Sclerostin与慢性肾脏病患者血管钙化的关系

ＣＫＤ
有局部ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ表达，无ＡＶＣ的患者无ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ表达，有 ＡＶＣ者ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ水平高于无ＡＶＣ者『（１．７８＿＋０．８４）ｉｘｇ／Ｌ比 （１．３５＋０．７３）ｊｘｇ／Ｌ，Ｐ＝Ｏ．０２］，该研究证实ｓｅｌｅｒｏｓｔｉｎ表达于组 织钙化的局部。 Ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ和２型糖尿病患者的动脉硬化相关。一项 对７８例２型糖尿病患者的研究显示，２型糖尿病伴动脉硬 化的患者血清ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ水平较高，ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ与颈动脉厚度 （ｃａｒｏｔｉｄ
ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ
泌有机质并伴随钙磷沉积等步骤受高度调控的过程。目前 已经发现许多蛋白参与了血管钙化的过程，包括骨保护 素（ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｅｒｉｎ，ＯＰＧ）、碱性磷酸酶（ａｌｋａｌｉｎｅ
ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ，
ＡＬＰ）、胎球蛋白Ａ（ｆｅｔｕｉｎ—Ａ）、基质Ｇｌａ蛋白（ｍａｔｒｉｘ—ｇｌａ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＭＧＰ）、甲状旁腺素（ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ，ＰＴＨ）、ｃ 反应蛋白（Ｃ—ｒｅａｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＣＲＰ）等。最近发现了一种新
ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ
ｄｉｓｅａｓｅ，ＣＫＤ）患者死亡的主要原因，其
３—５
风险比普通人群高２０～３０倍”】。４０％～６０％的ＣＫＤ
期患者存在冠状动脉和主动脉钙化，而ＣＫＤ ５期患者的 钙化率高达８０％～９０％ｔ”，血管钙化已成为ＣＫＤ患者心血 管事件增加的独立危险因素［３１。血管钙化并不是一个简 单的被动过程，而是经历血管平滑肌细胞（ｖａｓｃｕｌａｒ
ｉｎｄｅｘ，ＢＭＩ）、高ＣＲＰ、高
ＢＭＤ），发现两者呈负相关””。另一项研究纳入６０例ＣＫＤ ５期白种人，进行髂骨、胸骨的活检，同时检测ＰＴＨ、 ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ，分析发现，ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ对于预测高转运骨病具有 较高的阳性预测值，但是对于低转运骨病ｓｃｌｅｒｏｓｆｉｎ的阴性 及阳性预测值均小于０．７２ｎ”。血清ＰＴＨ是骨外组织的产 物，仅仅间接反应骨形成，其对骨形成的预测价值有限， 而ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ可能是评价ＣＫＤ骨形成的更合适的标记物， 但还需要进一步比较ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ和其他循环中骨形成标记 物，观察其对骨形成的影响，从而指导临床的诊断和治 疗。 目前，ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ抗体是骨质疏松的极具前景的治疗方 法。在健康的绝经后女性中，ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ抗体具有抑制皮质 骨和小梁骨流失的作用，并可以增加骨强度”‘１。ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ 抗体治疗或许可以用于ＣＫＤ患者的治疗，但需要更细致 观察它在ＣＫＤ患者骨形成及修复中的作用。 四、Ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ和血管钙化 动脉是人体内第二大容易发生钙化的部位。Ｗｎｔ信 号参与了血管中层钙化和主动脉瓣钙化。最近的研究发 现，钙化的血管平滑肌细胞中表达ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎＩ”１。 Ｂｒａｎｄｅｎｂｕｒｇ等㈣纳入６７例血液透析患者，同时以５４例无 心血管疾病无ＣＫＤ者作为对照组，进行多层螺旋ＣＴ扫 描，评价冠状动脉钙化（ｃｏｒｏｎａｒｙ 和主动脉瓣钙化（ａｏｒｔｉｃ
