免疫治疗毒性管理
肿瘤免疫治疗相关不良反应管理
毒性管理 毒性监测
毒性分级管理原则，常见毒性管理，少见毒性管理
ICIs相关的毒性包括irAEs和输注反应，也包括可能发生的脱靶反应
毒性监测
附录：重启ICIs所致毒性，ICIs的毒性特征，中国人群的毒性数据
CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南. 2019 Proprietary and Confidential ©AstraZeneca 2018 • FOR INTERNAL USE ONLY
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肺毒性（肺炎）
是一种罕见但有致命威胁的严重不良事件。在所有肺炎病例中，72% 的患者为 1~2 级。与甲状腺炎和肝 炎等自限性免疫反应不同，大部分的免疫相关性肺炎需要激素或免疫抑制剂的治疗。
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CTLA-4抗体的作用机制
1. 阻断竞争抑制： 阻断T细胞上CTLA-4与B7分子的结合，减少CTLA-4下游抑制信号，恢复CD28介导T的细胞活性，增加T细胞浸润 2. 耗竭Treg： 抗体还能与肿瘤微环境中巨噬细胞的Fcγ受体反应，介导细胞吞噬/杀伤作用（ADCC/ADCP），选择性消除肿瘤病变内的Treg细胞。 （该作Pro用prie依tary赖and于Con肿fide瘤ntia微l ©A环stra境Zen中eca表201达8 • FFOcRγIN受TER体NA的L US巨E O噬NL细Y 胞的存在）
免疫治疗免疫相关不良反应的处理
左右减至停药
皮肤毒性(斑丘疹/皮疹)的处理
是最常见的不良事件，发生率高： 通常发生在治疗的早期，治疗后几天或几周后都有可能出现 多数可以通过适当的干预而不会影响ICIs的继续使用
分级
G1
描述
I级推荐
斑疹 / 丘疹区域 <10% 全身体表面积(BSA)， 伴或不伴症状(例如: 瘙痒、灼痛或紧绷)
鉴别诊断：应排除活动性病毒性肝炎、其他疾病导致的肝脏损伤(如脂肪肝、酒 精肝等)、其他药物导致的肝损伤等
肝癌合并病毒性肝炎的患者： 可以安全使用ICIs，在首次ICIs使用前开始抗病毒治疗，定期监测HBV-DNA和HBV表面抗原和抗体
分级
G1 G2 G3
G4
描述
I级推荐
II级推荐
AST 或 ALT<3 倍正常值 上 限(ULN)
治疗
每 3 天检测 1 次肝功能
AST 或 ALT 5~20 倍 ULN 总 胆红素 3~10 倍 ULN
AST 或 ALT >20 倍 ULN 总 胆红素 >10 倍 ULN
G4: 建议永久停用 ICIs 治疗 静脉使用甲基泼尼松龙， 1~2mg/kg，待肝脏毒性降至2级后，可等效改换口
服的泼尼松并继续缓慢减量，总疗程至少4周 3 天后如肝功能无好转， 考虑加用麦考酚酯(500~
继续 ICIs 治疗 局部使用润肤剂 口 服抗组胺药物 使用中等强度的糖皮
质激素(局部外用)
II级推荐
III级推荐
必要时进行血常规、肝肾功 能检查
斑疹 / 丘疹区域占 10%~ 30% 全身 BSA，伴 局部使用润肤剂 口服抗组胺药 使用
免疫治疗，出现不良反应怎么办
