假肥大性肌营养不良
杜氏肌营养不良症DMD和遗传培训课件
杜氏肌营养不良症DMD和遗传
3
Phénotype Clinique de la DMD
• Les muscles jumeaux des jambs des garçons atteints apparaissent qu’ils soient développés
亲代 • Hétédité: XR
生殖细胞
XH Xh
× XH Y
XH
Xh
XH
Y
子代
XH XH
XH Xh
XH Y
Xh Y
正常女性 女性携带者 正常男性 男性患者
杜氏肌营养不良症DMD和遗传
10
遗传特征
• （1）系谱中常常只有男性患者 • （2）父母都无病时，女儿则不会发病，儿子可能发病； • （3）由于交叉遗传，患者的同胞、舅舅、姨表兄弟、外甥常常为本病患者
• Après l’âge de 16 ans • 之后多年也可行走
parvient à marcher
杜氏肌营养不良症DMD和遗传
7
DMD与BMD的差异
• DMD——致死 • BMD——存活率非常高(70%),易产生 新的突变
杜氏肌营养不良症DMD和遗传
8
遗传
杜氏肌营养不良症DMD和遗传
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遗传特征
• 女性很少患有DMD
杜氏肌营养不良症DMD和遗传
12
母系镶嵌
• 某男性是家族中DMD的先证者 • 他的母亲没有携带突变基因 • 遗传位点上发生了新近的突变
医学遗传学（丙）必做作业
医学遗传学（丙）必做作业医学遗传学作业（必做作业）第⼀部分：选择题‘填空题’名词解释第⼀章绪论（1—2 ，7---11）⼀、填空题：1、⽣殖细胞或受精卵的遗传物质发⽣突变所引起的疾病，称为遗传病。
具有垂直遗传特征。
2、染⾊体数⽬，结构畸变所引起的疾病称为染⾊体病。
3、基因病是由于基因突变⽽引起的疾病。
其可分为单基因病、多基因病两类。
4、主要受⼀对等位基因所控制的疾病，既⼀对染⾊体上单个基因或⼀对等位基因发⽣突变所引起的疾病称为单基因遗传病。
5、多对基因和环境因素共同作⽤所引起的疾病称为多基因病。
6、体细胞中遗传物质的突变所引起的疾病称为体细胞遗传病。
7、由于线粒体基因突变导致的疾病称为线粒体病，其呈母系遗传。
8、肿瘤相关基因包括癌基因、肿瘤抑制基因、肿瘤转移基因、肿瘤耐药基因。
⼆、名词解释：9、何谓癌家族？（211）10、何谓家族性癌？（211）第⼆章医学遗传学基础知识（15—33）⼀、单选题：B 1、脱氧核糖核酸（DNA）所含有的碱基是A、A、T、G B 、A、T、C、G C、A、G、C、U D、A、C、GC 2、核糖核酸（RNA）所含的碱基是A、A、T、GB、A、T、C、G C、A、G、C、UD、A、C、GD 3、哪种碱基不是DNA的成分A、腺嘌呤B、鸟嘌呤C、胸腺嘧啶D、尿嘧啶C 4、哪种碱基不是RNA的成分A、腺嘌呤D、尿嘧啶C 5、DNA分⼦中脱氧核糖核苷酸之间连接的化学键是A、离⼦键B、氢键C、磷酸⼆酯键D、糖苷键B 6、DNA分⼦中碱基之间连接的化学键是A、离⼦键B、氢键C、磷酸⼆酯键D、糖苷键A 7、DNA分⼦中碱基配对原则是指A、A配T、G配CB、A配G、C配TC、A配U、G配CD、A配T、C配UC 8、RNA分⼦中碱基配对规律是A、A配T、G配CB、A配G、C配TC、A配U、G配CD、A配T、C配UC 9、真核细胞染⾊质和染⾊体的化学组成为A、RNA、⾮组蛋⽩B、DNA、组蛋⽩C、DNA、组蛋⽩、⾮组蛋⽩D、RNA、组蛋⽩B 