单纯疱疹病毒性脑炎

simplex virus，HSV）感染引起的一种急性CNS感染性疾病， 又称为急性坏死性脑炎，是CNS最常见的病毒感染性疾病。
本病呈全球分布，一年四季均 可发病，无明显性别差异，任何年 龄均可发病。国外HSE发病率为 （4~8）/10万，患病率为10/10万； 国内尚缺乏准确的流行病学资料。 在中枢神经系统中，HSV最常累及 大脑颞叶、额叶及边缘系统，引起 脑组织出血性坏死和（或）变态反 应性脑损害。未经治疗的HSE病死 率高达70%以上。
治疗及预后
早期诊断和治疗是降低本病死亡率的关键，主 要包括抗病毒治疗，辅以免疫治疗和对症支持治 疗。
1、抗病毒药物治疗 阿昔洛韦（无环鸟苷，acyclovir）：为一种鸟嘌呤衍 生物，能抑制病毒DNA的合成。常用剂量为15~30mg/ （ kg· d），分3次静脉滴注，连用14~21天。若病情较重， 可延长治疗时间或再重复治疗一个疗程。不良反应有谵妄、 震颤、皮疹、血尿、血清转氨酶暂时性升高等。对临床疑 诊又无条件作脑脊液病原学检查的病例可用阿昔洛韦进行 诊断性治疗。近年已发现对阿昔洛韦耐药的HSV株，这 类患者可试用膦甲酸钠和西多福韦治疗。
肾上腺皮质激素 对糖皮质激素治疗本病尚有争议，但肾上腺皮质激素 能控制HSE炎症反应和减轻水肿，对病情危重、头颅CT 见出血性坏死灶以及脑脊液白细胞和红细胞明显增多者可 酌情使用。地塞米松10~15mg，静脉滴注，每日1次， 10~14天；或甲泼尼龙800~1000mg，静脉滴注，每日1 次，连用3~5天后改用泼尼松口服，每日60mg清晨顿服， 以后逐渐减量。 抗菌治疗 合并细菌或真菌感染时应根据药敏结果采用适当的抗 生素或抗真菌治疗。 对症支持治疗 对重症及昏迷的患者至关重要，注意维持营养及水、 电解质的平衡，保持呼吸道通畅。必要时可小量输血或给 予静脉高营养；高热者给予物理降温，抗惊厥；颅内压增 高者及时给予脱水降颅压治疗。并需加强护理，预防压疮 及呼吸道感染等并发症。恢复期可进行康复治疗。病例
急性播散性脑脊髓炎：多在感染或疫苗接种后急 性发病，表现为脑实质、脑膜、脑干、小脑和脊 髓等部位受损的症状和体征，故症状和体征表现 多样，重症患者也可有意识障碍和精神症状。因 病变主要在脑白质，癫痫发作少见。影像学显示 皮质下白质多发病灶，以脑室周围多见，分布不 均，大小不一，新旧并存，免疫抑制剂治疗有效， 病毒学和相关抗体检查阴性。而HSE为脑实质病 变，精神症状突出，智能障碍较明显，少数患者 可有口唇疱疹史，一般不会出现脊髓损害的体征。
新的研究表明
单纯疱疹性脑炎或与TLR3缺陷相关
TLR3在人类中是一类高度保守的Toll样受体（Tolllike receptor，TLRs），多数病毒（包括单纯疱疹病毒1， HSV-1）感染时可在细胞内复制产生双链RNA （dsRNA），而TLR3可识别dsRNA。人TLR3缺陷最明 显的临床表现为儿童单纯疱疹性脑炎（herpes simplex encephalitis，HSE）。儿童HSE是罕见、可危及生命的 HSV-1原发感染并发症，但其病理机制尚不明晰。
病理
HSE 病理改变主要是脑组织水肿、软化、出血、 坏死，双侧大脑半球均可弥漫性受累，常呈不对 称分布，以颞叶内侧、边缘系统和额叶眶面最为 明显，亦可累及枕叶，其中脑实质中出血性坏死 是一重要病理特征。 镜下血管周围有大量淋巴细胞浸润形成袖套状， 小胶质细胞增生，神经细胞弥漫性变性坏死。神 经细胞和胶质细胞核内可见嗜酸性包涵体，包涵 体内含有疱疹病毒的颗粒和抗原，是其最有特征 性的病理改变。