16预防与治疗·专家门诊免疫治疗，出现不良反应怎么办□镇江市第四人民医院肿瘤科副主任医师 黄 华随着免疫检查点抑制剂（ICIs），如派姆单抗（商品名可瑞达）、信迪利单抗（商品名达伯舒）等在各类恶性肿瘤治疗中的广泛应用，免疫治疗相关不良反应（irAEs）逐渐引起人们的关注和重视。
其在发生时间上与传统抗肿瘤药物有着显著差异，通常可于给药后数周至数年内发生，故密切观察并随访患者在治疗中和治疗后可能出现的相关不良反应十分重要。
一般而言，不同部位免疫治疗相关不良反应的发生率为：皮肤毒性＞胃肠道毒性＞肝脏毒性＞肾毒性＞肺毒性＞内分泌毒性。
研究发现，ICIs相关皮肤毒性的发生率为34%～45%，其临床表现为斑丘疹和瘙痒，严重的皮肤不良反应包括Stevens-Johnson综合征（史-约综合征，一种累及皮肤和黏膜的急性水疱病变）和中毒性表皮坏死松懈症等。
ICIs相关消化系统毒性，如腹泻发生率为12.1%～35.4%；结肠炎发生率为0.7%～9.1%，可伴有腹痛、便血、发热或其他胃肠道症状。
ICIs相关肝脏毒性的发生率为5%～10%，临床表现大多数为小叶性肝炎。
ICIs相关肾脏毒性的发生率为9.9%～29%，绝大多数表现为急性肾小管间质性肾炎。
ICIs相关肺毒性的发生率为2%～5%，早期症状为非特异性，如咳嗽、呼吸困难、低氧血症。
ICIs相关内分泌毒性，其中甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进的发生率分别为5%～8%和3%；垂体炎的发生率为1%～17%；1型糖尿病是相对少见的免疫相关不良反应，目前缺乏大规模的队列研究报道，尚无明确的发病率或患病率报道。
近年来随着关于免疫检查点抑制剂的研究不断深入，在免疫治疗相关不良反应的相关治疗等方面取得了许多进展。
对此笔者特进行了整理，希望能帮助大家对免疫治疗有更多了解。
对于ICIs相关肺毒性的治疗时机和手段，取决于疾病的严重程度和ICIs相关肺炎分类依据，包括停止ICIs治疗、对症治疗和皮质类固醇激素。
肿瘤免疫治疗的副作用与风险评估
肿瘤免疫治疗的副作用与风险评估肿瘤免疫治疗作为一种新兴的抗癌治疗方式，以其独特的机制和良好的疗效备受关注。
然而，在积极探索其疗效的同时，我们也不能忽视其潜在的副作用和风险。
本文将就肿瘤免疫治疗的副作用和风险进行评估和探讨，以期为临床实践和患者决策提供参考。
一、肿瘤免疫治疗的副作用肿瘤免疫治疗的副作用主要包括免疫相关不良事件（irAEs）和治疗相关毒性。
irAEs是由于免疫治疗药物作用于正常组织，导致机体免疫系统异常激活而引发的一系列不良反应。
常见的irAEs包括皮肤病变、胃肠道反应、肝功能异常、内分泌障碍等。
这些副作用多数轻至中度，但也可能出现严重甚至致命的情况。
除了irAEs，治疗相关毒性也是肿瘤免疫治疗的副作用之一。
治疗相关毒性主要是指由治疗药物直接引起的毒副作用，如疲劳、恶心呕吐、发热等。
毒副作用的程度和严重程度取决于患者的身体状况以及治疗药物的剂量和种类。
二、风险评估与预测针对肿瘤免疫治疗的副作用，风险评估和预测是非常重要的。
通过对患者的个体特征、治疗药物的类型和剂量以及其他相关因素的评估，可以帮助医生和患者预测可能发生的副作用和风险，从而制定合理的治疗方案和管理策略。
目前，一些临床指南和评估工具被广泛应用于风险评估和预测。
其中，患者的免疫状态、合并疾病、年龄、性别等个体因素被认为是影响副作用和风险的重要因素。
此外，某些生物标志物的水平和基因型也可能与副作用的发生相关。
