瘦素在糖脂代谢中的调控作用
脂联素、瘦素、胰岛素的调节与女性单纯性肥胖
胞等多种细胞产生的具有广泛生物学活性的多功能单链糖蛋白细胞因子。
在机体的免疫调节、急性期反应、造血、参与炎症反应和抗感染防御中起重要的作用。
同时还与自身免疫性疾病和某些肿瘤的发生和转归关系密切［4］。
有作者研究证实，IL-6在不稳定型心绞痛和急性心肌梗死患者中水平明显高于稳定型心绞痛（P均<0.01），而急性心肌梗死患者中水平又明显高于不稳定型心绞痛（P=0.001），进而认为，IL-6是鉴别两种疾病的主要预示标志之一［2］。
本文结果显示，尿激酶治疗前IL-6水平显著高于正常人组（P<0. 01）。
表明患者心肌梗死后，存在着明显的炎症过程。
经（1 ~2）d治疗，其水平上升显著（P<0.05）。
原因可能与炎症过程的加重及治疗时间较短有关。
第5d水平下降至治疗前水平（P>0.05），10d下降至正常人水平（P>0.05）。
而常规治疗组水平的变化关系与尿激酶治疗组相似，但下降速率则后者快于前者。
证明在AMI治疗中，采用尿激酶溶栓治疗要优于常规治疗。
IL-6的下降可显著减轻炎症对心肌的刺激，直接改善心肌收缩功能及缺血/再灌注所致的心肌损害。
从而可以认为，IL-6测定可以作为溶栓治疗的疗效观察指标，也可作为观察心血管及心肌损伤程度的指标之一［5］。
ICAM-1属于粘附分子免疫球蛋白超家族的成员，是一种跨膜蛋白，其配体为白细胞整合素亚家族淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）。
正常情况下，ICAM-1很少表达或不表达，当受到炎性细胞因子如IL-1，TNF-!，IFN-"等刺激后可表达于多种细胞上（活化的T细胞、单核细胞、内皮细胞、上皮细胞、滑膜细胞及杀伤细胞的靶细胞等），在炎症和免疫性疾病中发挥着重要作用［6］。
本文结果表明，AMI患者治疗前sICAM-1水平显著高于正常人组（P<0.01）。
两治疗组经（1~5）d治疗，sICAM-1水平差异无显著性（P>0. 05），第10d开始水平显著下降（P<0.05），证实sICAM-1水平的变化与AMI的发病关系密切。
脂联素对糖代谢的影响及机制分析
脂联素对糖代谢的影响及机制分析脂联素，也被称为肥胖因子或糖脂调节素，是一种由脂肪组织分泌的激素。
它在调节葡萄糖代谢和脂肪代谢中起着关键的作用。
本文将探讨脂联素对糖代谢的影响及其机制。
首先，脂联素对胰岛细胞的胰岛素分泌有着直接的影响。
脂联素可通过与胰岛细胞上的受体结合，促进胰岛素的释放。
这可以增加葡萄糖的吸收和利用，从而降低血糖水平。
此外，脂联素还可以抑制肝脏中葡萄糖的生成，进一步降低血糖水平。
其次，脂联素可以增加体内葡萄糖的利用。
脂联素能够增加骨骼肌中的GLUT4转运蛋白的表达，从而增加葡萄糖的摄取和利用。
GLUT4是一种葡萄糖转运蛋白，能够促进葡萄糖进入细胞内，并参与能量代谢。
因此，脂联素通过提高GLUT4的表达，增加葡萄糖的利用，有助于维持正常的血糖水平。
此外，脂联素还通过调节脂肪组织的分泌和代谢，进一步影响糖代谢。
脂联素可抑制脂肪组织中的TNF-α（肿瘤坏死因子-α）和白细胞介素-6（IL-6）的分泌。
这些炎症因子的过度分泌与胰岛素抵抗和血糖异常密切相关。
因此，脂联素通过抑制炎症因子的分泌，减少胰岛素抵抗，有助于改善糖代谢。
此外，脂联素也参与调节胰岛素抵抗。
胰岛素抵抗是糖尿病和代谢综合征等疾病的一个重要病理机制。
脂联素通过与胰岛素受体结合，可以增加胰岛素受体的活性，从而改善胰岛素抵抗。
此外，脂联素还可以通过激活AMPK（5'-AMP活化蛋白激酶）途径，增加葡萄糖的摄取和利用。
AMPK是一种能量敏感激酶，调节细胞内的能量平衡。
脂联素能够通过激活AMPK途径，增加葡萄糖摄取和利用，有助于改善胰岛素抵抗和糖代谢异常。
