慢性肾脏病患者血管钙化的治疗

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硫代硫酸钠对血液透析慢性肾脏病并发血管钙化的改善效果岑剑华

硫代硫酸钠对血液透析慢性肾脏病并发血管钙化的改善效果岑剑华

硫代硫酸钠对血液透析慢性肾脏病并发血管钙化的改善效果岑剑华发布时间:2023-06-09T01:24:20.177Z 来源:《护理前沿》2023年05期作者:岑剑华[导读] 目的:分析硫代硫酸钠对于慢性肾脏病血液透析并血管钙化的治疗效果。

方法:选择2021年8月至2022年8月间入院治疗的212例慢性肾脏病者,均接受血液透析治疗且并发血管钙化,随机数字表分组,实验组106例采取硫代硫酸钠+基础治疗,对照组106例采取基础治疗,对比治疗效果。

结果:治疗后,实验组的各项生化指标均优于对照组,且钙化评分低于对照组(P<0.05)。

恩平市人民医院广东恩平 529400摘要:目的:分析硫代硫酸钠对于慢性肾脏病血液透析并血管钙化的治疗效果。

方法:选择2021年8月至2022年8月间入院治疗的212例慢性肾脏病者,均接受血液透析治疗且并发血管钙化,随机数字表分组,实验组106例采取硫代硫酸钠+基础治疗,对照组106例采取基础治疗,对比治疗效果。

结果:治疗后,实验组的各项生化指标均优于对照组,且钙化评分低于对照组(P<0.05)。

结论:硫代硫酸钠能够改善血液透析并发血管钙化的疾病程度,改善慢性肾脏病者的生化指标。

关键词:硫代硫酸钠;血液透析;慢性肾脏病;血管钙化慢性肾脏病会严重影响患者的生活质量,其病情逐渐恶化,需要进行透析治疗来代替肾脏功能。

然而,血液透析可能诱发诸多并发症,如血管钙化。

其会导致血管弹性下降、血管壁变薄,从而增加心血管事件的风险[1]。

因此,研究并寻找改善血管钙化的有效方法对于提高慢性肾脏病患者的治疗安全性具有积极意义。

硫代硫酸钠作为血管钙化的新型药物,具有改善血管钙化的潜力,且能抑制肾脏损伤。

基于此,本研究选取212例慢性肾脏病接受血液透析治疗后并发血管钙化患者,用于分析硫代硫酸钠的治疗效用。

1资料与方法1.1一般资料研究时间为2021年8月至2022年8月,计入212例慢性肾脏病者,经血液透析治疗后并发血管钙化。

慢性肾脏病中血管钙化的早期诊治进展

慢性肾脏病中血管钙化的早期诊治进展

1 . F e t u i n — A:是 一种肝细胞来源 的血清蛋 白,分 子量为 6 0 k D a , 在血清中浓度可达 0 . 5 ~1 . 0 g m,与急 性重症感染呈负相关。研 究发现给予 F e t u i n - A ’ 小鼠 高钙磷饮食会 自发形成广泛的心肌、肾脏、肺 、舌和 皮肤 的异位钙 化[ ] 。K e t t e l e r等 H 的研 究显示血清
南推荐,C K D 3 ~5期患者使用腹部侧位 x线片检测 是否存在血管钙化 ,使用超 声心动图检 测是否存在瓣 膜钙化, 作为替代以 C T为基础的成像检查的合理选择。 三、血管钙化的生物学标志物 影像学检查能发现 已 形 成钙化的血管组织,那么 有没有生物学标 志物可以辅助诊断血管钙化?越来越 多的证据表明,血管钙化 的过程受多种 因素调控 ,其 启动和 ( 或) 进展 与抗钙化因子的丢失、血管平滑肌 向骨软骨原性细胞分化、 循环成核复合体/ 旁分泌因子 、 凋亡、异常钙磷平衡 、基质降解等有关[ 】 引 。参与血管 钙 化过程的多种 因子也成为近年来 C K D 相关血管钙 化 的研 究热 点,研 究较 多的包 括骨形 态发 生蛋 白 2 ( B MP 2 )、核心结合因子 0 【 1( C b f a 1 )、磷 、甲状旁 腺素 ( P T H) 和V i t D等,而参与抑制血管钙化的因子 有焦磷酸、基质 G l a蛋 白 ( MG P )、骨桥蛋白和 骨保
O 1 3年 9 月 第 7卷 第 l 7期
Ch i n JCl i

专 家 笔 谈 ・
慢 性 肾脏病 中血管钙化 的早期诊治进 展
沈碉 严 玉澄
心血管疾病 ( C V D)是慢性肾脏病 ( C K D)患者 最主要的致病及致死原 因,终末期肾脏病 ( E S R D) 患 者C V D的病死率显著高于普通人群【 l J 。 研 究显示血管 钙化与 C K D 患者 的缺血性心脏病 、 心血管死亡和全 因 死亡 密切相关[ 2 _ 4 】 。心血管钙 化是 C K D 患者矿物质和 骨代 谢 紊 乱 ( C KD MB D)的一部分 ,是 慢性 肾衰 竭患 者常见的合并症。早期预 防和治疗血管钙 化对于改善 C K D患者 的预后具有重要的临床意义。 血管钙化的流行病学 早在 1 9 5 9 年,当含钙 的磷结合剂尚未普及时,尸 体解剖 已证实在患有尿毒症的继发性 甲状旁腺亢进患 者中有 5 6 %发 生了心血管钙化【 5 ] 。随后在 1 9 7 7 年 ,有 研 究发现 4 4 %的未行血液透析 的尿毒症患者 出现了包 括心、肺 、肾在 内广泛的软组织钙化,透析患者 中软 组织钙化达 7 9 %f 6 ] 。而 Mi l l i n e r 等【 在1 2 0 例平均年龄