三、副作用管理与监测针对肿瘤免疫治疗的副作用，合理的管理和监测对于提高治疗效果和减少不良反应至关重要。
首先，医生需要及时对患者进行详细的风险评估，并制定个性化的治疗方案。
其次，在治疗过程中，定期的随访和评估非常重要，以便及时发现和处理副作用。
同时，医生和患者之间的有效沟通和密切合作也是副作用管理的关键。
针对肿瘤免疫治疗的副作用，监测是不可或缺的环节。
通过定期的体格检查、实验室检测和影像学评估，可以早期发现和追踪副作用的变化，并及时采取措施进行干预和调整治疗方案。
免疫治疗的副反应处理(医生版)
免疫治疗常见副作用的处理
肺部毒性
肺炎： 临床表现：局灶性或弥漫性实质炎症（通常在 CT 上表现为毛玻璃样阴影） 轻度：无症状，局限于单个肺叶或＜25% 的肺实质 停药，只需行临床观察或诊断性检查观察，1～2 周后再次评估脉搏氧饱和度，3～4 周后复 查 CT。如有改善的影像学证据，可考虑恢复免疫治疗 中度：出现新的症状/症状恶化，包括呼吸短促、咳嗽、胸痛、发热和氧气需求增加 停药，行感染相关检查，如不能排除感染，考虑经验性使用抗生素或目标性使用抗生素。泼尼 松/甲基泼尼松龙 1～2 mg/kg·d。 如在激素治疗 48～72 h 后没有缓解，按重症肺炎治疗。一旦 肺炎消退至轻度且患者已经停用激素，可恢复免疫治疗 重度：严重的症状、累及所有肺叶或＞50% 的肺实质、影响生活 甚至危及生命 永久停药，进行感染相关检查、肺功能检查、支气管镜检查以排除 感染和恶性肺浸润，如不能排除感染，经验性使用抗生素。甲基泼 尼松龙 1～2 mg/kg·d，48 h 内评估疗效并计划在 ≥ 6 周以上的 时间内递减。 48 h 后如没有改善，可考虑接受以下任何一种治疗：1）英夫利昔 单抗 5 mg/kg IV，可酌情于 14 天后给予第二剂；2）麦考酚酸 酯 1～1.5 g bid，然后在肺科专家指导下递减；3）静注丙种球蛋白
免疫治疗常见副作用的处理
肝脏毒性
临床表现 ：谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）升高而 胆红素不升高 轻度：＜3 倍正常上限值 可以继续治疗，也可以考虑暂停治疗观察实验室指标变化趋势， 增加评估转氨酶和胆红素的频率 中度：3～5 倍正常上限值 停止治疗，每 3～5 天监测一次肝功能检查，可考虑给予泼尼 松 0.5～1 mg/kg·d 重度：5～20 倍正常上限值 永久停药，给予泼尼松 1～2 mg/kg·d，每 1～2 天监测肝功， 如激素难治或 3 天后没有改善，考虑给予麦考酚酸酯 威胁生命：＞20 倍正常上限值 永久停药，给予泼尼松/甲基泼尼松龙 2 mg/kg·d，每日监测 肝功，如无禁忌症，进行肝脏活检，如激素难治或 3 天后没有 改善，考虑给予麦考酚酸酯 临床表现 ：转氨酶升高＜3 倍正常上限值，伴胆红素＞1.5 倍 正常上限值 永久停药，给予泼尼松/甲基泼尼松龙 2 mg/kg·d，每日监测 肝功，如激素难治或 3 天后没有改善，考虑给予麦考酚酸酯
免疫调节药物了解免疫治疗的药物和副作用
免疫调节药物了解免疫治疗的药物和副作用免疫调节药物：了解免疫治疗的药物和副作用免疫治疗作为一种新兴的肿瘤治疗方法，近年来受到了广泛的关注和研究。
免疫调节药物在其中扮演着至关重要的角色。
本文将介绍免疫调节药物的类型、作用机制以及可能的副作用。
一、免疫调节药物的类型免疫调节药物主要包括免疫刺激剂和免疫抑制剂两大类。