总结起来，脂联素在调节糖代谢方面具有多种作用。
它可以增加胰岛细胞的胰岛素分泌，提高葡萄糖的利用，抑制炎症因子的分泌和胰岛素抵抗等。
这些作用有助于维持正常的血糖水平和改善糖代谢异常。
随着对脂联素功能的进一步研究，我们可以有更深入的理解，并有望发展新的治疗糖尿病和其他代谢性疾病的药物。
2型糖尿病患者瘦素水平及与胰岛素抵抗的关系
ａ ｔＳ ａ ｈ １ｃ ｃ ｕ ｕ ｅ ｓｃ ｎ ｒ ｌ ｉｅａ ｓ ｃ ｔｄ ｂｏ ｄ ｔｅ ｍ — ｎ ｔ ｐ ｙ０ ｏ ｃ ｓａ ｒｕ ｅ ｔａ ｌ — ｓｏ ｉ ｅ ｌｏ ｓｒａ ｉ ｎ ａ ｎ
ｆｃｉｎ ｎ ＵＳ ｎｅｓｖ ａｅ ｕ ｉ １ ９—０ ７ ［ ］ Ｊ ｅｔ ｓｉ ｉｔｎ ｉｅ ｃｒ ｎｔ ９ ７２ ０ ｏ ｓ Ｊ ． ＡＭＡ，
真 菌 较 多 。 本 组 分 离 出 的 病 原 菌 以 革 兰 阴 性 菌 为
方新 诺 明等 耐 药 率 较 高 ，部 分 菌株 仅 对 万 古 霉 素 、
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症 酸 中毒 ，妇女 还包 括 妊娠 和 哺乳期 。
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脂 数 量 和分 布 的 差 异有 关 。相 关 分 析 表 明 ，２型 糖 尿患 者 瘦 素 水 平 与 Ｆ ＮＳ Ｉ 、ＨＯＭＡ—Ｒ 指 标 呈 正 相 Ｉ 关 ，说 明 ，２型糖 尿 病 患者 瘦 素 水 平 升 高 ，机 体 对
例 ，女 ２ ０例 ；年 龄 ４ ～７ （ ７ ８ ． ） 岁 ，诊 断 ２ ３ ５ ． ±９ １ 符 合 １９ ９ ９年 Ｗ ＨＯ 糖 尿 病 诊 断 标 准 。选 择 同期 在 我 院检 查 的 ３ Ｏ例 糖 耐 量 正 常 的 体 检 者 为 对 照 组 ， 男 ｌ ５例 、女 ｌ ５例 ；年龄 ４ ～ ７ （ ５ ６ ． ）岁 ， １ ６ ５ ． ±９ ４ 排 除肝 肾 功能 异 常 、心 功 能 异 常 、１型 糖 尿 病 、酮
《藿朴夏苓汤加减对胃热湿阻型单纯性肥胖儿童血清瘦素及血脂水平的影响》
《藿朴夏苓汤加减对胃热湿阻型单纯性肥胖儿童血清瘦素及血脂水平的影响》一、引言近年来，随着生活方式的改变和饮食结构的调整，儿童肥胖问题逐渐凸显。
胃热湿阻型单纯性肥胖是其中一种常见的类型，其症状主要表现为食欲亢进、消化不良、体重超标等。
针对这一类型的肥胖问题，中医治疗具有一定的优势。
藿朴夏苓汤作为一种经典的中药方剂，具有清热化湿、调和脾胃的功效，被广泛应用于胃热湿阻型肥胖的治疗。
本文旨在探讨藿朴夏苓汤加减对胃热湿阻型单纯性肥胖儿童血清瘦素及血脂水平的影响。
二、研究背景及目的藿朴夏苓汤的组成主要包括藿香、厚朴、半夏、茯苓等中药材，具有清热化湿、调和脾胃的作用。
而瘦素是一种由脂肪组织分泌的激素，与肥胖的发生和发展密切相关；血脂水平异常也是肥胖的常见表现之一。
因此，研究藿朴夏苓汤加减对胃热湿阻型单纯性肥胖儿童血清瘦素及血脂水平的影响，有助于深入了解中医治疗肥胖的机制，为临床治疗提供参考。
三、研究方法本研究采用随机对照试验的设计方法，将胃热湿阻型单纯性肥胖儿童分为两组，一组为对照组，另一组为实验组。
实验组在常规治疗的基础上，加用藿朴夏苓汤加减治疗。
通过比较两组儿童治疗前后的血清瘦素及血脂水平，分析藿朴夏苓汤加减的治疗效果。
四、实验结果经过一段时间的治疗，实验组儿童的血清瘦素水平及血脂水平均有所改善，与对照组相比，差异具有统计学意义。
具体表现为：实验组儿童的血清瘦素水平明显升高，而血脂水平（如总胆固醇、甘油三酯等）则明显降低。
这表明藿朴夏苓汤加减对胃热湿阻型单纯性肥胖儿童的血清瘦素及血脂水平具有积极的调节作用。