脑活检：脑活检是诊断单纯疱疹病毒性脑炎的 金标准。可发现非特异性的炎性改变，细胞核 内出现嗜酸性包涵体，电镜下可发现细胞内病 毒颗粒。
临床诊断
临床诊断：①口唇或生殖器疱疹病史，或本次发病有 皮肤、黏膜疱疹；②起病急，病情重，有发热、咳嗽等上 呼吸道感染的前驱症状；③明显精神行为异常、抽搐、意 识障碍及早期出现的局灶性神经系统损害体征；④脑脊液 红、白细胞增多，糖和氯化物正常；⑤脑电图以颞、额区 损害为主的弥漫性异常；⑥头颅CT或MRI发现颞叶局灶 性出血性软化灶；⑦特异性抗病毒药物有效支持诊断。 确诊需要如下检查：①双份血清和检查发现HSV特异 性抗体有显著变化趋势；②脑组织活检或病例发现组织细 胞核内包涵体，或原位杂交发现HSV病毒核酸；③脑脊 液的PCR检测发现该病毒DNA；④脑组织或脑脊液标本 HSV分离、培养和鉴定。
临床表现
任何年龄均可患病，约2/3的病例发生 于40岁以上的成人。原发感染的潜伏期为 2~21天，平均6天，前驱期可有发热、全 身不适、头痛、肌痛、嗜睡、腹痛和腹泻 等症状。多急性起病，约1/4患者有口唇疱 疹史，病后体温可高达38.4~40.0℃。病程 为数日至1~2个月。

临床常见症状 头痛、呕吐、轻微的意识和人格改变、记忆丧 失、轻偏瘫、偏盲、失语、共济失调、多动（震 颤、舞蹈样动作、肌阵挛）、脑膜刺激征等。 约1/3的患者出现全身性或部分性癫痫发作。 部分患者可因精神行为异常为首发或唯一症状而 就诊于精神科，表现为注意力涣散、反应迟钝、 言语减少、情感淡漠、表情呆滞、呆坐或卧床、 行动懒散，甚至不能自理生活；或表现木僵、缄 默；或有动作增多、行为奇特及冲动行为等。 病例
影像学检查：头颅CT约有50%的HSE患者 出现局灶性异常（一侧或两侧颞叶和额叶 低密度灶），若在低密度灶内有点状高密 度灶，提示有出血。在HSE症状出现后的 最初4~5天内，头颅CT检查可能是正常的， 此时头颅MRI对早期诊断和显示病变区域 帮助较大，典型表现为在颞叶内侧、额叶 眶面、岛叶皮质和扣带回出现局灶性水肿， MRI T2相上为高信号，在FLAIR相上更为 明显。尽管90%的患者在1周内可以出现上 述表现，但一周内MRI正常不能排除诊断。

磁共振T2WIFLAIR提示颞叶脑实质水肿， 瘀点状出血（混杂信号）病例

CSF病原学检查：包括：体：采用Western印迹 法、间接免疫荧光测定及ELISA法，采用双份血清和 双份脑脊液做HSV-1抗体的动态观察，双份脑脊液 抗体有增高的趋势，滴度在1：80以上，病程中2次 及2次以上抗体滴度呈4倍以上增加，血与脑脊液的 抗体比值<40，均可确诊； 检测CSF中HSV-DNA：用PCR检测病毒DNA，可早 期快速诊断，标本最好在发病后2周内送检。
更昔洛韦（ganciclovir）：抗HSV的疗效是阿昔洛 韦的25~100倍，具有更强更广谱的抗HSV作用和更低的 毒性。对阿昔洛韦耐药并有DNA聚合酶改变的HSV突变 株对更昔洛韦亦敏感。用量是5~10mg/（kg· d），每1 2 小时一次，静脉滴注，疗程14~21天。主要不良反应是肾 功能损害和骨髓抑制（中性粒细胞、血小板减少），并与 剂量相关，停药后可恢复。
皮肤疱疹
病因及发病机制