10、有丝分裂过程中DNA半保留复制发⽣在A、前期B、间期C、中期D、后期A11、组成核⼩体的主要化学组成是A、DNA和组蛋⽩D、RNA和⾮组蛋⽩A12、同源染⾊体联会发⽣在A、前期I偶线期B、前期I粗线期C、前期I双线期D、前期I终变期B13、⾮姐妹染⾊单体之间交换发⽣在前期I的A、偶线期B、粗线期C、双线期D、终变期C14、同源染⾊体分离发⽣在A、前期IB、中期IC、后期ID、末期IC15、两条姐妹染⾊单体分离发⽣在A、前期IIB、中期IIC、后期IID、末期IIB16、⼆价体出现在减数分裂I的A、细线期B、偶线期C、粗线期D、双线期B17、⼈类染⾊体数⽬2 n = 46条，如果不考虑交换，则⼈类可形成的正常⽣殖细胞的类型是A、246B、223C、232D、462C18、初级精母细胞中复制后的DNA数量是B19、下列⼈类细胞中，哪些细胞是92个染⾊单体A、精原细胞B、初级精母细胞C、次级精母细胞D、精细胞D20、⼈类次级精母细胞中有23个A、单倍体B、⼆价体C、单分体D、⼆分体C21、⼈类初级精母细胞中有23个A、单分体B、⼆分体C、四分体D、单倍体D22、下列⼈类细胞中，哪些细胞是23条染⾊体A、精原细胞B、初级卵母细胞C、体细胞D、卵细胞A23、同源染⾊体分离和⾮同源染⾊体⾃由组合发⽣在A、减I后期B、减II后期C、减I中期D、减I前期A24、⼈类精细胞中染⾊体数⽬是A、单倍体B、⼆倍体C、四倍体D、六倍体C25、⼈的次级卵母细胞的染⾊体数⽬是⼆、填空题：26、DNA和RNA的共同碱基是腺嘌呤（A）鸟嘌呤（G）和胞嘧啶（C）27、DNA储存在细胞的核线粒体中。
高级卫生专业资格正高副高小儿内科学专业资格(正高副高)模拟题2021年(138)_真题-无答案
高级卫生专业资格（正高副高）小儿内科学专业资格(正高副高)模拟题2021年(138)(总分87.XX02,考试时间120分钟)A1/A2题型1. 关于重症肌无力危象，叙述错误的是A. 肌无力危象和胆碱能危象均表现为急骤发生的严重呼吸肌无力，不能维持呼吸功能B. 肌无力危象可由于继发感染或减停抗胆碱酯酶药物所致C. 使用抗胆碱酯酶药不足是胆碱能危象的常见诱发因素D. 对于不明原因的急性呼吸衰竭患者，应注意考虑肌无力危象E. 判断危象性质，可用依酚氯铵（腾喜龙）试验或新斯的明试验2. 以下属于部分性发作癫痫的是A. 儿童失神癫痫B. 发作性阅读性癫痫C. 婴儿痉挛D. 良性婴儿肌阵挛癫痫E. Lennox-Gastaut综合征3. 急性播散性脑脊髓炎与多发性硬化最主要的区别是A. 发病机制不同B. 累及部位不同C. 发病年龄不同D. 病因不同E. 预后不同4. 婴儿痉挛症诊断的最可靠依据是( )A. 智力发育显著落后B. 点头发作C. 大多有围生期异常D. 脑电图背景波异常E. 颅脑CT大多示脑萎缩5. 选用抗癫痫药物应( )A. 先以1种药物开始B. 先以2种以上药物开始C. 数种抗癫痫病药交替使用D. 间歇使用E. 以上都不是6. 婴儿期有下列哪项应怀疑化脓性脑膜炎( )B. 脑膜刺激征阳性C. 白细胞数增高，核左移D. 发热、抽搐E. 昏迷7. 下列哪一项不符合复杂型高热惊厥的特点( )A. 惊厥发作持续15分钟以上B. 发作呈局限性发作C. 一次病程中发作多次D. 发作后神经系统检查正常E. 占热性惊厥的30%8. 婴儿化脓性脑膜炎最可靠的诊断依据是A. 前囟饱满B. 反复惊厥C. 头围逐渐增大D. 脑脊液白细胞数增多E. 以上均不是9. 尽管其作用机制不明确，皮质激素是假肥大型肌营养不良为数很少的治疗方法之一。