五、讨论藿朴夏苓汤加减对胃热湿阻型单纯性肥胖儿童的治疗作用，可能与以下机制有关：首先，方中的藿香、厚朴等药材具有清热化湿的作用，有助于改善儿童的脾胃功能，促进消化吸收；其次，茯苓等药材具有利水渗湿的作用，有助于排除体内多余的湿气；此外，方剂的调和作用可能有助于调节儿童的内分泌系统，从而影响血清瘦素及血脂水平的代谢。
第二节瘦素与临床
(1)瘦素的细胞内作用机制：所谓瘦素的细胞内作用机制指瘦素 瘦素的细胞内作用机制： 瘦素的细胞内作用机制 与靶细胞受体结合后，受体分子发生变构， 与靶细胞受体结合后，受体分子发生变构，受体细胞内的基元 与JAK（一种酪氨酸激酶） 蛋白结合而激活， 激活后的 （ 一种酪氨酸激酶）蛋白结合而激活，激活后的JAK使 使 STAT（信号转导子和转录活化因子，是一种能与 （信号转导子和转录活化因子，是一种能与DNA结合的蛋白独特家 结合的蛋白独特家 蛋白质磷酸化，磷酸化的STAT转入核内影响细胞的代谢活 族）蛋白质磷酸化，磷酸化的 转入核内影响细胞的代谢活 动和能量消耗。此外，瘦素与受体结合可使靶细胞膜上的ATP动和能量消耗。此外，瘦素与受体结合可使靶细胞膜上的 依赖性K+通道开放 细胞内的K+外流 膜电位降低， 通道开放， 外流， 依赖性 通道开放 ， 细胞内的 外流 ， 膜电位降低 ， 使神经 元冲动传递频率降低。 元冲动传递频率降低。 (2)瘦素的细胞外作用机制 ： 该机制认为 ， 当血中瘦素增加通 瘦素的细胞外作用机制：该机制认为， 瘦素的细胞外作用机制 过抑制饥饿中枢，直接或间接减少刺激食欲因子的合成与释放， 过抑制饥饿中枢，直接或间接减少刺激食欲因子的合成与释放， 同时兴奋“饱食中枢” 同时兴奋“饱食中枢”，直接或间接增加抑制食欲因子的合成 与释放产生厌食，减少食物摄取，导致营养缺少，体重减轻； 与释放产生厌食，减少食物摄取，导致营养缺少，体重减轻； 相反，血中瘦衰减少则抑制“饱食中枢”兴奋“饥饿中枢” 相反，血中瘦衰减少则抑制“饱食中枢”兴奋“饥饿中枢”产 生相反的反应。 生相反的反应。
第二节 瘦素与临床
• 瘦素概述 • 瘦素的生物学作用及其机制 • 瘦素与临床
一、瘦 素 概 述
（一）瘦素的发现与研究概况 瘦素(leptin)由希腊文 由希腊文Leptos而来，是“瘦”(thin)的意思。 而来， 的意思。 瘦素 由希腊文 而来 的意思 人们发现在人类有两种异常人群，一种是异常肥胖，体重大， 人们发现在人类有两种异常人群，一种是异常肥胖，体重大， 这种人在发达国家多见(如美国约占人口总数 如美国约占人口总数20％ ％ ； 这种人在发达国家多见 如美国约占人口总数 ％-30％)；另一 种是异常消瘦，脂肪极少，体重很轻， 种是异常消瘦，脂肪极少，体重很轻，这种人在不发达国家多 见。并发现肥胖人生殖能力低，特别消瘦的人发育不好，进入 并发现肥胖人生殖能力低，特别消瘦的人发育不好， 青春期的年龄较晚。这使人们联系到，营养、体重、 青春期的年龄较晚。这使人们联系到，营养、体重、生殖能力 之间可能存在某种联系。 之间可能存在某种联系。1980年Friseh在研究脂肪组织与发育 年 在研究脂肪组织与发育 之间的关系后提出： 之间的关系后提出：身体脂肪含量可能以某种方式影响生殖功 能。1985年Foster等在研究营养对齿类动物发育的影响研究发 年 等在研究营养对齿类动物发育的影响研究发 现，营养缺乏可延迟性成熟开始的时间，并可破坏成熟动物的 营养缺乏可延迟性成熟开始的时间， 动情周期。 等报道， 动情周期。1991年Camero等报道，营养不良可引起下丘脑促 年 等报道 性腺释放激素(GnRH)、垂体卵泡刺激素 性腺释放激素 、垂体卵泡刺激素(FSH)和黄体生素合成 和黄体生素合成 释放减少。上述发现表明营养(尤其是脂肪 神经内分泌－ 尤其是脂肪)－ 释放减少。上述发现表明营养 尤其是脂肪 －神经内分泌－性 腺之间存在一定的联系。 腺之间存在一定的联系。
脂联素的主要功能
脂联素的主要功能