1. 免疫刺激剂免疫刺激剂是一类可以激活免疫系统的药物。
它们通过激活免疫细胞，增强免疫应答，从而对抗肿瘤细胞。
常见的免疫刺激剂包括白细胞介素(IL)-2、干扰素(IFN)-α和脂质类似物等。
这些药物可以刺激T细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞的活性，提高机体对抗肿瘤的免疫力。
2. 免疫抑制剂免疫抑制剂是通过抑制免疫系统功能来治疗肿瘤的药物。
肿瘤细胞能够利用免疫逃逸机制，抑制免疫应答，从而逃避机体的攻击。
免疫抑制剂可以干扰肿瘤细胞的逃逸机制，使免疫细胞增加对肿瘤细胞的识别和攻击能力。
常见的免疫抑制剂包括免疫检查点抑制剂和免疫调节细胞治疗药物。
免疫检查点抑制剂通过靶向肿瘤细胞上的免疫检查点分子，激活免疫细胞的杀伤能力。
免疫调节细胞治疗药物则通过增强或改变机体内的免疫调节细胞的活性，来抵抗肿瘤细胞。
二、免疫调节药物的作用机制免疫调节药物通过不同的作用途径来调节机体的免疫应答。
免疫刺激剂作用于免疫细胞，激活它们的杀伤能力，从而增加对抗肿瘤细胞的效应。
免疫抑制剂则通过抑制肿瘤细胞逃逸机制，使机体的免疫细胞能够更好地识别和攻击肿瘤细胞。
三、免疫调节药物可能的副作用免疫调节药物在肿瘤治疗中的应用取得了显著的疗效，但也伴随着一些潜在的副作用。
不同的免疫调节药物会对机体的免疫系统产生不同的影响，导致不同的副作用表现。
1. 免疫刺激剂的副作用免疫刺激剂的副作用主要包括免疫应答过程中的毒性反应和自身免疫性损伤。
例如，IL-2的副作用包括发热、寒战、低血压等。
干扰素的副作用则包括疲劳、发热、肌肉疼痛等。
这些副作用通常可以通过调整剂量或使用其他药物进行对症处理来减轻。
最新：免疫治疗中的肝酶升高处理课件
免疫治疗相关肝毒性诊断
全面的病史询问
01
免疫治疗药物使用情况
了解患者的免疫治疗史，包括使用的药物种类、剂量以及疗程等。
”
02
生活习惯和既往病史询问
详细询问患者的饮酒史、病毒性肝炎史及其他肝病史等，以排除其他可能的病因。
”
03
全面筛查相关指标
对患者进行全面的肝功能指标、感染性指标等实验室检查，以便及时发现肝毒性。
肝毒性的特异性症状
免疫治疗相关肝毒性时，若胆红 素升高可能会出现皮肤巩膜黄染 、茶色尿等特异性症状。
其他脏器毒性的表现
免疫治疗相关肝毒性的症状也可 能来自同时发生的其他脏器毒性 ，如结肠炎、甲状腺炎或肺炎等 。
肝毒性的严重程度分级
免疫治疗相关肝毒性的评估手段
免疫检查点抑制剂（ICIs）相关肝脏 毒性主要表现为丙氨酸转氨酶（ALT ）和／或天冬氨酸转氨酶（AST）升 高，伴或不伴有胆红素升高。
排除性诊断方法
免疫治疗相关肝毒性的诊断方法
诊断免疫治疗相关肝毒性通常为排 除性诊断，应全面了解患者的用药 史、饮酒史、病毒性肝炎史及其他 肝病史等。
实验室检查的重要性
实验室检查应全面筛查患者的肝功能 指标、感染性指标；筛查免疫指标以 排除自身免疫性肝病；筛查肿瘤标志 物以排除原发性肝细胞癌或新发肝转 移癌。
免疫治疗相关肝毒性与其他病因并存 的可能性
需警惕免疫治疗相关肝毒性与其他病 因并存的可能，应结合患者病情进行 综合判断。
免疫治疗相关肝毒性的处 理
1级肝毒性的处理
01
免疫治疗的继续进行
当患者出现1级肝毒性时，可以继续接受免 疫治疗。
02
肝功能的监测
在1级肝毒性期间，需要定期监测患者的肝 功能指标。
如何做好肺癌免疫治疗相关不良反应的自我护理?
