GMP2010实施指南---取样方法
2010版gmp实施指南
2010版gmp实施指南(无菌)无菌制剂 GMP实施指南 14.6过滤除菌14.6过滤除菌本节旨在提供系统的方法对除菌过滤工艺进行选择和验证。
除菌过滤过程中的关键设备为除菌(级)过滤器，对其进行的具体确认和验证项目的相关原理和要求等，将在以下14.6.1~14.6.3中详细阐述。
按照不同药品分类，需要、推荐、可选和评估后确定是否进行的确认和验证项目，总结为下表。
项目应用于非最终灭菌产应用于可最终灭菌产品品的除菌过滤的过滤每种型号除菌每种型号除菌级过推荐推荐级过滤器选型滤器的标准细菌截的确认留试验数据与完整(由过滤器生性检测数值的关联产商完成) 每种型号除菌级过推荐推荐滤器的溶出物分析构成过滤器的各种推荐推荐材料的生物安全性每批除菌级过每批除菌级过滤器推荐推荐滤器的确认抽样进行细菌截留(由过滤器生标准试验，并确认与产商完成) 完整性检测数值关联的持续有效出厂前每支完整性推荐推荐检测抽样进行滤出液质量确认，例如:pH、内毒素、总TOC和洁净度抽样进行湿热灭菌推荐推荐耐受测试工艺验证细菌截留需要可选溶出物需要需要化学兼容性需要可选产品润湿的完整性可选可选吸附评估评估很多生产最终灭菌产品的企业，在最终灭菌前，为控制微生物污染水平，使用过滤器对最终灭菌前的产品进行过滤。
此时，不论该企业采用了何种过滤器，包括精度(标称)为0.45μm的过滤器、0.2μm的微生物污染控制过滤器，甚至0.2μm 除菌级过滤器，因为这些过滤器的使用目的都是在最终灭菌之前对微生物污染水平进行控制，而不是作为产品生产过程中最后一步的灭菌手段，对这些过滤器的工艺验证要求，低于非最终灭菌产品除菌过滤过程中所使用的除菌级过滤器。
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无菌制剂GMP实施指南14.6.1除菌级过滤器的验证/细菌截留【法规要求】《药品生产质量管理规范》2010修订版:附录1 无菌药品第九十条对可最终灭菌的产品不得以除菌过滤工艺替代最终灭菌工艺。
2010版GMP无菌制剂实施指南
14.6过滤除菌本节旨在提供系统的方法对除菌过滤工艺进行选择和验证。
除菌过滤过程中的关键设备为除菌（级）过滤器，对其进行的具体确认和验证项目的相关原理和要求等，将在以下14.6.1~14.6.3中详细阐述。
按照不同药品分类，需要、推荐、可选和评估后确定是否进行的确认和验证项目，总结为下表。
很多生产最终灭菌产品的企业，在最终灭菌前，为控制微生物污染水平，使用过滤器对最终灭菌前的产品进行过滤。
此时，不论该企业采用了何种过滤器，包括精度（标称）为0.45μm的过滤器、0.2μm的微生物污染控制过滤器，甚至0.2μm除菌级过滤器，因为这些过滤器的使用目的都是在最终灭菌之前对微生物污染水平进行控制，而不是作为产品生产过程中最后一步的灭菌手段，对这些过滤器的工艺验证要求，低于非最终灭菌产品除菌过滤过程中所使用的除菌级过滤器。
14.6.1除菌级过滤器的验证/细菌截留【法规要求】编者理解：在这里法规要求的第一个要点是在采用除菌过滤方法时，首先确认采用的过滤器为“除菌级”的，即“除菌过滤器”。
达到此要求后，除菌过滤法中的其它无菌保障措施才有意义。
定义过滤器是否为除菌级，需要依据过滤器的微生物截留能力，并完成相关的标准方法确认和工艺验证。
而过滤药液所用的时间、流速、温度、滤出总量、过滤器二侧压力（压差）、药液对微生物的生存性的影响和过滤器的重复使用等情况，都是可能影响过滤器细菌截留能力的重要因素，需要在验证过程中考虑并确证。
【背景介绍】除菌过滤是指除去流体中微生物的工艺过程，该过程不应对产品质量产生不良影响。
包括液体和气体除菌过滤。
药品生产中采用的除菌过滤膜的孔径一般不超过0.22um（或者0.2um，这两种标称没有区别）。
当膜过滤器在1960年代出现在市场上时，0.45um孔径的膜被认为是“除菌级”的液体过滤器，并被成功应用于注射剂的除菌过滤。
这些过滤器采用黏质沙雷氏菌(Serratia marcescens）进行挑战确认。
2010版--无菌制剂GMP实施指南
4.2.1 无菌操作区............................................................................................................52 4.2.2 气锁........................................................................................................................ 53 4.2.3 无菌准备区和辅助区............................................................................................59 4.3.4 传递区域................................................................................................................60 4.2.5 仓贮区....................................................................................................................60 