慢性肾脏病血管钙化的诊治进展

慢性肾脏病血管钙化的诊治进展

T 0 gm 或 难 血液透析患者 。因此 C D患者 应制 定合 理饮食 方 案 , K 在保 证 物治疗后 P H仍 超过 80p/ l 出现顽 固性 高钙血症 、 治 性瘙 痒 、 进行性 的骨关节痛 、 骨折 、 畸形 以及 肾移植后有 症状 的
高钙 血症 均可采用 甲状 旁腺 切 除术。手术 方式 有 甲状旁 腺全
高生存质 量有重要意义 。
1 C D患者血 管钙化组织学改变 K
测的冠状动脉钙化评分 ≥10分者 , 0 腹部平 片检测 的腹 主动脉 钙化的敏感度和特异度分别是 6 %和 9 % j 7 1 。腹部平 片可 以 对血管钙化进行半定量评 分 , 进行 心血管 危险分 层 , 能给 出动 脉钙化 的位置 , 中膜 还是 内膜 。Ln o od n等 对 2 2名透 析患 0 者 的研究证实 , 中膜与内膜钙 化均是全 因死亡 率的独立预测 因 素, R值分别是 1. 5 7和 4 8 。当然 , 需要更多 的研究 证据证 .5 还 明,K C D患者的动脉 中层钙化具有独立于内膜钙化的临床意义。 2 3 脉 搏 波 速 度 脉 搏 波 速 度 ( us ae vlcy . pl w v eoi , e t
3 4 二膦酸 盐 焦磷 酸是 体 内多种 代谢 反 应 的 中间产 .
司维 拉姆和碳 酸镧是 两种广 物 , 是一种有效 的血 管钙化 抑制 剂 , 其与磷 酸 的 比值 在血 管钙
, 泛应 用于临床 的非铝 、 钙 的磷 结 合剂 , 胃肠 道 内不被 吸收 化过程中起着重要 的作 用 。研 究表 明 1一羟 基 一亚 乙基 一1 非 在 一二膦酸 5—1 g k 0m / g能减 轻 5 6肾切 除大 鼠因骨化 三醇 引 / 而随粪便排 出 , 不会加重 高钙 血症 , 抑制 透析 患者 的动 脉钙 1 可 化进 展。C e o ha w等 研究 表 明司 维拉 姆 比含 钙 的磷结 合 剂 起 的动脉 钙化 , 同时改善 血管功能 。血液透 析患者 口服 1 一

慢性肾脏病血管钙化的研究进展

慢性肾脏病血管钙化的研究进展

慢性肾脏病血管钙化的研究进展心血管疾病(Cardial Vessel Disease,CVD)是慢性肾脏病(Chronic Kidney Disease,CKD)患者中最常见的并发症,且CVD又是CKD患者主要的死亡原因之一,而血管钙化是CVD发生的独立危险因素。

现代医学一体化治疗CKD 并CVD多从控制血压、血糖,调整血脂,纠正贫血、甲状旁腺功能紊乱、酸中毒及同型半胱氨酸血症等治疗入手,但针对CKD血管钙化尚无公认有效的治疗方案,而中医药的临床与实验研究已逐渐显现其独特优势,因此寻求有效的中西医结合治疗手段在防治CKD病人血管钙化研究中有很重要的现实意义。

标签:慢性肾脏病;血管钙化;中西医有研究表明慢性肾脏病(Chronic Kidney Disease,CKD)患者心血管疾病(Cardial Vessel Disease,CVD)发生率高于同龄一般人群5~8倍,CKD并发CVD病死率高,终末期肾衰竭患者死于CVD比例占43.6%[1]。

据报道透析患者存在明显的冠状动脉疾病40%~70%,提示CKD患者比一般人群更易发生血管钙化[2]。

既往普遍认为血管钙化是单纯的由血浆钙磷过饱和被动沉积过程。

近年研究发现CKD血管钙化的发生与骨代谢异常及多种因素参与调控密切相关,包括异位骨形成、钙磷代谢紊乱诱导血管固有细胞凋亡形成钙化核、血管钙化抑制物表达缺失、血管基质重塑[3]。

CKD血管钙化发病机制研究的不断明确,为临床更好的防治血管钙化发生提供了依据。

笔者现就CKD血管钙化的中西医研究进展作一综述。

1 CKD血管钙化的西医发病机制血管钙化在CKD相关性心血管疾病的病理表现为内膜钙化和中膜钙化[4]。

研究证明CKD的血管钙化被认为是独立于动脉粥样硬化的血管中膜钙化[5]。

目前国内外研究发现CKD血管钙化的机制主要为血管平滑肌细胞(SMC)病变、促进因素与抑制因素失衡两个方面。

1.1 血管平滑肌细胞(SMC)病变SMC参与血管钙化的病变包括SMC凋亡和SMC表型改变。

慢性肾脏病血管钙化的研究进展

慢性肾脏病血管钙化的研究进展

慢性肾脏病血管钙化的研究进展【摘要】慢性肾脏病患心血管疾病的风险性较高,同时心血管疾病也是慢性肾脏病患者死亡的首位因素,主要是因为慢性肾脏病患者血管易发生钙化性改变。