脂联素（Adiponectin）是一种主要由脂肪细胞分泌的蛋白质激素，它在调节糖代谢、脂肪酸氧化和炎症反应中起到重要作用。
以下是脂联素的主要功能：
1.调节糖代谢：脂联素可以增加肌肉对葡萄糖的摄取和使用，从而降低血糖水平。
它通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）途径来实现这一作用。
2.促进脂肪酸氧化：脂联素增加肌肉中脂肪酸的氧化，从而减少血浆中的游离脂肪
酸水平。
3.抗炎作用：脂联素具有抗炎作用，可以减少肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和其他炎
症因子的产生。
4.抗动脉粥样硬化作用：脂联素可以减少内皮细胞的炎症反应，从而降低动脉粥样
硬化的风险。
5.与肥胖和2型糖尿病的关系：低脂联素水平与肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病有
关。
增加脂联素水平可能是治疗这些疾病的潜在策略。
6.其他作用：脂联素还与其他多种生理和病理过程有关，如骨代谢、生殖功能和某
些癌症的发展。
总之，脂联素是一个多功能的激素，对于维持能量和糖代谢平
衡以及预防慢性疾病具有重要作用。
总之，脂联素作为一种多功能激素，在维持糖脂代谢平衡、减轻炎症反应和保护心血管系统等方面发挥了关键作用。
然而，肥胖人群通常表现出脂联素水平下降的现象，这也是他们更容易患上代谢综合征和心血管疾病的重要原因之一。
瘦素在糖脂代谢中的调控作用
第 10 期
王春炅等: 瘦素在糖脂代谢中的调控作用
897
细胞因子的陆续发现, 人们开始认识到脂肪组织也 是一个巨大的内分泌腺体, 其分泌大量的细胞因子 广泛地参与了机体的各种生理过程.
1 瘦素及其受体基本结构
1. 1 OB 基因的结构 小鼠 OB 基因定位于第 6 号染色体, 包括 3 个
外显子和 2 个内含子. 人类 OB 基因定位于第 7 号 染色体, 包括 3 个外显子和 2 个内含子. OB 基因有 高度的保守性, 小鼠、大鼠和人的同源性达 84% . ob ob 小鼠则是因为 OB 基因编码区 105 位密码子发生 点突变, 使精氨酸密码子转变为终止密子, 致使小 鼠缺乏有活性的瘦素, 最终导致严重的肥胖发生. 1. 2 瘦素的结构功能关系
( 北京大学医学部基础医学院生理与病理生理学系, 北京大学糖尿病中心, 北京 100191)
摘要 瘦素( leptin) 是 OB 基因的编码产物, 由脂肪细胞分泌, 具有广泛的生理学功能. 瘦素可通过 作用于中枢神经系统与外周组织等途径在糖脂代谢调控、能量代谢、生殖发育及免疫调节过程中起 重要作用. 不同剂量、不同作用时间, 也可导致瘦素产生不同的生理学作用. 近年来, 随着肥胖及糖 尿病在全球范围内成为流行病, 瘦素在糖脂代谢中的调控作用引起了人们的广泛关注. 现有的研究 已发现, 瘦素抵抗与胰岛素抵抗之间具有重要的关联性, 揭示瘦素功能异常在肥胖诱发的糖脂代谢 紊乱过程中起着重要的作用. 本文将对瘦素在机体糖脂代谢中的调控作用进行综述和讨论. 关键词 瘦素; 糖尿病; 瘦素抵抗; 胰岛素抵抗 中图分类号 Q518 1
肥胖( obesity, OB) 正严重危害着人类身体健康, 它能引发糖尿病、高血压、高血脂以及心脏病等, 在 世界范围内已成为最主要的致死因素之一. ob ob 小 鼠和 db db 小鼠为两种遗传上有缺陷的肥胖小鼠, 均多吃、少动、肥胖, 并最终发展为糖尿病. 上世纪 60 和 70 年代, Jackson 实验室 Coleman 等对 ob ob 小 鼠与正常小鼠, ob ob 小鼠与 db db 小鼠, db db 小鼠 和正常小鼠进行联体共生实验, 观察到了以下现象: 1) ob ob 小鼠与正常小鼠相联, ob ob 小鼠进食减少, 体重 减轻, 正 常小鼠无变化; 2) db db 小鼠 与 ob ob 小鼠相联, ob ob 小鼠进食减少, 体重下降, db db 小 鼠无变化; 3) db db 小鼠与正常小鼠相联, db db 小鼠 无变化, 正常小鼠饥饿死亡. Coleman 等据此提出假 设: ob ob 小鼠体内缺乏一种可以调节食欲和代谢的 血源性因子, 而 db db 小鼠体内很可能缺乏 这种因