皮质激素治疗后，以下哪项的危险性增高A. 眼压增高B. 体重增加C. 骨密度改变D. 脊柱侧突E. 感染不易控制10. 脑性瘫痪治疗原则A. 早期发现、早期治疗B. 促进正常运动发育，抑制异常运动和姿势C. 采取综合治疗手段D. 医师指导和家庭训练相结合E. 以上所有措施11. 女孩，2岁，瑞氏综合征，且有明显颅内压增高。
肌营养不良
参考书籍
陈清棠：《临床神经病学》，北京科学技术出版社， 2000年4月第一版 Maurice Victor, Allan H. Ropper: 《Adams and Victor’s Principles of Neurology》, McGrawHill Companies,Inc. Seventh Edition 2001
Duchenne肌营养不良临床表现 Duchenne肌营养不良临床表现
肌无力和萎缩下肢重于上肢，近端重于远端 翼状肩胛 鸭步 摇摆步态
Duchenne肌营养不良临床表现 Duchenne肌营养不良临床表现
Gower征
Duchenne肌营养不 Duchenne肌营养不 良临床表现
90%有肌肉假性 肥大，首发症状 之一。腓肠肌最 明显，臀肌、三 角肌、冈下肌也 可发生
病 理
病理改变先于临床症状 光镜下见肌纤维絮状变性、坏死、再生、 光镜下见肌纤维絮状变性、坏死、再生、 肌膜核内移 晚期见肌纤维普遍萎缩， 晚期见肌纤维普遍萎缩，萎缩的肌纤维间 有代偿性肥大的肌纤维， 有代偿性肥大的肌纤维，有大量脂肪细胞 和结缔组织填充
临床分型
假肥大型肌营养不良 X－性连隐性遗传性 Duchenne肌营养不良 DMD 肌营养不良 Becker肌营养不良 BMD 肌营养不良
常色体显性遗传性肌营养不良
1面肩肱型肌营养不良：在常染色体显性遗传性肌 面肩肱型肌营养不良： 面肩肱型肌营养不良 营养不良中最常见。多在青春期起病，病情进展 营养不良中最常见。多在青春期起病， 缓慢，主要累及面部和肩部肌肉。 缓慢，主要累及面部和肩部肌肉。体格检查时可 见双侧面瘫、兔眼、翘唇（肌病面容）， ），肩带肌 见双侧面瘫、兔眼、翘唇（肌病面容），肩带肌 明显萎缩，肱肌萎缩呈棒状。心肌受累罕见， 明显萎缩，肱肌萎缩呈棒状。心肌受累罕见，智 能正常。生命年限接近正常。 能正常。生命年限接近正常。 血清肌酶轻度增高或正常。肌电图呈肌原性改变。 血清肌酶轻度增高或正常。肌电图呈肌原性改变。
面肩肱型肌营养不良基因检测
面肩肱型肌营养不良基因检测
遗传机理：
面肩肱型肌营养不良（Facioscapulohumeral muscular dystrophy,FSHD）是继假肥大性肌营养不良（myotonic dystrophy,DM）之后，临床上最常见的肌肉疾病。
呈常染色体显性遗传，基因定位于染色体4q35亚端粒区，随后研究发现与其一段多态性大卫星重复序列直接连锁，这段序列主要由3.3kb的重复单位（称D4Z4）串联形成，正常人两条4号染色体的D4Z4拷贝数均在11-100，多态性序列长度在40-300kb，95%以上FSHD患者一条染色体上D4Z4拷贝数缺失至1-10，序列长度在10-38kb。
迄今，D4Z4缺失后导致FSHD的机制尚不明确，是遗传性肌病的研究热点，最新研究结果认为与D4Z4内部DUX4基因的异常表达有关，有可能是一种“表观遗传效应”疾病。
临床表现：