4.3 建筑设计与房间装饰.......................................................................................................60 4.3.1 建筑设计................................................................................................................60 4.3.2 房间装饰................................................................................................................62 5. 公用系统....................................................................................................................................63 5.1 概论 .................................................................................................................................63 5.1 空调净化系统（HVAC）.................................................................................................63 5.2 水系统.............................................................................................................................. 69 5.3 气体系统..........................................................................................................................71 5.3.1 压缩空气...............................................................................................................71 5.3.2 氮气....................................................................................................................... 73 5.4 无菌产品生产的电力系统.............................................................................................. 74 6 仪器设备Байду номын сангаас....................................................................................................................................75 6.1 设备的选型与设计...........................................................................................................78 6.1.1 净化、清洗和灭菌的要求....................................................................................78 6.1.2 材质、外观和安全设计要求................................................................................78 6.1.3 结构设计要求........................................................................................................79 6.1.4 在线监测、控制和验证的要求............................................................................79 6.1.5 对公用工程的要求................................................................................................79 6.2 仪器、仪表......................................................................................................................80 6.2.1 仪器、仪表和计量................................................................................................80 6.2.2 仪器、仪表的设计、性能、定位........................................................................80 6.2.3 仪器仪表的周期校准............................................................................................82 6.2.4 仪器仪表校准的内容............................................................................................83 6.3 设备维修...........................................................................................................................83
药品GMP检查指南(通则)-药品GMP指南2010版
药品GMP 认证检查指南通则国家食品药品监督管理局药品安全监管司国家食品药品监督管理局药品认证管理中心一、机构与人员【检查核心】药品生产和质量管理的组织机构对保证药品生产全过程受控至关重要；适当的组织机构及人员配备是保证药品质量的关键因素；人员的职责必须以文件形式明确规定；培训是实施药品GMP的重要环节。
【检查条款及方法】*0301 企业是否建立药品生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。
1.看企业组织机构图，查生产质量管理组织机构及功能设置（图示），是否涵盖生产、质量、物料仓储、设备、销售及人员管理等内容，并有负责培训的职能部门/人员。
2.查企业分管生产及质量的负责人、生产及质量管理中层干部基本情况，内容包括：姓名、职务、职称、学历、毕业院校、所学专业、从药年限、所在岗位等。
3.生产管理部门和质量管理部门的负责人通常有一些共同的质量责任，如：3.1 制订书面规程和其他文件；3.2 对生产环境的监控；3.3 工厂卫生；3.4 工艺验证和分析仪器的校验；3.5 人员培训，包括质量保证系统及其实施；3.6 供应商的审计；3.7 被委托（加工或包装）方的批准和监督；3.8 物料和产品贮存条件的确定和监控；3.9 记录的归档；3.10 对GMP 实施情况加以监控等；3.11 因监控某些影响质量的因素而进行取样、试验或调查。
4. 质量管理部门的主要职责不得委派给他人，例如，仓库负责人不得决定某批产品能否放行出厂，分管厂长不得跳过质量管理部门对怀疑有质量问题的产品做出合格与否的决定。
质量管理部门的职责应以文件形式规定，通常包括以下各项：4.1 建立原材料、中间体、包装材料、标签和成品的放行或拒收系统；4.2 批准工艺规程、取样方法、质量标准、检验方法和其他质量控制规程；4.3 审查、批准原料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品；4.4 确保物料、中间体、成品都经过适当的检测并有测试报告；4.5 审核评价批记录，在决定放行前，审核已完成关键步骤的批生产记录和实验室控制记录，确保各种重要偏差已进行调查并已有纠正措施；4.6 确保对质量相关的投诉进行调查并予以适当处理；4.7 批准和监督由被委托方承担的委托检验；4.8 检查本部门、厂房和设备的维护情况；4.9 确保所需的验证（包括检验方法的验证）以及控制设备的校准都已进行；4.10 确保有稳定性数据支持中间体或成品的复验期/有效期及储存条件；4.11 对产品质量情况定期进行回顾及审核；4.12 确保本部门人员都已经过必要的GMP 及岗位操作的基础培训和继续培训，并根据实际需要适当调整培训计划。
(检查员)药品生产质量管理规范(2010年修订)检查指南
第一章总则一、概述总则是《药品生产质量管理规范》（以下简称《规范》)的纲领,它确定了《规范》的立法依据,管理目标.诚信自觉执行的理念与原则。
与1998年修订的药品GMP相比,本《规范》增加了药品质量管理体系(QMS)及最终的控制目标。
质量管理体系是指“在质量方面指挥和控制组织的管理体系”，通常包括制定质量方针、目标以及质量策划、质量控制、质量保证和质量改进等活动。
实现质量管理的方针目标,有效地开展各项质量管理活动，必须建立相应的管理体系。
药品质量管理体系涵盖了产品的整个生命周期,包括药品研发、技术转移、工业生产和产品终止全过程的管理理念。
药品质量管理体系(PQS)要素包括工艺性能和产品质量监控系统、CAPA、变更管理系统、工艺性能和产品质量管理回顾四个方面。
实施药品GMP的最终控制目标是最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。
《药品生产质量管理规范》作为药品质量体系一个重要环节，诚信自觉地执行GMP是达到最终控制目标的最低要求.在执行新修订药品GMP过程中,企业应逐步摆脱制度规定与实际执行“两层皮"状态,自觉地将药品GMP的管理理念融入到实际生产质量管理中。