瘦素作用人体的机制以及瘦素的抵抗
瘦素作用人体的机制以及瘦素的抵抗
一、瘦素作用人体的机制
身体脂肪含量升高，瘦素的合成与分泌就随之增加，随血液流通的瘦素分子数量因而上升，从而抑制食欲，降低脂肪含量，这个被称为“负反馈循环”的调节机制，能在进化史的绝大多数时间内把动物身体的体重和脂肪含量维持在一个合理的水平内。
二、瘦素的抵抗
如果身体制造和储存过多脂肪组织，血液中的瘦素水平也随之上升到更高的水平，大量的瘦素分子意外着对瘦弱受体的长期高强度刺激，为实现新的平衡，机体面对持续刺激的一个习惯策略是逐渐下调这种反应强度。
人类长期稳定地储存过量的脂肪，而血液中的瘦素也因之保持较高的水平，导致人体对瘦素的感知变迟钝，产生瘦素抵抗，这样就会逐渐下调受体对瘦素的反应强度，结果虽然体内的瘦素分子很多，但是瘦素的效率逐渐降低。
当出现瘦素低抗时，由于体内并不缺乏瘦素，补充瘦素就不可能发挥任何减肥的效果。
对于肥胖患者来说，瘦素低抗破坏了体重控制的负反馈循环，将身体导入了一个体重无限放大的正反馈循环。
即体重上升→瘦素上升→瘦素抵抗→食欲得不到抑制→体重继续上升的正反馈循环。
怀孕和哺乳期间的动物会出现瘦素低抗现象，让她们摆脱瘦
素对食欲和体重的影响，更多的摄入的储存能量。
脂肪代谢调节肽的应用原理
脂肪代谢调节肽的应用原理引言脂肪代谢调节肽是一种重要的生物活性物质，广泛应用于医学和科学研究领域。
本文将介绍脂肪代谢调节肽的应用原理，以及其中涉及的生物学机制和临床应用。
1. 脂肪代谢调节肽的定义脂肪代谢调节肽是一类由细胞内分泌细胞合成分泌的多肽激素，具有调节脂肪代谢和能量平衡的功能。
它们通过调节脂肪细胞的生理活动，影响体内脂肪的合成、分解和运输，进而调控体重和能量平衡。
2. 脂肪代谢调节肽的分类脂肪代谢调节肽可以按照其来源、作用机制和生物学特性等进行分类。
常见的脂肪代谢调节肽包括神经肽Y（NPY）、瘦素（Leptin）和胰岛素样生长因子（IGF）等。
•神经肽Y（NPY）：是一种由神经元合成和分泌的脂肪代谢调节肽，广泛存在于中枢神经系统和外周组织。
它通过影响食欲、能量摄取和脂肪存储，调节脂肪代谢和能量平衡。
•瘦素（Leptin）：是由脂肪细胞合成和分泌的脂肪代谢调节肽，被认为是体内脂肪储量的信号分子。
瘦素通过作用于下丘脑和垂体等中枢神经系统结构，调节脂肪代谢和能量平衡。
•胰岛素样生长因子（IGF）：是一类与胰岛素结构相似的多肽激素，具有类似胰岛素促进脂肪代谢的作用。
IGF通过活化细胞内代谢途径，促进脂肪酸氧化和脂肪分解，从而调节脂肪代谢。
3. 脂肪代谢调节肽的应用原理脂肪代谢调节肽在医学和科学研究领域有着广泛的应用。
其应用原理主要涉及以下几个方面：•调节脂肪细胞生理活动：脂肪代谢调节肽通过作用于脂肪细胞的受体，影响脂肪的合成、分解和运输等生理活动。
这些调节作用可以改变脂肪细胞的代谢状态，进而调控体内脂肪的积累和消耗。
•影响能量平衡：脂肪代谢调节肽通过作用于中枢神经系统和外周组织，影响能量平衡的调控。
其中，神经肽Y和瘦素等脂肪代谢调节肽主要通过调节食欲、能量摄取和消耗，影响能量平衡的调控。
•调控体重和临床治疗：脂肪代谢调节肽的应用还涉及体重调节和临床治疗。
例如，瘦素作为治疗肥胖和代谢性疾病的潜在靶点，正在被研究和开发。
(完整)胰岛素抵抗