临床表现为进行性面肌、肩胛帯肌和上臂肌群的无力和萎缩，出现“猫脸”、“鱼嘴”、“翼状肩”、“游离肩”等典型外观，后期可逐渐侵犯躯干肌、腹肌和下肢肌群。
骨骼肌系统以外有听力下降、视网膜血管病变，少数严重患者出现癫痫和智能障碍。
病情进展缓慢，致残率高，约20%最终需坐轮椅，严重影响生存质量。
诊断和治疗：
目前无特异疗法，外科手术和物理疗法等可以减轻症状。
FSHD的临床表现、肌电图及肌肉病理学常缺乏特异性，同一家系内或不同家系患者在临床表型方面差异可能很大，所以确诊仍需依靠分子检测。
Duchenne肌营养不良症的肌电图参数比较
Duchenne肌营养不良症的肌电图参数比较
杨金升;王晓姝
【期刊名称】《实用儿科临床杂志》
【年(卷),期】1993(008)005
【摘要】７５例假肥大性肌营养不良症的肌电图可见时限、电压及重收缩电压均
有显著减少，其中尤以时限改变为著，可较正常儿童组减少６０％～７５％。
该病可伴有较自发电位率（１５．２％）及重收缩时运动单位减少时相（１９．２％），分析这种改变可能与肌营养不良症伴随的运动神经末梢病损有关。
对不同病程的肌电图观察发现正常儿童发育时所伴有的时限、电压增加在本组病人中不显著或甚有减低变化，且上述肌电图改变以下肢负重肌发生为多。
【总页数】3页(P378-380)
【作者】杨金升;王晓姝
【作者单位】不详;不详
【正文语种】中文
【中图分类】R746.2
【相关文献】
1.两种不同Duchenne型肌营养不良症模型鼠神经肌肉接头结构的比较 [J], 孔杰;操基清;杨娟;陈菲;李亚勤;张成
2.两种不同Duchenne型肌营养不良症模型鼠神经肌肉接头结构的比较 [J], 孔杰;操基清;杨娟;陈菲;李亚勤;张成;
3.Duchenne型肌营养不良症的治疗 [J], 罗宏;岑海媚;罗彬;张玉生;张誉
4.美国FDA批准靶向药物Amondys 45(casimersen)用于治疗Duchenne型肌营养不良症 [J],
5.美国FDA批准靶向药物Amondys 45(casimersen)用于治疗Duchenne型肌营养不良症 [J], 夏训明(编译)
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进行性肌营养不良症
病理—dystrophin免疫组化
临床表现
一、Duchenne型（DMD) 1.最常见类型：2/3有家族史，1/3为新发突变 2.早期特点：运动发育较正常儿童晚;步态蹒跚，不
能跑步，常无故摔倒;在患其他疾病或查体化验时 无意中发现血清肌酶升高 3.因骨盆带肌力弱患儿在3～5岁时症状逐渐明显， 不能跳跃、奔跑，上楼困难。行走姿势异常，腰 椎过度前凸，骨盆向两侧摆动，呈典型的鸭步。 4. Gower征：特征性表现 5. 假性肥大：腓肠肌
治疗
• 尚无特效的治疗方法。 • 适当锻炼，合理营养，采取物理治疗和矫形治疗
以纠正骨关节畸形，防治关节挛缩，对尽可能长 地保持运动功能具有重要作用。 • 加强呼吸锻炼，改善呼吸功能和心脏功能，对防 治呼吸和心力衰竭，较长时间维持生命有一定意 义。 • 心理治疗，使患者和家庭保持积极的态度也非常 重要。 • 近年来主要研究的治疗方向为基因治疗、干细胞 移植、成肌细胞移植、新的治疗药物探索。
蛋白
Xp21
XR
Xq28
XR
Dystrophin
Emerin
分子量 （kd）
400 34
LDMD1A
5q31
AD
LGMD1B
1q11-21
AD
LGMD1C
3p25
AD
LGMD1D
7q
AD
LGMD1E
?