血管钙化与诸多危险因素共同作用相关,受多项病理机制的共同影响,导致部分血管平滑肌细胞分化为成骨样细胞,从而导致血管逐步发生钙化。

慢性肾脏病患者发生血管钙化后往往难以逆转,早期识别诊治为降低患者并发严重心血管事件的有效策略,对于改善患者预后具有重要价值。

本文对慢性肾脏病血管钙化的临床特点、临床筛查、防治措施等相关进展进行综述,为疾病诊治提供新的思路。

【关键词】慢性肾脏病;血管钙化;临床筛查;心血管疾病我国人口老龄化问题不断加剧,高血压、糖尿病等慢性疾病的发病率趋于升高,并发慢性肾脏病等相关肾病的患者比例增加,严重危害人类生命健康。

相关调查研究显示,并发心血管疾病是慢性肾脏病患者死亡的首要因素,其中80%-90%的患者均存在不同程度的血管钙化[1]。

血管钙化的发生可造成脉压升高、血管僵硬、心力衰竭、心室肥大,这些均为引发心血管事件的重要因素,而早期筛查慢性肾脏病患者的血管钙化情况,并采取防治措施减缓血管钙化程度,对于延缓病情进展,改善患者预后均有重要价值。

本文综述了慢性肾脏病患者发生血管钙化的临床特点、临床筛查以及防治措施相关进展。

1、慢性肾脏病血管钙化的临床特点高血压、动脉粥样硬化、糖尿病、慢性肾脏病患者普遍存在血管钙化等血管性病理变化,也是造成患者病情进展、不良预后甚至死亡的主要危险因素。

血管钙化可依据钙磷盐复合物沉积在血管的部位分为瓣膜钙化、中膜钙化、内膜钙化、钙化防御。

瓣膜钙化多为促炎因子与机械应力改变长期作用所致,以主动脉瓣部位钙化最为常见,随着钙化程度的不断加剧,可引发瓣膜狭窄程度加重,影响机体血运。

中膜钙化常见发生部位为大、中动脉,钙化位置为平滑肌肌层,其主要的病理变化为钙盐持续沉积于动脉内弹力层,随着钙化度的加剧,可导致脉率增加、血管硬化、收缩压升高、脉压升高等,长期可造成左心室舒张功能障碍,严重还会导致心力衰竭[2]。

慢性肾脏病患者血管钙化的防治

慢性肾脏病患者血管钙化的防治
u i zn tmi e s n b y c a g n d i fd ay i n o rc i gl i tb l i r e n h o i n a t ii gVi l a n D r a o a l , h n i g mo a t o ilssa d c r t i d mea o i d s d ra d c r n c if mmain l y e n p c o l t . o
LU W n—h . Dp r etfNp rl y f l t ei r n si H si l ai lM d a U i rt,& I e u eat n ehoo ,A i e B in Fi dh o t ,Cpt ei l nv sy m o g i f a d jg e p pa a c ei
【 e od】 Vs l lfao ;Cr i r ad es;Po hr i; e na pra t rd m ;Cr o K yw rs ac a c c c i u r a i tn h n nl ia i o ce s e hs o ma Sc dr h e r h o i p e o y y p a y is a i d.
v s u a ie s a c l rd s a e
血管 钙化 是 目前 已知 的 慢性 肾脏 病 是位 于血 管壁 的 内层 还是 中层 。除超 声 磷结合剂主要有碳酸钙 ( 含元 素钙 4 % ) 0
( hoi k nydsae ,C D 患者 心 血 外 ,其他 的检查方法均要将患者暴露 于一 和醋酸钙 ( crnc i e i ss K ) d e 含元素钙 2 %) 5 。值 得注意的