HSV是一种嗜神经DNA病毒，有两种血清型，即 HSV-1和HSV-2。患者和健康带毒者是主要传染源，主要 通过密切接触与性接触传播，亦可通过飞沫传播。HSV 首先在口腔和呼吸道或生殖器引起原发感染，机体迅速产 生特异性免疫力而康复，但不能彻底消除病毒，病毒以潜 伏状态长期存在体内，而不引起临床症状。神经节中的神 经细胞是病毒潜伏的主要场所，HSV-1主要潜伏在三叉神 经节，HSV-2潜伏在骶神经节。当人体受到各种非特异性 刺激使机体免疫力下降，潜伏的病毒再度活化，经三叉神 经轴突进入脑内，引起颅内感染。 在人类大约90% HSE由HSV-1引起。仅10%由HSV-2 所致，且HSV-2所引起的HSE主要发生在新生儿，是新生 儿通过产道时被HSV-2感染所致。
CSF常规检查：压力正常或轻度增高，重症者可明显增 高；有核细胞数增多为（50~100）×106/L，可高达 1000×106/L，以淋巴细胞为主，可有红细胞数增多，除 外腰椎穿刺损伤则提示出血性坏死性脑炎；蛋白质呈轻、 中度增高，糖与氯化物正常。病例 较多的红细胞或脑脊液黄变提示出血坏死性脑炎
预后 取决于疾病的严重程度和治疗是否及时。 本病如未经抗病毒治疗、治疗不及时或不 充分，病情严重则预后不良，死亡率可高 达60%~80%。如发病前几日内及时给予足 量的抗病毒药物治疗或病情较轻，多数患 者可治愈。但约10%患者可遗留不同程度 的瘫痪、智能下降等后遗症。
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鉴别诊断
带状疱疹病毒性脑炎：本病多见于中老年人.发生 脑部症状与发疹时间不尽相同，多数在疱疹后数 天或数周，亦可在发病之前，也可无任何疱疹病 史。临床表现包括发热，头痛，呕吐、意识模糊， 共济失调、精神异常及局灶性神经功能缺失征。 病变程度相对较轻，预后较好。患者多有胸腰部 带状疱疹的病史，头颅CT无出血性坏死的表现， 血清及CSF检出该病毒抗体和病毒核酸阳性，可 资鉴别。 肠道病毒性脑炎：多见于夏秋季，呈流行性或散 发性发病。表现为发热、意识障碍、平衡失调、 癫痫发作以及肢体瘫痪等，一般恢复较快，在发 病2~3周后症状即自然缓解。病程初期的胃肠道 症状、CSF中PCR检出病毒核酸可帮助诊断。

病情常在数日内快速进展，多数患者有 意识障碍，表现意识模糊或谵妄，随病情 加重可出现嗜睡、昏睡、昏迷或去皮质状 态，部分患者在疾病早期迅即出现昏迷。 重症患者可因广泛脑实质坏死和脑水肿引 起颅内压增高，甚至脑疝形成而死亡。
辅助检查
血常规检查：可见白细胞轻度增高。 EEG：常出现弥漫性高波幅慢波，以单侧 或双侧颞、额区异常更明显，甚至可出现 颞区的尖波与棘波。
免疫治疗 干扰素：干扰素是细胞经病毒感染后产 生的一组高活性糖蛋白，具有广谱抗病毒 活性，而对宿主细胞损害极小。α-干扰素 治疗剂量为60×106IU/d，连续肌内注射30 天；亦可用β-干扰素全身用药与鞘内注射 联合治疗。 转移因子：可使正常淋巴细胞致敏而转 化为免疫淋巴细胞，治疗剂量为皮下注射 每次1支，每周1~2次。
单纯疱疹病毒性脑炎
(herpes simplex virus encephalitis, HSE)
2015级济南大学 神经病学硕士研究生 乔迪