㊂另外有研究发现,在动物体内利用杂交技术靶向敲除小鼠肝细胞中的C D C A8后,这些小鼠在生长过程中并没有出现明显的不良反应;后续通过插入致癌基因ΔN90-β-C a t e n i n和c-M e t诱发肝癌后,可以观察到肝癌的恶性进展被显著抑制[32]㊂因此,筛选靶向C D C A8的小分子化合物不仅能很好地抑制肝癌的进展,且对于研究对象本身的损伤也更小㊂2.3 C D C A8与黑色素瘤 G U O等[34]发现C D C A8的转录水平在黑色素瘤患者中明显上调,低水平的患者预后更差,表明C D C A8可作为黑色素瘤预后的独立预测因子㊂另外,通过免疫细胞浸润分析发现C D-C A8的表达与B细胞㊁中性粒细胞㊁树突状细胞浸润呈正相关㊂因此,在黑色素瘤中C D C A8不仅能作为生物标志物用于早期诊断,还能用于术后的预后评估[35]㊂另一项研究表明,转运蛋白T M E D3水平的降低可以引起内源性C D C A8的水平耗竭,并引起下游p-㊃604㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第3期 L a b M e d C l i n,F e b r u a r y2024,V o l.21,N o.3A K T㊁C D K1/6和P I K3C A水平的降低,这和靶向敲除C D C A8的结果一致,而C D C A8的激活可以逆转这一现象,促进A k t和P I3K的磷酸化水平[36]㊂说明C D C A8可通过P I3K/A K T信号通路介导肿瘤细胞的凋亡,针对T M E D3/C D C A8轴的抑制剂可能是治疗黑色素瘤的新靶点㊂2.4 C D C A8与胰腺癌 G U等[37]发现在胰腺癌临床样本中C D C A8表达水平与患者的肿瘤分级以及糖尿病史呈正相关,且低表达的胰腺癌患者具有更长的生存期,但与年龄㊁性别并无显著性差异㊂敲减C D C A8会抑制胰腺癌细胞的增殖和迁移能力,此抑制作用是通过C D C A8/C D44轴产生的㊂C D44作为非激酶跨膜受体,可以与透明质酸结合激活肿瘤相关信号通路和并调整细胞骨架,使其利于侵袭和耐药㊂而C D C A8可与S N A I2形成复合物作用于C D44的启动子从而上调C D44水平,促进胰腺癌的恶性进展[37]㊂除此之外,有研究发现若敲低胰腺癌细胞中的驱动蛋白家族成员如K I F23和K I F18B水平,也会引起C D C A8的同步降低和细胞活力的抑制,从而抑制胰腺癌细胞的增殖及转移能力[38-39]㊂3 C D C A8与肿瘤耐药性之间的关系3.1 C D C A8与铂类药物顺铂在体内与D N A结合,阻止细胞分裂的正常进行,引起肿瘤细胞的氧化应激㊁调节钙信号㊁诱导凋亡蛋白等方式促进癌细胞的死亡[40-41]㊂在临床上广泛用于治疗肺癌㊁宫颈癌㊁卵巢癌等恶性肿瘤[42-44]㊂W E N等[45]利用G E O数据集对21例晚期宫颈鳞癌患者的样本进行分析,发现对比顺铂敏感的患者,顺铂耐药患者的C D C A8水平显著升高,说明C D C A8在宫颈癌耐药过程中存在潜在作用㊂Q I等[46]的结果同样证明了这一点,通过对比卵巢癌顺铂耐药患者中的差异发现T O P2A和C D-C A8是变化最显著的2个基因,且与T O P2A相比,在体外耐药细胞中C D C A8水平提高了约1.5倍,说明C D C A8在顺铂耐药过程中发挥了重要作用,通过慢病毒敲减了A2780和S K O V3细胞中的C D C A8后发现提高了顺铂对肿瘤细胞的损伤,且与顺铂水平成正相关㊂而C D C A8诱导细胞对顺铂的敏感性可能是通过p53介导,沉默C D C A8可引起p53的积累,过度积累的p53可以在顺铂的作用下激活死亡域蛋白(F A D D)中的白细胞介素1β转换酶(I C E),抑制蛋白泛素化,从而增加顺铂对肿瘤细胞的杀伤力[47-48]㊂因此,C D C A8可成为肿瘤细胞提高顺铂敏感性的目标基因㊂3.2 C D C A8与他莫昔芬他莫昔芬作为雌二醇的竞争性拮抗剂,可与雌激素受体竞争结合,抑制雌激素受体的转录活性,阻断乳腺癌细胞的G1期,抑制肿瘤增殖㊂有研究发现E R信号通路和细胞周期调节之间存在串扰作用,C D K7抑制剂的联合使用可使雌激素受体(E R)S e r118磷酸化,提高耐药细胞对他莫昔芬的敏感性[49]㊂N A B I E V A等[50]的研究也发现,使用C D K4/6的抑制剂可以显著改善激素受体阳性㊁人表皮生长因子受体-2(H E R2)阴性乳腺癌Ⅱ㊁Ⅲ和Ⅳ期患者中的疗效㊂因此,细胞周期调控蛋白可作为乳腺癌内分泌抵抗发展的研究方向㊂S U N等[51]发现C D C A8在他莫昔芬耐药细胞中高表达,而过表达敏感细胞C D C A8水平可降低他莫昔芬作用下细胞的凋亡率,促进细胞S期的富集,加速周期进程,C D C A8作为E2F相关通路的激活剂,有研究表明不仅可以通过E2F1介导染色体D N A复制和调节细胞周期的G1/S期,还能作用于转录抑制因子E2F3b影响C y c-l i n D1的水平,从而加快乳腺癌细胞对他莫昔芬耐药[52]㊂C y c l i n D1作为检查点蛋白可促进G1/S期的进展,乳腺癌细胞中C y c l i n D1的激活促进了癌细胞的耐药水平[53]㊂而在敲降C D C A8后,C