综述 ・
慢 性 肾脏 病 患者 血 管钙 化 的 防治

hif-1α在慢性肾脏病血管钙化中的作用

hif-1α在慢性肾脏病血管钙化中的作用

HIF-1α在慢性肾脏病血管钙化中的作用∗宋㊀玉①㊀林㊀威①㊀徐颖慧①㊀忽星歌②㊀徐荣佳①㊀姜㊀琳①㊀姜㊀晨①ә①㊀天津中医药大学第一附属医院㊀(天津㊀300381)②㊀天津中医药大学㊀(天津㊀301617)ә㊀通讯作者㊀㊀慢性肾脏病(chronickidneydiseaseꎬCKD)的病理生理学是由存活下来的肾单位的改变来维持肾脏功能和持续的肾单位损失ꎮCKD在全球的患病率为13.4%ꎬ并且迅速增长[1ꎬ2]ꎮ心血管疾病(cardiovasculardiseaseꎬCVD)是CKD首要致死并发症ꎬ约占CKD总死亡率的50%[3]ꎮ血管钙化(valvecalcifica ̄tionꎬVC)作为CVD发生的首要原因ꎬ伴随着肾功能的下降而持续进展ꎬCKD5D期的VC患病率更是高达90%[4]ꎮCKD患者由于氧耗量增加㊁微血管病变㊁贫血等机制而常常处于低氧状态[5ꎬ6]ꎬ而低氧环境可以促进血管平滑肌细胞(VSMCs)向成骨细胞转化以及钙化ꎮ低氧诱导因子1(HIF-1)是由α和β亚基组成的异二聚体ꎬHIF-1α作为HIF-1的功能亚基ꎬ其活性蛋白ꎬ生物学功能复杂繁多ꎮ其中ꎬHIF-1α可以通过介导血管内皮生长因子A(VEGFA)㊁Runt转录因子2(RUNX2)㊁骨形态发生蛋白-2(BMP-2)等多种成骨标志物作用参与VC形成[7~9]ꎬ同时HIF-1α还可参与炎症反应㊁诱导细胞凋亡㊁促进血管新生㊁糖代谢途径等参与VC的形成[10~14]ꎮ本文根据CKD血管钙化的特点ꎬ对HIF-1α在CKD血管钙化的发挥的作用作一综述ꎬ以期完善CKD血管钙化的形成机制及发掘CKD血管钙化的新型治疗靶点ꎬ为指导临床治疗CKD血管钙化提供新思路ꎮ㊀㊀1㊀HIF-1α的结构及在CKD中的表达Semenza[15]在研究促红细胞生成素(EPO)的调控过程中发现并提出HIF-1ꎬ而HIF-1作为低氧环境下适应性反应的关键调控因子ꎬ表达于所有有核细胞中[10]ꎮHIF-1可以在低氧状态下稳定表达ꎬ在常氧状态下被降解(见图1)ꎮHIF-1α是HIF-1重要的功能亚基ꎬ由826个氨基酸组成ꎬ分子量约120kDaꎬ结构复杂ꎬ大致如下:其N端含有基本的碱性螺旋-环-螺旋(bHLH)结构域和PAS(Per-ARNT/Abr-Sim)结构域ꎬ二者共同参与α和β亚基的异二聚化以及负责与DNA结合的区域ꎻC端有N-TAD和C-TAD两个反式激活域ꎬ二者之间的区域为抑制结构域(ID)ꎬID可以在常氧状态下抑制HIF-1α的反式激活作用ꎻ另外ꎬHIF-1α具有两个核定位信号(NLS)及一个细胞核输出信号(NES)ꎬ在介导HIF-1α进出细胞核中发挥重要作用ꎮ并且HIF-1α内存在C氧依赖性降解结构域(ODDD)ꎬ而ODDD中包含E3泛素配体复合物的成员之一VHL(von-HippelLindau)结合的位点ꎬ所以ODDD也参与HIF-1α的降解ꎬ同时ODDD中还有两个类PEST结构域(499~518aa和581~600aa)ꎬ该结构与蛋白质在细胞内的迅速降解有关[16](见图2)ꎮHIF-1β又称芳香烃受体核转运蛋白(Ary1hydrocarbonreceptornucleartranslocatorꎬARNT)ꎬ虽为结构型亚基ꎬ在细胞核内稳定表达ꎬ受氧环境影响较弱ꎬ但当两个亚基聚合HIF-1α才可发挥出调控作用ꎮHIF-1的表达范围广泛ꎬ可以控制细胞的整体反应ꎬ在大多数肾脏相关类型的细胞中均有表达[17~19]ꎮ在缺氧条件下ꎬHIF-1α的稳定能够形成HIF-1异源二聚体ꎬ它结合基因启动子及其含有核心序列(RCGTG)的转录增强子中的低氧响应元件[20]ꎬ还可转录糖酵解相关酶和凋亡调节蛋白[21]ꎮ已有研究证实HIF-1α的激活不仅可以显著改善肾血流㊁肾小球滤过率和肾小管钠重吸收ꎬ而且可以显著降低线粒体氧消耗㊁过氧化物产生ꎬ说明HIF-1α的激活有益于改善早期肾衰竭和新陈代谢[22]ꎮ另外ꎬ在UUO中ꎬ小鼠肾小管细胞特异性HIF-1α的基因失活被发现与肾小管细胞纤维化的减少有关ꎬ证实基因操纵对HIF通路产生的直接影响ꎬ亦说明了HIF-1α对肾小管细胞纤维化密切呈正相关[23]ꎻ而在人类常染色体显性多囊肾病(ADPKD)和一系列遗传小鼠模型的囊肿衬里细胞中囊性上皮细胞表达HIF-1αꎬ并且HIF-1α的调控可以驱动/抑制囊肿的发展[24~26]ꎻ在遗传性肥胖糖尿病(db/db)小鼠模型中ꎬ法舒地尔抑制Rho-Rho激酶信号传导的同时阻止HIF-1α及其靶基因表达上调并减轻肾小球硬化[27]ꎮ上述研究均说明在慢性肾脏疾病的大环境下HIF-1α的激活表达可产生重大的影响并具有复杂性ꎮ㊀㊀2㊀慢性肾脏病血管钙化的特点及形成机制血管钙化是一种多因素共同参与的多环节病理过程ꎬ可分为血管内膜钙化㊁血管中膜钙化及心脏瓣膜钙化三种类型ꎬCKD血管钙化多见于血管中膜钙化ꎮ过去认为VC是一种磷酸钙盐被动的沉积于动脉壁的病理过程[28]ꎬ现在认为VC为一种可以主动调节及预防的生物学过程ꎮCKD患者由于肾脏长期处于缺血缺氧状态ꎬ可通过介导多种机制发生VCꎬ而VC又可以进一步加重肾脏有效灌注量不足ꎬ因此VC往往随着肾功能