胰岛素抵抗的发生机制胰岛素抵抗的病因及发病机制有关因素可分为遗传及环境两大类，前者与胰岛素信号转导的各个环节、调控糖脂代谢的多态性,基因的多态性、突变有关.目前普遍认为普通2型糖尿病及代谢综合征中的胰岛索抵抗极可能是多种基因细微变化叠加效应的后果。
在环境因素中主要为摄食过多，尤其脂肪过多，体力劳动过少所引起的一系列代谢变化及一些细胞因子的表达增加。
（一）胰岛素信号蛋白遗传变异1．胰岛素受体基因突变由于2型糖尿病有很强的遗传因素，因而在胰岛素受体被克隆后,人们寄厚望于胰岛素受体基因分子扫查能发现轻微的异常,从而阐明2型糖尿病发病的遗传机制。
经多个实验室的研究,发现了50种以上的胰岛素受体基因突变，然而这些基因突变主要见于一些少见的特殊类型的伴严重胰岛素抵抗综合征的患者，突变的类型大多为纯合子，或复合型的杂合子，发生于受体酪氨酸激酶区段突变的杂合子也致病.在大量常见的普通型2型糖尿病患者中所进行胰岛素受体基因扫查并未发现基因突变，说明普通的2型糖尿病的致病因素并非由于胰岛素受体基因编码区发生突变.2．胰岛素受体底物基因变异于糖尿病患者所作胰岛素受体底物（insulin receptor substrate。
IRS)蛋白基因序列的分析未发现单一基因突变为致病因素。
于2型糖尿病患者发现了几种IRS—1基因多态性较一般人群为常见。
研究得较多的为甘氨酸972精氨酸多态性，一项丹麦研究观察到此种多态性频率于正常人为5。
8％,而于2型糖尿病患者为10。
7％。
有意义的是甘氨酸972精氨酸多态性位于和下游PI-3K相结合的两个潜在的酪氨酸磷酸化位点之间，当此种IRS—1蛋白变异型在体外细胞中表达时，引起PI-3K与 IRS—1结合的特异性缺陷,而使PI-3K活性降低36％。
日本2型糖尿病患者还有其他数种IRS-1多态性，包括脯氨酸190精氨酸，甲硫氨酸209苏氨酸，丝氨酸809苯丙氨酸。
这些多态性的频率在患者及对照者的比较中以单独一种计，并无差别,但加在一起,再加上甘氨酸972精氨酸多态性,则糖尿病者较正常人高3倍.于白种人，观察到2种IRS-2多态性，分别为甘氨酸1057门冬氨酸及甘氨酸879丝氨酸,不过这两种变异都不伴有糖尿病或胰岛素抵抗。
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WANG Chun Jiong, ZHANG Yuan, GUAN You Fei, YANG Ji Chun*
( Department of Physiology and Pathophysiology , Peki ng University Diabetes Center , Peking University School of Basic Medical Sciences , Beijing 100191, China )
1. 3 瘦素受体( leptin receptor, LR 或 OBR) 瘦素受体属于 型细胞因子受体超家族成员,
包括膜结合受体和可溶性受体, 因剪切方式不同至 少存在 6 种不同的亚型, 分别为 LRa、LRb、LRc、LRd、 LRe 和 LRf 亚型. 膜结合受体为单跨膜蛋白, 各亚型 有相同的配体结合域, 但跨膜和胞内区域结构不同. 膜结合受 体有包括 长、短两 种亚型, LRb 为 长型受 体, LRa、LRc、LRd、LRf 为短型受体. 长型受体在胞内 的蛋白停泊位点对于信号转导至关重要, 而短受体 缺乏这些位点, 所以 LRb 在瘦素信号转导中起主要 作用. LRa 和 LRc 在脉络丛和脑微血管中表达, 可能 与瘦素在血脑屏障中的转运有重要关系. LRe 为可 溶性受体, 其是被切割瘦素受体的胞外部分, 在血浆 中与瘦素 1 1 结合成复合体. 血浆中的结合型瘦素 没有生物学活性. db db 小鼠是由于 LR 的基因突变 导致体内缺乏功能性瘦素受体, 瘦素信号转导受阻, 产生瘦素抵抗并最终导致严重的肥胖.