如何做好肺癌免疫治疗相关不良反应的自我护理?现代医学的进步与发展，大大提高肺癌治疗水平，丰富肺癌治疗方式，肺癌治疗已进入精准治疗阶段。
然而，肺癌精准治疗下的免疫治疗，虽然可以使患者生存期限得以延长，但是却存在出现不良反应的可能。
从整体上看，相比化疗的不良反应，免疫治疗不良反应发生率更低，但是，还需对特殊不良反应进行关注，其反应范围十分广阔，可对身体任何器官造成损害，甚至导致三级、四级、五级不良事件，其中五级不良事件必须住院治疗。
除此之外，一些身体强健患者往往会发生更严重的免疫不良反应。
这要求进一步明确免疫治疗导致的常见不良反应，从而加强自我护理，加快恢复健康。
一、概述免疫治疗及不良反应靶向程序性细胞死亡蛋白受体1(PD-1)和程序性细胞死亡蛋白配体1(PD-L1)被称为免疫治疗。
以二者为作用靶点的免疫检查点抑制剂可对机体免疫反应进行调节，从而实现抗肿瘤目的，已经被广泛应用，同时获得良好治疗效果。
借助对PD-L1等分子的表达，肿瘤细胞可结合T细胞表面PD-1，进而导致T细胞丧失活性，不能将肿瘤细胞发现并杀灭。
PD-1抑制剂特异性与PD-1或PD-L1的结合，可解除T细胞的限制，最终使查杀肿瘤的作用充分发挥。
PD-1或PD-L1抑制剂在发挥作用过程中，也会出现各种不良反应，均与其作用机制相关联，这就是免疫相关不良反应。
任何器官和组织都会发生不良反应，然而，大部分发生程度比较轻，且具有暂时性、可逆转性特点，只有内分泌器官长期存在不良反应。
尽管很少出现严重不良反应，然而，如果出现就会产生严重后果。
由此看来，必须采取措施加强护理免疫不良反应。
通常与皮肤相关的不良反应最先出现，表现为皮肤瘙痒、皮疹，然后胃肠道的不良反应出现，包括腹泻、肠炎，同时伴随内分泌和感染的不良反应，比如甲亢、肝炎等。
与此同时，PD-1或PD-L1免疫检查点抑制剂还可引发特殊不良反应，如心肌炎、胰腺炎等。
尽管PD-1或PD-L1免疫检查点抑制剂具有更高安全性，更轻微不良反应，然而，如果发生不良反应，就会使患者生活品质不断下降，增加住院时间和经济负担；并且严重不良反应还会导致肿瘤治疗被迫停止，出现失败治疗肿瘤情况，增加患者精神压力。
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最常见的皮肤不良事件是皮疹、瘙痒和白 癜风，但后者最常免疫见治疗于毒性管黑理 色素瘤患者。
免疫相关皮肤毒性诊治流程
免疫治疗毒性管理
免疫相关内分泌疾病-甲状腺
甲状腺功能亢进和减退均有报道，其中甲 状腺功能减退更为常见。甲状腺功能亢进 通常是暂时性的，并且可能进展为甲状腺 功能减退。
最常见的症状是腹泻免疫治。疗毒性其管理他的症状包括腹痛、
免疫治疗毒性管理
抗CTLA4 单抗介导的胃肠道毒 性
Ipillimumab相关结肠炎的标志物：基线的 肠道微生物组成也许可以预测ipillimumab 介导的结肠炎。更具体地说，在基线时拟 杆菌属细菌比例增加可以使接受 ipillimumab治疗后的患者免于发生结肠炎。 一项最新的研究表明，独特的基线肠道菌 群的组成与结肠炎免疫相治疗关毒性管。理 大多数基线时与
处理流程
免疫治疗毒性管理
免疫相关内分泌疾病- I型糖尿 病
ICPi治疗引起原发性糖尿病的概率很低（＜ 1％）。
抗PD-1和PD-L1（或免疫联合治疗）治疗引 起的糖尿病比ipilimumab治疗更常见。
对于ICPi治疗的患者，为及时发现糖尿病 （Ⅰ/Ⅱ型）， 建议常规检测血糖水平。即 使是Ⅱ型糖尿病患免疫者治疗也毒性管可理 能会发生不常见，
但是，首个irAE也可以在治疗结束的1年后 出现。
免疫治疗毒性管理
患者选择和基线评估
病史（和家族史）； 一般状况； 自身免疫性疾病； 基线实验室检查和影像学检查； 既往接受免疫检查点抑制剂者；
免疫治疗毒性管理
免疫相关皮肤毒性
皮肤不良事件是最常见的不良事件，并且 经常在治疗的早期出现（治疗开始后的前 几个星期）。
免疫治疗的毒性管理
免疫治疗毒性管理
免疫检查点抑制剂针对的靶点