的下降而不断进展ꎮ现在研究认为CKD血管钙化的形成与刺激VSMCs向成骨细胞转分化及钙化[29]㊁促/抗钙化因子失横[30]㊁细胞凋亡[31]㊁细胞自噬[32]㊁氧化应激以及炎症反应等相关ꎬ此外FGF-23/Klotho轴㊁BMP信号通路㊁Notch信号通路㊁wnt/β-catenin信号通路[33]㊁microRNA[34]及HIF-1α[35]等也参与了血管钙化(见图3)ꎮ以上多种机制相互交错共同促进CKD血管钙化的发生和进展ꎮ㊀㊀3㊀HIF-1α参与慢性肾脏病血管钙化的形成3.1㊀促进血管平滑肌细胞成骨样分化㊀血管中膜钙化在CKD中的钙化机制尚不完全清楚ꎮ目前有研究提出VC的形成是血管中膜VSMCs向成骨样细胞表型转变的一个可以预防调控的主动过程ꎬ该过程与骨发育过程类似ꎮ而缺氧可明显增强无机磷酸盐(HiPO4)诱导的VSMC的钙化和成骨转分化ꎬ因此HIF-1α作为关键的低氧转录因子ꎬ也是VSMC强化钙化的关键[35]ꎮ有研究在5/6肾切除联合高磷高钙饮食诱导的CKD血管钙化大鼠模型中发现ꎬACTA2㊁SM22作为钙化的主动脉VSMC相关标志物的表达减少ꎬ而HIF-1α及其靶基因VEG ̄FAmRNA㊁葡萄糖转运体1(GLUT1)mRNA表达明显增加ꎬ与此同时VEGFA可激活下游激活Notch1信号通路ꎬ上调BMP-2表达ꎬ并增加VSMCs中RUNX2的表达ꎬ促进VSMC成骨样分化[36](见图4)ꎮVCMCs经HiPO4刺激下ꎬ细胞中的钙含量㊁HIF-1α及其靶基因㊁BMP-2㊁RUNX2的表达均上调ꎬ并且该表达在低氧状态下则更明显ꎮ但当特异性失活HIF-1α后ꎬVSMC中的钙含量㊁BMP-2㊁RUNX2变化不大ꎬ这说明HiPO4通过HIF-1α信号通路介导VSMC成骨样分化和钙化[36]ꎮ该团队又通过体内和体外啮齿动物模型在低氧状态下ꎬ以HIF-1在小鼠VSMC中的表达为靶点ꎬ用升高的HiPO4阻断钙化ꎮ该研究验证了缺氧信号因子在升高的无机磷酸盐诱导的VSMC钙化中的作用[35]ꎮ3.2㊀诱导炎症及氧化应激㊀现已证明ꎬ血管钙化与动脉粥样硬化(AS)两者关系密切[37]ꎮ在AS初期的炎症环境中ꎬ血管紧张素Ⅱ㊁肿瘤坏死因子-α(TNF-α)㊁白介素-1(IL-1)等可激活内皮细胞的HIF-1α[10ꎬ38]ꎮ而HIF-1α可上调iN ̄OS㊁激活NF-κB信号㊁增加ROS产生ꎬ从而使TNF-α㊁IL-1β㊁IL-6㊁IL-2㊁蛋白激酶B㊁丝裂原活化蛋白激酶等表达增加ꎬ最终诱导炎症产生ꎬ促进VSMCs向成骨样变ꎬ促进钙盐沉积ꎬ同时相关因子继续募集单核巨噬细胞浸润㊁吞噬脂质和VSMCsꎬ导致 炎症-钙化 的恶性循环[39](见图5)ꎮ与此同时ꎬ炎症和氧化应激可进一步诱导HIF-1α表达㊁激活Notch1信号通路ꎬHIF-1α又可与Notch1胞内结构域直接结合ꎬ增强RBP-JK的表达ꎬ多种炎症因子共同作用ꎬ从而一步促进血管钙化[7]ꎮ3.3㊀诱导细胞凋亡和细胞自噬㊀细胞凋亡及细胞自噬是血管钙化发生发展的重要机制之一[40ꎬ41]ꎬ大量研究显示VSMCs坏死或凋亡后的降解产物基质小泡与VC的密切相关ꎬ极有可能是VC的启动因素ꎮHIF-1α可通过腺病毒E1B19kDa相互作用蛋白3或液泡膜蛋白1途径参与细胞自噬[42ꎬ43]ꎬ并通过线粒体途径及死亡受体途径诱导细胞凋亡[44]ꎮ此外ꎬEPO对内质网应激诱导细胞凋亡可发挥抑制作用[45]ꎬ基于此Chang等[46]通过在大鼠体内次全肾切除或体外磷酸超载建立CKD钙化模型ꎬ发现EPO可抑制VSMCs表型标记物的减少ꎬ逆转CKD大鼠主动脉及培养钙化VSMCs钙含量及钙盐沉积的增加ꎬ赫斯特染色和流式细胞术显示ꎬ联合应用EPO或4-苯基丁酸可降低钙化型VSMCs中凋亡细胞的数量ꎮ该研究说明EPO可抑制内质网应激导致的细胞凋亡ꎬ而HIF-1可以介导EPOꎬ激活肾脏内源型基因的表达ꎬ从而发挥减弱VC的作用ꎮYang等[47]指出自噬在晚期糖基化终末产物(AGEs)诱导的VSMCs钙化过程中起保护作用ꎬ随着AGEs的增多ꎬ通过HIF-1α/PDK4自噬信号通路有助于减弱AGE-inducedVSMCs钙化(见图4)ꎮ3.4㊀糖代谢途径㊀丙酮酸脱氢酶激酶4(PDK4)在丙酮酸氧化和体内葡萄糖平衡的维持中发挥重要作用ꎮHIF-1α在低氧状态下可诱导PDK4的表达ꎬ而PDK4通过氧化应激㊁细胞凋亡等机制导致VC[14ꎬ48]ꎮVSMCs钙化与AGEs密切相关ꎬAGEs可以增强VSMCs中HIF-1α㊁VGEFA㊁GLUT1㊁PDK4㊁RUNX2㊁碱性磷酸酶(ALP)的表达ꎬ稳定HIF-1α可显著增加PDK4的表达ꎬHIF-1α/PDK4途径可能是AGs诱导血管钙化的机制之一[14]ꎮ骨钙素(boneglaproteinꎬBGP)是一种能量代谢调节因素ꎬ常见于钙化血管之中ꎬBGP还可在主动脉和胫骨生长板中发挥葡萄糖代谢和矿化调节因子的作用ꎮHIF-1α作为软骨细胞在体内生存的必要因素ꎬ当体内HIF-1α的减少可明显增加核扩散和扩大和畸形生长板[49]ꎮ在1ꎬ25(OH)2VitD3诱导的大鼠血管钙化模型中ꎬ主动BGP㊁HIF-1α㊁磷酸果糖激酶(PFK)mRNA表达显著升高ꎬVSMC经BGP干预后ꎬHIF-1α㊁PFK㊁GLUT1㊁RUNX2㊁Sox9及ALP的表达