检查组在认证现场检查过程中应以产品生产工艺为主线，通过对生产现场、检验现场、物料仓储等的检查，考察企业硬件设施与软件规定的适应性，通过趋势分析(公用系统、产品质量回顾)，变更控制、CAPA，确认和验证来评价企业质量体系的有效性，评估企业风险管理及持续改进的能力，综合评估企业质量管理体系。
认证现场检查过程实际上是评估企业是否对生产过程存在的风险进行有效控制达到风险接受标准，企业是否仍然存在未被发现或未采取控制措施的过程，检查组应从企业整体或系统的角度考虑缺陷对产品的安全性、有效性、持续稳定性、过程可控性方面已造成的影响或存在的潜在风险。
药品GMP检查可以容忍企业存在缺陷，但不能容忍企业蓄意造假行为。
2010版GMP无菌制剂-实施指南
14.6过滤除菌本节旨在提供系统的方法对除菌过滤工艺进行选择和验证。
除菌过滤过程中的关键设备为除菌（级）过滤器，对其进行的具体确认和验证项目的相关原理和要求等，将在以下14.6.1~14.6.3中详细阐述。
按照不同药品分类，需要、推荐、可选和评估后确定是否进行的确认和验证项目，总结为下表。
很多生产最终灭菌产品的企业，在最终灭菌前，为控制微生物污染水平，使用过滤器对最终灭菌前的产品进行过滤。
此时，不论该企业采用了何种过滤器，包括精度（标称）为0.45μm的过滤器、0.2μm的微生物污染控制过滤器，甚至0.2μm除菌级过滤器，因为这些过滤器的使用目的都是在最终灭菌之前对微生物污染水平进行控制，而不是作为产品生产过程中最后一步的灭菌手段，对这些过滤器的工艺验证要求，低于非最终灭菌产品除菌过滤过程中所使用的除菌级过滤器。
14.6.1除菌级过滤器的验证/细菌截留【法规要求】编者理解：在这里法规要求的第一个要点是在采用除菌过滤方法时，首先确认采用的过滤器为“除菌级”的，即“除菌过滤器”。
达到此要求后，除菌过滤法中的其它无菌保障措施才有意义。
定义过滤器是否为除菌级，需要依据过滤器的微生物截留能力，并完成相关的标准方法确认和工艺验证。
而过滤药液所用的时间、流速、温度、滤出总量、过滤器二侧压力（压差）、药液对微生物的生存性的影响和过滤器的重复使用等情况，都是可能影响过滤器细菌截留能力的重要因素，需要在验证过程中考虑并确证。
【背景介绍】除菌过滤是指除去流体中微生物的工艺过程，该过程不应对产品质量产生不良影响。
包括液体和气体除菌过滤。
药品生产中采用的除菌过滤膜的孔径一般不超过0.22um（或者0.2um，这两种标称没有区别）。
当膜过滤器在1960年代出现在市场上时，0.45um孔径的膜被认为是“除菌级”的液体过滤器，并被成功应用于注射剂的除菌过滤。
这些过滤器采用黏质沙雷氏菌(Serratia marcescens）进行挑战确认。
药品生产质量管理规范-GMP2010-中华人民共和国卫生部(2010年修订版)
药品生产质量管理规范（2010年修订）（卫生部令第79号）2011年02月12日发布中华人民共和国卫生部令《药品生产质量管理规范（2010年修订）》已于2010年10月19日经卫生部部务会议审议通过，现予以发布，自2011年3月1日起施行。
部长陈竺二○一一年一月十七日第一章总则第一条为规范药品生产质量管理，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》，制定本规范。
第二条企业应当建立药品质量管理体系。
该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。
第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。
第四条企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。
第二章质量管理第一节原则第五条企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。
第六条企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标，不同层次的人员以及供应商、经销商应当共同参与并承担各自的责任。
第七条企业应当配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。
第二节质量保证第八条质量保证是质量管理体系的一部分。
企业必须建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效运行。
第九条质量保证系统应当确保：（一）药品的设计与研发体现本规范的要求；（二）生产管理和质量控制活动符合本规范的要求；（三）管理职责明确；（四）采购和使用的原辅料和包装材料正确无误；（五）中间产品得到有效控制；（六）确认、验证的实施；（七）严格按照规程进行生产、检查、检验和复核；（八）每批产品经质量受权人批准后方可放行；（九）在贮存、发运和随后的各种操作过程中有保证药品质量的适当措施；（十）按照自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。
药品GMP指南2010版-药品GMP检查指南(通则)
0702
从事生物制品制造的全体人员（包括清洁人员、维修人员）是否根据其生产的制品和 所从事的生产操作进行专业（卫生学、微生物学等）和安全防护培训。
参见《生物制品 GMP 检查指南》
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通则ຫໍສະໝຸດ 二、厂房与设施【检查核心】
药品生产的厂房与设施是实施药品 GMP 的先决条件，其布局、设计和建造应有利于避免交叉污染、 避免差错，并便于清洁及日常维护。