一、Ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ的来源和分子特征 Ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ被发现于２００１年，它是由骨源性细胞（主要 是骨细胞）分泌的糖蛋白，包含２１３个氨基酸，相对分子质 量为２２ ０００，破骨细胞不能分泌ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ。骨细胞通过 ＳＯＳＴ基因表达产生ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ。ＳＯＳＴ位于人染色体１７ｑ１２一 ｑ２１，含有两个外显子和一个内含子。ＳＯＳＴ基因在一些组 织器官中表达，包括心脏、主动脉、肝脏，在肾脏呈高水平 表达，出生后ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ蛋白的表达仅仅限于骨细胞、软骨 细胞和牙骨质细胞。Ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ的氨基酸序列和小鼠、大鼠 分别有８８％、８９％的同源性。Ｖｅｖｅｒｋａ等”１分析发现， ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ包含６个保守的半胱氨酸残基和一个保守的甘 氨酸残基和２个Ｎ．糖基化位点，将其和另外一个富含半 胱氨酸的分泌性糖蛋白家族ＤＡＮ家族比较发现，二者氨 基酸序列存在很大的相似性，均包含“咣氨酸结”结构，故 将其归于含“胱氨酸结”的分泌型蛋白ＤＡＮ家族。
ｉｎｔｉｍａ—ｍｅｄｉａ
３期以后的患者存在骨和矿物质代谢异常，包括
ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ，ＩＭＴ）、颈部斑块和主动脉
骨代谢异常和异位钙化，骨质疏松、血管钙化、心脏瓣膜 钙化等发生率显著增加，导致患者全因死亡率和心血管 病死率明显增加””。研究发现，ＣＫＤ患者ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ水平是 健康人群的２～４倍Ｈ。ＣＫＤ ３期患者开始出现ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ升 高，并且和肾小球滤过率（ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ
・７３
・综述・
Ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ与慢性肾脏病患者血管钙化的关系
王结姜埃利
心血管疾病（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ，ＣＶＤ）是慢性肾脏 病（ｃｈｒｏｎｉｃ
ｋｉｄｎｅｙ
二、Ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ与骨代谢 近年来骨代谢方面以研究经典Ｗｎｔ—Ｂ—Ｃａｔｅｎｉｎ信号通 路对成骨细胞的影响为热点。当成骨细胞外Ｗｎｔ因子与 膜受体卷曲蛋白结合后，通过一系列胞膜及胞质蛋白的 相互作用形成二聚体，使Ｂ—ｃａｔｅｎｉｎ在胞质内累积，然后进 入细胞核内与Ｔ细胞转录因子（Ｔ－ｃｅｌｌ—ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｆａｃｔｏｒ，ＴＣＦ）／淋巴增强因子（１ｙｍｐｈｏｉｄ
ｍａｓｓ
ｒａｔｅ，ＧＦＲ）呈
负相关，ＣＫＤ ５期患者ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ是肾功能正常者的４倍［１６１。 Ｆｅｒｒｅｉｒａ等”７１发现ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ和骨容积呈负相关。在一项前 瞻性的研究中，纳人ＣＫＤ ５期维持性透析患者，检查基线 及１年后的血清ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ及骨密度（ｂｏｎｅ
ｍｉｎｅｒａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ，
激成骨细胞分化，提高碱性磷酸酶的活性，ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ可通 过抑制ＢＭＰ活性而抑制骨形成。ＢＭＰ抑制剂在机体的形 态发育和器官形成中有多种功能，可刺激成骨细胞分化， 提高碱性磷酸酶的活性。ＢＭＰ抑制剂均具有“胱氨酸结” 结构，可以作为配体与多种质膜受体结合。根据所包含 胱氨酸结的大小，将ＢＭＰ抑制剂分成３个次级家族：ＣＡＮ
ｐｒｏｔｅｉｎｓ，ＢＭＰ）可以刺
的参与骨一血管轴代谢的蛋白——ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ，它具有内分
泌功能，可以进入血液循环，通过抑制Ｗｎｔ通路减少成骨 细胞的分化及功能，它还可以在血管钙化部位表达，发挥 旁分泌作用，可能具有限制血管钙化的作用［４１。本文就 ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ与ＣＫＤ患者血管钙化的关系做一综述。
ｍｕｓｃｌｅ ｓｍｏｏｔｈｅｎｈａｎｃｉｎｇ ｆ Nhomakorabeaｃｔｏｒ，
ｃｅｌｌｓ，ＶＳＭＣｓ）转分化为类成骨细胞，类成骨细胞分
ＬＥＦ）共同结合形成复合聚体，激活下游靶基因的转录，促 进成骨细胞分化增殖”】。Ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ被骨细胞分泌后通过骨 小管到达骨表面，在骨表面和低密度脂蛋白相关受体 （ＬＲＰ）５／ＬＲＰ６受体结合，与卷曲蛋白及Ｗｎｔ信号一起抑制 共区域化，减少成骨细胞生成和骨形成，促进成骨细胞凋 亡【”。 骨形成蛋白（ｂｏｎｅ