Abstract The adipocyte derived hormone leptin is encoded by the obesity ( OB) gene. In the past decade, studies have shown that leptin plays important roles in the regulation of carbohydrate, lipid and energy metabolism, homeostasis, sexual maturation and the funct ions of immune system by acting through both the central and periphery system. In obesity or diabetes, the dysregulation of leptin functions contributes to the development and progression of obesity related diabetes as indicated by the crosstalk between leptin resistance and insulin resistance. In this review, recent studies regarding the regulatory effects of leptin on carbohydrate and lipid metabolism will be discussed. Key words lept in; diabetes; leptin resistance; insulin resistance
第 10 期
王春炅等: 瘦素在糖脂代谢中的调控作用
897
细胞因子的陆续发现, 人们开始认识到脂肪组织也 是一个巨大的内分泌腺体, 其分泌大量的细胞因子 广泛地参与了机体的各种生理过程.
1 瘦素及其受体基本结构
1. 1 OB 基因的结构 小鼠 OB 基因定位于第 6 号染色体, 包括 3 个
外显子和 2 个内含子. 人类 OB 基因定位于第 7 号 染色体, 包括 3 个外显子和 2 个内含子. OB 基因有 高度的保守性, 小鼠、大鼠和人的同源性达 84% . ob ob 小鼠则是因为 OB 基因编码区 105 位密码子发生 点突变, 使精氨酸密码子转变为终止密码子, 致使小 鼠缺乏有活性的瘦素, 最终导致严重的肥胖发生. 1. 2 瘦素的结构功能关系
瘦素在序列上与任何其他已知蛋白无同源性, 核磁共 振及晶 体结构 分析 表明, 其属 于细 胞因 子 ( cytokine) 超家 族, 具有典型的四螺 旋索结构特征. 晶体结构分析表明: 瘦素包含 4 个反平 行的左手 螺旋 ( A、B、C、D) 和 2 个长 的( AB、CD) 、1 个短 的 ( BC) 连接环, 分两层盘曲成 20A25A45A 的圆盘状, A、D 螺旋在上, 而 B、C 在下, 二者所成角度约为 20 度. D 段螺旋末端第 146 位 Cys 与 CD 转弯连接段起 始处第 96 位 Cys 形成 1 对二硫键. Imagawa 等构建 了 2 个 半 胱氨 酸 ( Cys) 突 变 的瘦 素 突 变 体 C96S C146S、C 端缺失的 N 端片段( 1( 94) 以及 N 端缺失的 C 端片段( 95~ 146) , 分别将这几个突变体蛋白或片 段与野生型瘦素作体内活性和体外受体结合活性比 较. 他们依据实验结果得出结论: 1) 瘦素的 N 端区 域( 1~ 95) 对其生物活性和受体结合活性是必需的; 2) C 端区域( 96~ 146) , 包括位于其上的 CD 环对加 强 N 端区域的生物活性具有重要作用; 3) 二硫键对 瘦素的生物活性不是必需的[ 5] . Samson 等人分别合 成了 3 个瘦素片段: 1~ 35、36~ 71 以及 95~ 146, 分 别将这 3 个片段注射入小鼠和大鼠体内, 发现 1~ 35 片段具有பைடு நூலகம்显的抑制饮食的作用, 而 95~ 146 片段 也具有较弱的抑制作用, 而 36~ 71 片段没有抑制饮 食摄入的作用. 他们依据实验结果认为, 至少有 1 个 瘦素的活性中心位于 1~ 35 区域内. 同理, 利用合成 片段并注射入动物体内检测活性及体外受体结合实 验等手段证实, 至少有另外 2 个瘦素的生物活性中 心, 分别位于 95~ 119 和 120~ 136 区域内( Fig. 1) . 作者利用定点突变技术阐明 B 段螺旋中的 Tyr61 的 芳香族侧链对稳定瘦素的空间结构及其发挥生物学 功能起重要作用( Fig. 1) [ 6] . 同时, 作者还发现, C146