2. 查企业分管生产及质量的负责人、生产及质量管理中层干部基本情况，内容包括：姓名、职务、 职称、学历、毕业院校、所学专业、从药年限、所在岗位等。
3. 生产管理部门和质量管理部门的负责人通常有一些共同的质量责任，如： 3.1 制订书面规程和其他文件； 3.2 对生产环境的监控； 3.3 工厂卫生； 3.4 工艺验证和分析仪器的校验； 3.5 人员培训，包括质量保证系统及其实施； 3.6 供应商的审计； 3.7 被委托（加工或包装）方的批准和监督； 3.8 物料和产品贮存条件的确定和监控； 3.9 记录的归档； 3.10 对 GMP 实施情况加以监控等； 3.11 因监控某些影响质量的因素而进行取样、试验或调查。 4. 质量管理部门的主要职责不得委派给他人，例如，仓库负责人不得决定某批产品能否放行出厂，
否符合规定。 4. 危险品库、实验动物房的位置。 5. 污染源如：锅炉房的位置，煤堆、煤渣的放置、垃圾存放，明沟处理、闲置物资堆放等。 6. 环境是否整洁。检查地面、道路平整情况及减少露土、扬尘的措施。 7. GMP 并不包括生产人员安全、环境保护等国家其他法规规定的内容，GMP 认证检查要突出 GMP
2. 条款中要求的相应资历，从 0302 条要求的相关资料中确认。 3. 生产管理和质量管理的部门负责人，一般应具有三年以上药品生产和质量管理的实践经验。 4. 通过查投诉处理、返工、退货、偏差处理等资料，看关键人员是否具有足够的药品生产和质量
GMP取样大全
取样取样指令取样涉及的程序、管理原辅料、包装材料的验收取样、半成品、成品取样水、沉降菌、浮游菌、悬浮粒子检测法规、指南取样指令：1、当原辅料或包装材料到货时，评价室应收到发自物料部的一份化验申请单、一份厂商的化验证书。
成品生产完成后，评价室应收到生产部的化验申请单。
评价人员检查过这些资料后根据化验申请单在批化验记录相应位置上填写代号、批号、名称，并将化验申请单和批化验记录发至取样员。
对于增补取样，由评价室填写化验申请单，在备注栏内注明“增补取样”。
2、取样员根据化验申请单所记录的来料包装数量准备留检标签、留样标签和清洁干燥的取样容器（对于无菌罐装产品用原辅料，取样用具灭菌后应保存在密闭的无菌容器内，超过两周应重新灭菌）。
帖好留检标签后，即可着手取样。
取样方法：1、对原辅料、半成品（中间产品）、成品、副产品及包装材料、工艺用水都应分别制定取样办法。
2、对取样环境的洁净要求、取样人员、取样容器、取样部位和顺序、取样方法、取样量、样品混合方法、取样容器的清洗、保管、必要的留样时间以及对无菌及麻毒、精神药品在取样时的特殊要求等应又明确的规定。
3、原辅料、内包装材料，可在仓储区原辅料取样间或支架式层流罩内取样。
4、取样环境的空气洁净度级别应与生产要求一致。
5、中间品、成品取样可以在生产结束时进行，也可以在生产过程的前、中、后期取样。
（1）原则：根据取样计划单进行取样，取样时，应注意样品的代表性。
如非均一的物料（如悬浮物）在取样前应使其均一；如不可能这样做或不了解物料是否均一，则应注意从物料不同部位取样；如取样不能达到物料的所有部位时，应随机地在可达到的部位取样；物料表面和物料主题可能会存在差异，抽样时，不应只从表面抽取样品。
对于混合样品，如某批号有2个混合样品，则每一个留样样品应由等量的混合样品混合组成。
（2）取样一般由专职取样员进行。
也可由车间工人或者中控人员根据相应的BPR或SOP取样，然后由取样员进行收集，但抽样人员必须经过适当的培训和考核，以避免差错，保证抽样的代表性。
微粒仪校准
1.目的：建立智能微粒检测仪标准操作规程，确保操作的规范、安全、有效。
2.适用范围：本规程适用于本公司智能微粒检测仪的校准。
3.责任：本文件由QA负责起草，质量部部长负责审核，质量管理负责人负责批准，QC检验人员负责实施。
4.引用依据：《中国药典检验标准操作规范》2010年版GMP实施指南2010年版5.内容5.1. 容积标定5.1.1.取纯净水50ml以上进行开机清洗操作后关闭电源。
5.1.2.杯内添加纯净水至50ml，按住屏幕左下第一触点位置（检测操作位置点）同时开启电源，仪器进入容积标定功能。
5.1.3.此时屏幕有1ml标定、5ml标定两种选择，如选择1ml标定，依据屏幕提示：“将检测杯取下进行第一次称重”按提示要求进行称重后，放回检测杯，然后按确认，仪器进行容积取样。
再依据屏幕提示“将检测杯取下进行第二次称重”，称重后放回检测杯，将两次得到的数值相减，可得到计量容积。
5.1.4.依照上法对1ml和5ml分别连续测定3次，每次测得体积与量取体积的示值之差应在±5％以内，测定体积的平均值与量取体积的示值之差应在±3％以内。
5.2. 微粒计数准确性和传感器分辨率5.2.1.首先将仪器设置检测通道改为自定义5μm、8μm、10μm、12μm、20μm和25μm，仪器设置为5ml、自动、3次。
5.2.2.用去离子水进行清洁操作2~3次，对试验用水进行空白计数。
5.2.3.将标准粒子瓶用力摇50~100次，打开瓶盖，放入检测室，略微静置后直接检测。
依法测定3次，5.2.4.微粒计数准确性：记录5μm通道的累计计数，第一次数据不计，后两次测定结果的平均值与已知粒子数之差应在±20％以内。
5.2.5.传感器分辨率：计算8μm与10μm两个通道的差值计数和10μm与12μm两个通道的差值计数，上述两个差值计数与10μm通道的累计计数之比都不得小于68％。
5.3. 实验完成后，对仪器进行关机清洗。