（由８个氨基酸组成）、ｔｗｉｓｔｅｄ ｇａｓｔｒｕｌａｔｉｏｎ（由９个氨基酸组 成）、ｃｈｏｒｄｉｎ和ｎｏｇｇｉｎ（由１０个氨基酸组成），ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ属 于ＣＡＮ家族“】。研究发现，ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ为ＢＭＰ的抑制剂，对 ＢＭＰ．６的亲和力最高，可明显抑制ＢＭＰ一６，且具有剂量依 赖性，对ＢＭＰ．７抑制作用较弱，对ＢＭＰ一２、ＢＭＰ一４亲和力最 小，几乎无抑制作用。Ｇｒｏｐｐｅ等嗍研究发现，ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ是通 过与Ｉ型和Ⅱ型ＢＭＰ受体竞争性结合，抑制ＢＭＰ的转录 因子Ｓｍａｄ因子，诱导Ｓｍａｄ的转录和磷酸化作用，从而抑 制骨细胞的分化和骨形成。 Ｒｏｕｄｉｅｒ等ｏ“发现，ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ在长骨的骨膜、骨干以及 由肥大的软骨细胞形成的软骨膜处均有表达，但在不成 熟的软骨细胞及来源于软骨组织的肋骨处却无表达，这 说明ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ在长骨的形成中影响骨源性成骨，而对软骨 源性成骨无影响。有研究发现，ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ主要是由骨细胞 特异性表达的，并且在骨细胞介导的骨重建过程中有重 要作用”１１。骨细胞表达的ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ通过下调ＢＭＰ的活性 可以控制骨源性细胞或前成骨细胞的增殖、分化以及成 熟的成骨细胞的活性ｏ“。此外，ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ不仅可以明显降 低间充质干细胞中碱性磷酸酶的表达，抑制其增殖，并能 促进骨细胞的凋亡【】３１。目前针对骨质疏松的大多数治疗
ｖａｌｖｅ ａｒｔｅｒｙ
ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ、低ｅＧＦＲ与主动脉钙化相关。但是多因素回归 分析结果相反，较低的ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ成为主动脉钙化的独立危 险因素，提示ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ可能是血管钙化的保护因子。 Ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ和血液透析患者动静脉内瘘（ａｒｔｅｒｉｏｖｅｎｏｕｓ ｆｉｓｔｕｌａ，ＡＶＦ）钙化亦存在相关性。Ｂａｌｃｉ等［２５１研究发现，血 液透析患者血清ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ明显高于性别、年龄相匹配的健 康对照组。高龄、较长的透析龄、糖尿病、外周血管疾病、 使用骨化三醇、低ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ与动静脉内瘘钙化相关，ＡＶＦ 功能异常者ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ水平较高，ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ水平高于均值者 ＡＶＦ使用寿命较短。多元回归发现，较低的ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ、外 周血管疾病、年龄是ＡＶＦ钙化的独立危险因素。 ＣＫＤ患者血管钙化的过程是血管平滑肌细胞在磷、 钙、ＦＦＨ、ＦＧＦ２３、氧化应激、活性维生素Ｄ等因素作用下 向骨细胞、软骨细胞转分化，同时基质囊泡释放、细胞外 基质降解、羟磷灰石结晶形成，最终导致血管钙化［２６１。 Ｒｏｍａｎ—Ｇａｒｃｉａ等８７１建立了ＣＫＤ小鼠模型，在高磷饮食作用 下，小鼠主动脉出现不同程度钙化，根据主动脉钙化情况 分为３组，组１为小鼠出现８０％血管钙化，组２为小鼠出现 ２０％血管钙化，组３无血管钙化。采用微数列法分析３组 小鼠的３１ ０００个基因，发现组１的肌肉相关基因表达明显 低于组２和组３，而骨相关基因明显高于组２和组３。Ｓ分 泌型卷曲相关蛋白（ｓｅｃｒｅｔｅｄｆｒｉｚｚｌｅｄ—ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ，ＳＦＲＰ）是 骨相关基因产物，在组１中表达增加。ＳＦＲＰ作为Ｗｎｔ通 路的抑制因子之一，在严重血管钙化部位表达显著增加， 这可以理解为一种保护性反应，目的是抑制Ｗｎｔ旁路，限 制血管壁进一步钙化。而ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ亦是Ｗｎｔ通路的抑制 因子，在血管平滑肌细胞向骨样细胞转化过程中表达增 加”“，可能在ＣＫＤ血管钙化中发挥了类似的作用。 Ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ和ＣＫＤ患者血管钙化的关系及机制并未明 确，其升高是由于释放增加，或排泄减少，或两者皆有，有 待进一步研究。此外，不同血管钙化的检测及评价方法、