明显升高ꎬ抑制HIF-1α的表达后可抵消BGP的上述作用ꎬ表明BGP可通过增加HIF-1α依赖的糖代谢途径ꎬ即激活GLUT1和GLUT4以及激活胰岛素信号转导级联反应ꎬ将葡萄糖导入糖酵解途径ꎬ关闭线粒体的氧化磷酸化进而促进软骨的发育和血管钙化[13]ꎮ此外ꎬ血管壁上的一些骨祖细胞ꎬ如骨髓间充质干细胞㊁血管间充质细胞等均参与了血管钙化的发生[29]ꎬ而HIF-1α可促进体外培养的骨髓间充质干细胞成骨样分化[50]ꎬ这表明HIF-1α可通过促进血管壁上的骨祖细胞成骨样分化而参与血管钙化进程中ꎮ㊀㊀4㊀HIF-1α可成为慢性肾脏病血管钙化的治疗靶点CKD患者出现CVD后死亡率高㊁预后差的主要原因在于冠状动脉堵塞后导致的心肌血流量减少ꎬ使心肌细胞凋亡和心肌重构ꎬ从而导致出现慢性心力衰竭㊁心源性休克等不良心血管事件ꎮ血管新生可以通过建立有效的侧支循环ꎬ恢复缺血组织的血供改善此类过程ꎬ被认为是限制CKD相关疾病的潜在有效策略ꎮVEGFA可调控血管生成ꎬ在缺血性瘢痕的愈合中至关重要ꎮmiR-210作为体内最重要的缺氧相关miRNAꎬ在内皮细胞中过表达可刺激毛细血管样结构的形成和VEGF驱动的细胞迁移ꎬ而miR-210阻断可抑制该作用[51ꎬ52]ꎮmiR-210的表达主要受HIF-1α的诱导ꎬHIF-1α通过结合在miR-210启动子的特定位点ꎬ激活其表达ꎬ在低氧条件下通过促进VEGF基因转录发挥血管生成作用ꎬ同时HIF-1α也可受到miR-210的负反馈作用ꎮ说明HIF-1α通过调控miR-210的表达对改善CKD血管钙化病情㊁降低CVD死亡率意义重大ꎮ高磷血症常见于CKD患者中ꎬ也是导致血管钙化的重要影响因素之一ꎮ在升高的HIPO4刺激下ꎬ不仅促进血管中膜钙化ꎬ也间接使机体处于缺氧状态并激活HIF-1αꎮHIF-1α可与升高的HIPO4协同作用ꎬ增强VSMC的成骨转分化ꎬ同时HIPO4还可稳定HIF-1α蛋白[35]ꎬ从而促进VC的进展ꎮ因此ꎬ通过抑制HIF-1α的激活或过度表达ꎬ有望成为延缓血管钙化的治疗靶点ꎮ但是在能量和新陈代谢方面ꎬ在CKD中ꎬHIF-1α的激活被发现可以显著改善肾血流ꎬ肾小球滤过率和肾小管钠重吸收ꎬ从而改善线粒体功能障碍和肾脏缺氧状态[53]ꎮ说明HIF-1α适当的调控也对CKD具有一定的改善作用ꎮ㊀㊀5㊀HIF-1α可作为慢性肾脏病血管钙化的生物标志物HIF-1α与软骨和VC密切相关ꎬ已有研究表明HIF-1α水平是冠状动脉钙化(CAC)存在的一个独立的危险因素ꎬ并指出HIF-1α可以预测VC[54]ꎮ在一项比较不同氧状态下人主动脉VSMCs向成骨样转分化的研究中发现ꎬ在缺氧条件HIF-1α及其相关靶基因如GLUT1㊁VEGFA㊁mRNA等的激活可以促进VSMC向成骨转分化[55]ꎬ从而加快VC的进展ꎮ随着肾脏缺血缺氧状态愈加严重ꎬHIF-1α的表达也随之激活ꎬ而其表达水平与VSMCs向成骨样转化或钙化水平㊁CAC水平成正相关ꎬ并且HIF-1α可激活一系列与促VC转化的相关通路和因子ꎬ如NOTCH㊁RUNX2等ꎬ从而加快VC的发生发展ꎬ而升高的HIPO4可在和HIF-1α协同作用下ꎬ显著增强VSMC的成骨转分化ꎬ从而促进VC的发生ꎮ由此可知ꎬHIF-1α可作为预测CKD患者血管钙化发生和评估血管钙化水平的潜在的生物标记物ꎮ(本文图见插页1-4)参㊀考㊀文㊀献1.HillNRꎬFatobaSTꎬOkeJLꎬetal.Globalprevalenceofchronickidneydisease-asystematicreviewandmeta-analysis.PLoSOneꎬ2016ꎬ11(7):e0158765.2.XieYꎬBoweBꎬMokdadAHꎬetal.Analysisoftheglobalburdenofdiseasestudyhighlightstheglobalꎬregionalꎬandnationaltrendsofchronickidneydiseaseepidemiologyfrom1990to2016.KidneyIntꎬ2018ꎬ94(2):567-581.3.DeJagerDJꎬGrootendorstDCꎬJagerKJꎬetal.Cardio-vascularandnoncardiovascularmortalityamongpatientsstartingdialysis.JAMAꎬ2009ꎬ302(16):1782-1789.4.LiuZH.VascularcalcificationburdenofChinesepatientswithchronickidneydisease:methodologyofacohortstudy.BmcNephrologyꎬ2015ꎬ16(1):1-7.5.TanakaT.Expandingrolesofthehypoxia-responsenetworkinchronickidneydisease.ClinExpNephrolꎬ2016ꎬ20:835-844.6.LiuJꎬWeiQQꎬGuoCYꎬetal.HypoxiaꎬHIFꎬandassociatedsig 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CKD患者血管钙化的机制及防治