AD
LGMD2A
15q15
AR
LGMD2B/Miyoshi 2p13
AR
Myopathy
LGMD2D
43
-Sarcoglycan
35
进行性肌肉营养不良
进行性肌肉营养不良杜兴氏肌肉营养不良症遗传性的肌肉萎缩病可分为进行性的营养不良症，临床特征为进行性加重的肌肉萎缩和无力，这属遗传性疾病，是基因缺肌所引起，无有效的治疗措施，防治方法主要是做好遗传咨询，产前检查，携带者家谱分析和检查，是预防本病在下一代发生的重要措施。
杜兴氏肌肉营养不良症（Duchenne Muscular Dystrophy ，DMD ），乃遗传性肌肉萎缩病。
它的基因（Dystrophin gene ）存在于X 性染色体中（Xp21 ），因此它是透过性连锁式隐性遗传型态传播的。
男性只有一个x性染色体，因此病患者大多为男性；若女性的一对x性染色体中其一个携有异变的Dystrophin 基因，她便成为一个DMD 的携带者，她的儿子有二分一的机会成为病患者，她的女儿则有二分一机会成为DMD 基因携带者。
Dystrophin 基因乃现时所知人类基因中体积较大的一种，它的制成品Dystroph in ，与其他相关的蛋白质，是稳定肌肉细胞膜的一个重要部份。
它最重要的功能是维持肌肉细胞的稳定性，使它在肌肉收缩的过程中，不会受到破坏，杜兴氏病患者因肌肉中缺少了Dystrophin ，令到肌肉自出生后，便不断受到破坏和萎缩。
Dystrop hin 基因亦会受到另一种较轻微的突变所影响，导致病情较轻的碧加氏肌肉营养不良症（Becker's Muscular Dystrophy ，BMD ）。
进行性肌营养不良的六种检查办法来源：时间：2010-5-5 10:37:56进行性肌营养不良（假肥大型）是一种由位于X染色体上隐性致病基因控制的一种遗传病,特点为骨骼肌进行性萎缩，肌力逐渐减退，最后完全丧失运动能力。
主要发生于男孩；女性则为遗传基因携带者，有明显的家族发病史。
（一）血清酶测定：1、血清肌酸磷酸激酶（CPK）：CPK增高是诊断本病重要而敏感的指标，可在出生后或出现临床症状之前已有增高，当病程迁延时活力逐渐下降。
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摘编整理自《住院医师规范化培训规划教材-医学遗传学》/邬玲仟，张学-201910
假肥大性肌营养不良---远期并发症
DMD患者远期并发症：行走、脊柱侧凸（90%）及夜间肺通气不足、心 脏受累（10岁以后） BMD患者远期并发症:心脏并发症是其知识和致残的主要原因 携带者远期并发症：受累家系女性成员的筛查是必要的
突变类型
大范围缺失 60%
大范围重复 6%
单核苷酸改变 29%
微小缺失
3%
MLPA 测序
98%
摘编整理自《住院医师规范化培训规划教材-医学遗传学》/邬玲仟，张学-201910
假肥大性肌营养不良---出生后治疗
• 迄今无特异性治疗，只能对症和支持治疗；鼓励患者尽可能从事日常活 动，避免长时间卧床，防止呼吸衰竭
• 活产婴儿发病率为1/3500男婴 2.5%女性携带 • 患儿多有家族性，约1/3为新发突变所致。 • 为X连锁隐性遗传性肌肉变性疾病 • 是由于编码抗肌萎缩蛋白（dystrophin）基因突变致病，该基因位于X
染色体，全长2.4Mb,是目前已知人类最大的基因,cDNA长14kb，含 87个外显子。
• 扩张型心肌病的治疗（基于美国儿科学会建议）： 诊断明确的患儿：早期给与ACEI和（或）ß受体阻断剂 心功能衰竭：给予利尿剂和或地高辛； 对重度扩张型心肌病或骨骼肌轻度受累的重度扩张型心肌病患儿：心脏
移植 • 激素治疗：DMD患儿出现运动功能受累，应尽早使用泼尼松。可根据
患者体重、肌力及肺调整剂量。但泼尼松治疗BMD患儿的临床证据有 限。
假肥大性肌营养不良---临床诊断