细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, CTLA4）
程序性死亡受体（programmed death-1 receptor，PD-1）及其配体PD1免治疫治疗疗毒性的管理 患者中垂体炎发生
免疫相关内分泌疾病-垂体炎
诊断与鉴别诊断： 患者可能有不同的主诉。对于头痛和视觉障 碍需要立即评估，需要注意鉴别脑转移、 软脑膜疾病、脑血管疾病和垂体炎。脑部 磁共振检查主要表现为肿胀或扩大的脑垂 体。若血中促甲状腺激素、促肾上腺皮质 激素和/或卵泡刺激免疫治素疗毒性/管黄理 体生成素比值
机制尚不明确，可能的原因是由T细胞而非 B细胞自身免疫介导。
免疫治疗毒性管理
免疫治疗毒性管理
免疫治疗毒性管理
免疫相关内分泌疾病-垂体炎
垂体炎作为一种脑垂体前叶炎症，在未使 用抗CTLA- 4药物治疗的患者中极为罕见。
现在，研究报道的ipil imumab 3 mg/kg、 ipil imumab 10 mg/kg以及ipilimumab联合 nivolumab治疗中的垂体炎发生率分别为 1%、16％和8％。
PD-1/PD-L1阻断剂的免疫相关 毒性
抗PD-1/PD-L1免疫治疗最常见的不良事件 是乏力，其发病机制尚不清楚。
严重毒性比CTLA4阻断剂ipilimumab（伊匹 单抗）相对更少见。
免疫治疗毒性管理
CTLA4 和PD-1/PD-L1 联合阻断的 免疫相关毒性
CTLA4联合PD-1/PD-L1免疫治疗仅在转移性 黑色素瘤中获批。
免疫治疗毒性管理
抗CTLA4 单抗介导的胃肠道毒 性抗CTLA4单抗治疗相关irAE中最常见和最严
重（3级或更高）的毒性反应。治疗中止的 首要原因。
应用非甾体抗炎药（NSAID）与ipillimumab 介导的小肠结肠炎发生风险增加有关。
在1~10次抗CTLA4单抗输注治疗中，胃肠道 症状可以发生于任何时间。小肠结肠炎也可 能在最后一剂ipillimumab治疗后数月出现。 ipillimumab的半衰期是2 周，但在药物清除 后生物学效应仍可持续很长时间。
抗PD-1 单抗相关胃肠道毒性
有关抗PD-1单抗相关胃肠道i rAE数据非常 少。腹泻和结肠炎在抗CT LA4药物中比n ivo l uma b或pembrolizumab中更常见， 3~4级毒性的发生率在后两者为1%~2%。
最常见的症状为腹泻，其次是恶心/呕吐和 腹痛。
免疫治疗毒性管理
抗CTLA4 联合抗PD-1 单抗治疗相 关的胃肠道毒性
免疫检查点抑制剂的毒性分类
输注反应 免疫相关不良事件（immune-related
adverse events，irAE）或特殊关注的不良 事件（adverse events of special interest， AEoSI）
免疫治疗毒性管理
Ipilimumab（抗CTLA4单抗）的 免疫相关毒性
免疫相关肝脏毒性
所有接受ICPi治疗的患者在每个治疗周期前， 都需要检测血清转氨酶和胆红素水平以评估 是否有肝炎症状或体征。
免疫治疗毒性管理
免疫治疗毒性管理
胃肠道毒性
癌症免疫治疗中抗CTLA4单抗治疗引起的胃 肠道毒性已有详细描述。
但是在抗PD-1和抗PDL-1单抗以及抗CTLA4 和抗PD-1单抗联合治疗中描述较少。
1、皮肤毒性常为首发症状。 2、毒性特征表现为剂量依赖性。
免疫治疗毒性管理
临床剂量为3 mg/kg时，60%~85%的人群 出现irAE：大多数是1~2级毒性，约 10%~27%的人会发生3~4级毒性，
临床剂量为0.3 mg/kg时并没有观察到3~4 级的不良事件，而使用10 mg/kg时，3~4 级毒性上升到30%免疫。治疗当毒性管i理pilimumab 以10
95%的患者会出现治疗相关的不良事件。其 中55%为≥3级不良事件。
在联合治疗中，irAE不仅发生得更早，持续时 间也更长。
免疫治疗毒性管理
CTLA4 和PD-1/PD-L1 联合阻断的 免疫相关毒性
免疫治疗毒性管理
irAE概述
一般而言，irAE发生相对较早，大多数在 ICPi治疗开始后的数周到3个月内出现。