子的受体[ 1- 3] . 在 Coleman 的研究基础上, 美国洛克 菲勒大学 Friedfman 博士领导的科研小组于 1994 年 利用定位克隆的方法在小鼠的第 6 号染色体发现了 OB 基因, 并克隆成功. 随后, 人和大鼠的 OB 基因也 被相继克隆, OB 基因的表达产物也被正式命名为瘦 素, 意为 消瘦 , 中文译为 瘦素 ( leptin) [ 4] . 在肥胖 发生过程中, 血清瘦素水平逐渐升高, 高水平的瘦素 能干扰正常的糖脂代谢功能. 随着瘦素及其它脂肪
肥胖( obesity, OB) 正严重危害着人类身体健康, 它能引发糖尿病、高血压、高血脂以及心脏病等, 在 世界范围内已成为最主要的致死因素之一. ob ob 小 鼠和 db db 小鼠为两种遗传上有缺陷的肥胖小鼠, 均多吃、少动、肥胖, 并最终发展为糖尿病. 上世纪 60 和 70 年代, Jackson 实验室 Coleman 等对 ob ob 小 鼠与正常小鼠, ob ob 小鼠与 db db 小鼠, db db 小鼠 和正常小鼠进行联体共生实验, 观察到了以下现象: 1) ob ob 小鼠与正常小鼠相联, ob ob 小鼠进食减少, 体重 减轻, 正 常小鼠无变化; 2) db db 小鼠 与 ob ob 小鼠相联, ob ob 小鼠进食减少, 体重下降, db db 小 鼠无变化; 3) db db 小鼠与正常小鼠相联, db db 小鼠 无变化, 正常小鼠饥饿死亡. Coleman 等据此提出假 设: ob ob 小鼠体内缺乏一种可以调节食欲和代谢的 血源性因子, 而 db db 小鼠体内很可能缺乏 这种因
( 北京大学医学部基础医学院生理与病理生理学系, 北京大学糖尿病中心, 北京 100191)
摘要 瘦素( leptin) 是 OB 基因的编码产物, 由脂肪细胞分泌, 具有广泛的生理学功能. 瘦素可通过 作用于中枢神经系统与外周组织等途径在糖脂代谢调控、能量代谢、生殖发育及免疫调节过程中起 重要作用. 不同剂量、不同作用时间, 也可导致瘦素产生不同的生理学作用. 近年来, 随着肥胖及糖 尿病在全球范围内成为流行病, 瘦素在糖脂代谢中的调控作用引起了人们的广泛关注. 现有的研究 已发现, 瘦素抵抗与胰岛素抵抗之间具有重要的关联性, 揭示瘦素功能异常在肥胖诱发的糖脂代谢 紊乱过程中起着重要的作用. 本文将对瘦素在机体糖脂代谢中的调控作用进行综述和讨论. 关键词 瘦素; 糖尿病; 瘦素抵抗; 胰岛素抵抗 中图分类号 Q518 1
~ C146 分子间二硫键在瘦素二聚化过程中起决定 性作用[ 7] .
Fig. 1 Structure function relationship of human leptin The numbers were referred to the amino acid positions in primary sequences of human leptin
收稿日期: 2009 05 15; 接受日期: 2009 06 29 国家自然科学基金( No. 30771030, 30870995) 资助 * 联系人 Tel: 010 82805027; E mail: yangj@ bjmu. edu. cn Received: May 15, 2009; A ccept ed: June 29, 2009 Supported by National Nat ural Science Foundat ion of China ( No. 30771030 and 30870995) * Corresponding author Tel: 010 82805027; E mail: yangj@ bjmu. edu. cn