肌电图： 其表现为典型的肌源性损害。肌肉收缩时动作电位波幅降低、间隙缩短、 单个运动单位的范围和纤维密度减少，多项电位中度增加。神经传导速度 正常。 肌酶谱 包括肌酸激酶、乳酸脱氢酶和肌酸激酶同工酶。CPK增高伴有Mb、PK升 高、尿肌酸增加 超声心动图及心电图 大部分患者或部分携带者可累及心脏、出现扩张型心肌病、心力衰竭。
摘编整理自《住院医师规范化培训规划教材-医学遗传学》/邬玲仟，张学-201910
假肥大性肌营养不良---出生后临床表现
出生后临床表现 其腹肌及髂腰肌无力表现为Gower征阳性，为DMD的特征性表现。 Gower征阳性 患儿不能从仰卧位直接站起，必须先翻身成俯卧位，然后两脚分开，双手 先支撑于地面、继而一只手支撑到同侧小腿，并另一手交替移位支撑于膝
摘编整理自《住院医师规范化培训规划教材-医学遗传学》/邬玲仟，张学-201910
假肥大性肌营养不良---确诊
分子遗传学检测 是确诊和分类的一个重要手段，也是进行产前诊断的必备技术，为临 床首选的确诊方法。 肌 肉 活 检 肌肉活检对肌细胞进行抗肌萎缩蛋白的免疫组织化学染色或蛋白质印 迹分析是确诊和分型的另一个重要手段，适用于分子遗传检测结果阴 性或临床分型不明确患者。 DMD患者几乎无抗肌萎缩蛋白 BMD抗肌萎缩蛋白分子量减少或表达 明显减少。 病理：肌纤维萎缩变性，脂肪结缔组织 增生
假肥大性肌营养不良---遗传检测技术
• 明确遗传病理学特征是进行遗传检测的基础，能指导临床医师选择高效 而经济的遗传检测技术。
首 选 的 方 法 是 M L PA 进 行 半 定 量 的 缺 失 / 重 复 检 测 。
对 于 M L PA 阴 性 的 病 例 采 用 P C R + 测 序 的 方 法 对 基 因 编 码 区 进 行 突 变 分 析 、 确定点突变或小的插入与缺失。
摘编整理自《住院医师规范化培训规划教材-医学遗传学》/邬玲仟，张学-201910
假肥大性肌营养不良---分类
分类： ①杜氏进行性肌营养不良（ Duchenne muscular dystrophy DMD ） ②贝氏进行性肌营养不良（ Becker muscular dystrophy BMD） 发病特点： ①儿童期隐袭起病（ DMD3-5岁 BMD5-15岁 ） ② DMD与BMD致病基因相同 ③其临床表现相似，但轻重明显差异，后者症状较轻 ④ BMD发病率是DMD的1/10
摘编整理自《住院医师规范化培训规划教材-医学遗传学》/邬玲仟，张学-201910
假肥大性肌营养不良---诊断流程
假肥大性肌营养不良
pseudohypertrophic muscular dystrophy
出生缺陷咨询核心知识
摘编整理自《住院医师规范化培训规划教材-医学遗传学》/邬玲仟，张学-201910
假肥大性肌营养不良---概述
• 假肥大性肌营养不良（ pseudohypertrophic muscular dystrophy ）, 是一组原发于肌肉组织的遗传性疾病,无种族或地区差 异。以缓慢性进行性加重的对称性肢体无力，从四肢近端和躯干开始， 下肢重于上肢，同时伴有双侧腓肠肌假性肥大。
摘编整理自《住院医师0
假肥大性肌营养不良---再发风险
先证者遗传学诊断明确且证实其母为携带者，其母再生育风险 男性胎儿1/2正常，1/2患者；女性胎儿：1/2正常，1/2携带者 先证者遗传学诊断不明的家系： 再发风险无法评估，建议产前诊断要慎重，一般不建议产前诊断。 对临床明确诊断的患者，告知可以统一连锁分析结合性别鉴定的 方法进行产前诊断，但由于DMD基因较大，减数分裂过程中等位 基因间约有12%的交换概率，检测结果可能出现假阳性或假阴性。
摘编整理自《住院医师规范化培训规划教材-医学遗传学》/邬玲仟，张学-201910
假肥大性肌营养不良---致病基因
• 由于编码抗肌萎缩蛋白基因突变所致 • 位于X染色体 • cDNA长14Kb，含87个外显子 • 该基因60%为DMD基因外显子缺失，缺失热点为5端2-13号外显子和
中部44-52号外显子区域 • 5%为DMD基因外显子重复，无明显热点 • 30%为其他类型突变：包括点突变、小的插入/缺失 • 少量与编码区外突变有关