y c l i n D1水平显著降低,G1期滞留细胞量增加,细胞恢复对他莫昔芬的敏感性[54]㊂因此,靶向C D C A8抑制剂的联用能提高耐药细胞对他西莫芬的敏感性㊂4小结C D C A8作为细胞周期调节因子,在胚胎干细胞中作用于有丝分裂阶段稳定双极纺锤体,调控纺锤体信号传导维持细胞周期的顺利进行㊂在正常的组织中C D C A8表达水平较低,而在细胞周期异常的恶性肿瘤中C D C A8呈高表达,在一定程度上可以促进肺癌和胰腺癌的发生,促进黑色素瘤的转移及肝癌的恶性进展㊂C D C A8可调节胞内转录水平,促进细胞的增殖和耐药㊂在肺癌中,通过反馈调节p53促进细胞四倍体形成诱导肿瘤的发生㊂在肝癌中,受到转录因子N F-Y簇的调控,诱导细胞周期C D K-C y c l i n轴的异常转化,促进肝癌的进展㊂在黑色素瘤中,C D C A8与R O C K协同作用,激活下游靶点磷酸化促进黑色素瘤的转移㊂在胰腺癌中,C D C A8通过增加C D44转录活性促进胰腺癌的进展㊂在化疗耐药细胞中,C D-C A8通过周期相关蛋白C y c l i n D1及p53调控细胞周期进展,以及蛋白泛素化提高细胞耐药性㊂因此,笔者认为C D C A8可通过肿瘤微环境㊁转录因子㊁周期调控以及致癌通路的激活等多方面发挥促癌及耐药的作用㊂综上所述,C D C A8表达水平在肺癌㊁肝癌㊁胰腺癌等肿瘤中相较于正常组织有着数倍的升高,并且其表达水平与肿瘤分级㊁预后情况及耐药情况呈正相关㊂因此,C D C A8有望成为新型生物标志物,为临床上的肿瘤诊断㊁术后评估以及敏感药物筛选提供参考依据㊂除此之外,根据C D C A8在肿瘤细胞中过表达的特点,通过研发靶向抑制剂作为化疗药物的联合用药之一,可提高化疗药物的杀伤力以及耐药细胞的敏感性㊂同时基于动物实验结果的推测,C D C A8的靶向抑制剂在肿瘤治疗的同时,可以给患者带来更少的不良反应,在临床应用上有着巨大的潜力㊂总之,目㊃704㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第3期 L a b M e d C l i n,F e b r u a r y2024,V o l.21,N o.3前虽然对于C D C A8的研究取得了一定的进展,但大部分还是处于理论研究阶段,对于未来的应用效果还需要对其作用机制进行更深一步的研究㊂参考文献[1]L I U K,Z H E N G M,L U R,e t a l.T h e r o l e o f C D C25C i nc e l l c y c l e r e g u l a t i o n a nd c l i n i c a l c a n ce r t h e r a p y:a s y s t e m-a t i c r e v i e w[J].C a n c e r C e l l I n t,2020,20:213.[2]Y A D A V P,S U B B A R A Y A L U P,M E D I N A D,e t a l.M6AR N A m e t h y l a t i o n r e g u l a t e s h i s t o n e u b i q u i t i n a t i o n t o s u p-p o r t c a n c e r g r o w t h a n d p r o g r e s 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卵巢肿瘤干细胞耐药机制研究进展
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卵巢癌铂类化疗耐药的分子机制研究进展
卵巢癌铂类化疗耐药的分子机制研究进展
刘影;梁义娟;解丹;闫丽伟;刘璐;王伟明
【期刊名称】《医学研究与教育》
【年(卷),期】2024(41)1
【摘要】铂类药物是卵巢癌最有效的化疗药物之一,虽然铂类化疗的初始反应高达80%,但耐药性很常见。
在大多数晚期患者中,最终复发和死亡是由获得性耐药所引起。
卵巢癌化疗耐药性是影响其治疗效果的重大障碍,然而化疗耐药其病因不清、
机制复杂,是临床及科研中急需解决的难点和热点。
因此,卵巢癌耐药机制的研究将
为卵巢癌化疗的探索及研发提供依据。
现关于卵巢癌铂类耐药的分子机制进行综述。
【总页数】9页(P18-26)
【作者】刘影;梁义娟;解丹;闫丽伟;刘璐;王伟明
【作者单位】河北大学附属医院妇科;河北大学临床医学院
【正文语种】中文
【中图分类】R71
【相关文献】
1.EZH2与卵巢癌合并肺部感染患者化疗铂类耐药的相关性及其机制
2.外泌体在卵巢癌铂类耐药中的作用机制研究进展
3.联合PEG脂质体阿霉素及脱氧胞嘧啶核苷
对早先行铂类-紫杉烷化疗致铂类耐药卵巢癌患者有效且毒性可耐受:Ⅱ期奥地利AGO研究4.卵巢癌铂类药物化疗耐药机制研究进展5.阿帕替尼联合紫杉醇单药化疗对复发性铂类耐药型卵巢癌患者的临床疗效分析
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卵巢癌肿瘤干细胞研究现状与展望
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