CKD患者血管钙化的机制及防治
(16.5-33pmol/L)
8.4-10.2mg/dl**
* 冠状动脉钙化(CAC)是有组织的主动调节过 程,与骨形成相似。
CKD患者的动脉钙化
动脉粥样硬化钙化 动脉内膜钙化
Mönkeberg 动脉钙化 动脉中膜钙化
CKD患者的动脉钙化
CKD患者的动脉钙化
小动脉钙化导致的皮肤溃疡
尿毒症性动脉钙化的危险因素
女性 种族 肥胖 高PTH水平 高磷血症 Ca×P乘积大 低白蛋白血症
血管钙化的治疗
* 已发生钙化很难治疗,瓣膜钙化手术后,很快 再发生钙化
* 成功的肾移植也不能阻止钙化的进展 * 软组织钙化可通过增加透析剂量,甲状旁腺切
除、降低Ca×P乘积缓解; * 目前治疗主要是通过各种方式使CKD患者钙磷
代谢指标达到目标值
目标范围
根据CKD的不同分期,通过控制饮食、加强透析、药物治疗, 将PTH、Ca、P维持相应的正常水平
* 血磷增高直接刺激钠依赖的磷共转运体Pit-1,促进细胞 摄取磷。
* 细胞内磷升高改变VSMC结构与功能,生成有矿化活性的 细胞外基质
* Ca×P乘积加大促进基质生成磷灰
↑P
↑ Pit-1
mRNA ↑ Ca
VSMC 表型调节
↑基质囊泡 磷负荷
Runx2 AKP 基因↑ 骨钙素
* 中层钙化起自内弹力板,没有脂质负荷的巨噬 细胞和内膜增生
* 血管中层厚度增加,动脉僵硬,顺应性降低 * 收缩压升高,舒张压降低,脉压增大,脉搏速
度增快 * 动脉扩张受损,后负荷加重,左心室肥厚,影
响冠状动脉灌注
血管内膜钙化
* 发生于大血管和冠状动脉,伴有脂质负荷的巨 噬细胞和内膜增生,均有动脉粥样硬化,是动 脉粥样硬化的标志
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的发生 和发 展 ,导致 心 肌缺 血 、梗 死等 严 重 并发症
2 血 管 钙化 的治 疗 血管 钙化 一 旦发 生 则治 疗难 度大 、 效果 差 ,所 以治疗 的关键 在 于早 期预 防 和纠 正血 管钙 化 的危 险
因素 。主 要措 施 如下 。 2 1 减 少磷 的摄 入 . 高磷 血 症是 血 管钙 化 的独 立 危 险 因素 。C D患 K
者 残 余 肾 功 能 减 退 , 肾脏 排 泄 磷 的 能 力 降低 , 而 进 食 高 蛋 白饮 食 ,也 易造 成 磷 的潴 留 。 因此 ,严 格 限制 C D患 者食 物 中 磷 的摄 入 就显 得 非常 重 要 。 K C D患者 每天 磷 的摄 入量 为 0 6 . ,在应 K . ~0 9 g 用 磷 结合 剂 的同 时可 以放 宽至 1 2 。一般 而 言 , . g
和 死亡 。血 管钙 化广 泛 存在 于 C D患者 当 中 ,因此 K 提 高血 管钙 化 早期诊 治水平 ,对 于预 防 C D患者心 K 血 管事件 的发 生发展 ,提 高患 者生 存质 量 ,降低 患 者 死亡 率具 有重 要 意义 。 1 血管 钙 化 的分类 和病 因
血 管钙 化按 累及 的部位 分 为 内膜 钙 化 和 中膜钙 化 。 内膜 钙 化 位 于 动 脉 粥 样 硬 化 斑 块 内 , 常 见 于
各 种 动 物 内 脏 、 豆 类 食 物 等 都含 有 大 量 的 磷 , 蛋
白质 中均 含有 磷 ,C D患 者在 保证 蛋 白质摄 入 的 同 K
时 ,又 要 注 意 限制磷 的摄 入 。 因此 ,要 求 C D患 K
较 大 动 脉 , 多伴 脂 质 代 谢 异 常 。 由 于 动 脉 钙 化 导 致血 管狭 窄 引起 组织 器 官缺 血 , 引起 一 系 列 临床 表
脉 粥 样 硬 化 无 关 。 中膜 钙 化 可 引 起 血 流 动 力 学 改
变 ,血 管 顺 应 性 降低 ,左 心 室 肥 大 , 从 而 导 致 心
血 管 事 件 的发 生 。 另 外 ,在 血 管 钙 化 的 同 时 ,心
磷 结合 剂 , 具有 很 强 的磷 结合 能力 , 均 且价 格低 廉 。 可在 餐 前 1 i 5 m n或餐 中服 用 ,0 5 10g ,能 . ~ . /餐 够增 加 磷在 胃肠 道 中与 食物 的结合 ,减 少在 体 内的
Bc o k等 [的研 究发 现 ,高磷 血症 为 血管 钙化 的独 立 s
危 险 因素 ,血磷 > 6ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ5 / . g L的患 者较 血 磷 为 2 5 . ~
6 5g L患者 的死 亡 危 险性 增 加 2 % . / 7 ,钙 磷 乘积 > 7 2L 的患者 较钙 磷 乘积 为 4  ̄ 5 2L 患者 的死 2g/ 2 2 2g/
者进 食 时应 注 意食 物单 位 蛋 白的含 磷量 , 比如 牛奶 单 位 蛋 白的 含 磷 量就 高 于鱼 和 肉类 。
2 2 应 用 磷 结合剂 . 2 2 1 碳 酸钙 和醋酸 钙 .. 两者 为 目前 临床 上常 用 的
现 。 中膜 钙 化 主 要 出现 在 中 膜 的 内弹 力 层 , 与 动
中国血液净 ̄ 2 1 年 5 d 00 月第 9 卷第 5 C iee o ra o Blo u f ai ,Ma 2 2 1, o., . 期 hn s un l f o dP r ct n J i i o y 1, 0 0 V 1 No5 9

・2 3 9 ・
专 题

慢性 肾脏病患者血管钙化 的治疗
含钙 的磷 结合剂 由于 同时具 有 降低低 密 度脂 蛋 白作 用 , 因此 ,其 降 低 血 管 钙 化 的结 果 可 能与 自身 是
亡风 险增 ) 3%但 未 发现 血钙 水 平和 死 亡 率之 间 的 J 4, [ 1
相 关性 。而 A m d等 …的研 究 显 示 出不 同 的结果 , he 他们 发现 ,高磷 血 症和 高钙 血 症均 为皮 肤 小动 脉钙 化 的独立 危 险 因素 。M z a a h r等 [的研 究 也证 实 了上 s ] 述 结果 ,发 现 血磷 每 升 高 0 3 m l L( g d ) . 2m o / 1m / 1 , 小动 脉血 管 钙化 风 险增 加 3 5倍 。 .
吸收。
脏瓣膜 和心肌 也可 以出现钙 化 ,加重 心脏损 害 。 C D患者 兼 有 内膜 钙 化和 中膜 钙 化 [ 。 K 2 ] C D患者 的血 管钙 化 主 要 与钙 磷代 谢 失 衡 、应 K 用含 钙 磷 结 合 剂 、 甲状 旁 腺 功 能 亢进 等 因素 有 关 。
钙 磷 代 谢 紊 乱 主 要 表 现 为 低 钙 血 症 和 高磷 血 症 。
近 年研 究表 明 ,含 钙结 合 剂会 增加 血管 钙 化 的 发 生率 。G o m n等 I发现 ,发 生血 管钙 化 的 患者 o da 6 服 用 含 钙 磷 结 合 剂 的剂 量 是 无 血 管 钙 化 患 者 的 2 倍 ,提 示 服 用 含钙 磷 结 合 剂 会 增 加 钙 的摄 入 , 导 致 血 钙 水 平 升 高 , 增 加 血 管 钙 化 的发 生率 , 因此 主 张应 用不 含钙 的磷结 合剂 。但 也有 研 究表 明,不
黄 雯 陈 檠
文 献 标 识 码 :A
中 图 分 类 号 :R 9 . 625
心血 管 疾病 是 慢 性 肾脏 病 ( h o i k d e cr nC iny d s a e C D 患者 的 主要 致死 原 因 。慢性 肾衰 竭 终 ie s, K) 末 期 肾病 患者 心血 管 事件造 成 的死 亡 占总 死亡 原 因 的 5 %以上 , 0 发病 率 是 同年龄 普通 人 群 2 " 3 倍 n 0- 0 - 而 血管 钙化 直接 参 与 了慢性 肾衰竭 患 者心 血 管疾 病
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