肝癌免疫治疗不良反应管理的实践与探索
肿瘤免疫治疗引起的常见免疫不良事件及相关问题总结分析
肿瘤免疫治疗引起的常见免疫不良事件及相关问题总结分析肿瘤免疫治疗引起的常见免疫不良事件及相关问题总结分析引言：肿瘤免疫治疗作为一种新兴的治疗方式，已经在肿瘤的治疗中取得了重要进展。
然而，免疫治疗也带来了一些不良事件，这些事件可能会对患者的生命安全和治疗效果产生不良影响。
本文将对肿瘤免疫治疗中常见的免疫不良事件及相关问题进行总结分析。
一、免疫治疗的原理及种类肿瘤免疫治疗通过激活患者自身的免疫系统来抑制肿瘤的生长和扩散。
目前较为主流的肿瘤免疫治疗包括免疫检查点抑制剂、细胞免疫治疗和肿瘤疫苗等。
这些治疗方法的广泛应用大大增加了肿瘤患者的治疗选择。
二、免疫不良事件及相关问题的总结分析1. 免疫相关毒性：免疫治疗中最常见的不良事件是免疫相关无器官特异性毒性（irAEs）。
这些毒性可以影响肺部、肝脏、肾脏、肠道等器官，导致肺炎、肝炎、肾炎、肠炎等一系列炎症反应和器官功能异常。
为了及时发现和处理这些irAEs，及早干预以防止严重的不良后果十分重要。
2. 免疫相关肿瘤细胞毒性：免疫治疗中的肿瘤细胞毒性是由于免疫细胞的活化而导致肿瘤细胞的死亡。
然而，部分患者在治疗过程中可能出现过度的细胞毒性反应，导致体内肿瘤崩解综合征，释放大量肿瘤细胞代谢产物和细胞内物质，进而对身体系统造成危害，包括高尿酸血症、高血钾、高血钙等。
因此，对于高风险和有临床症状的患者，需要及时监测并调整治疗手段。
3. 免疫相关的神经毒性：部分患者可能会在接受肿瘤免疫治疗时出现神经毒性反应，表现为头痛、病理性疲劳、感觉异常、肌肉无力等。
这些症状可能与免疫治疗药物直接或间接影响神经系统有关。
针对这些神经毒性，患者的生活质量可能会受到严重影响，及时的干预和治疗是非常重要的。
4. 免疫治疗的长期疗效和生存问题：虽然肿瘤免疫治疗在很多肿瘤类型中显示出显著的疗效，如黑色素瘤和非小细胞肺癌等，但对于一些其他类型的肿瘤，如胰腺癌和胃癌等，疗效仍不明确。
此外，肿瘤免疫治疗的长期疗效和生存问题也需要考虑，因为一部分患者可能会在接受免疫治疗后出现肿瘤复发或耐药发展。
肝癌免疫检查点抑制剂治疗相关不良反应及处理
!()*+!肝癌免疫检查点抑制剂治疗相关不良反应及处理王汉萍北京协和医院呼吸与危重症医学科，北京１００００５摘要：免疫检查点抑制剂（ＩＣＩ）通过增强机体自身的抗肿瘤免疫来治疗肝癌，已经成为肝癌领域的重要治疗手段。
但是，ＩＣＩ激活抗肿瘤的同时，也会带来一系列特殊的毒副作用，即免疫相关不良反应（ｉｒＡＥ）。
随着ＩＣＩ的广泛使用，ｉｒＡＥ已经成为临床实践种的一项重大挑战。
ｉｒＡＥ潜在的疾病谱广泛，包括７０多种不同的病理状态，其中程序性死亡受体１（ＰＤ－１）／程序性死亡受体配体１（ＰＤ－Ｌ１）抑制剂相关的ｉｒＡＥ最常见的类型为皮肤毒性、内分泌系统毒性、肺炎以及消化道毒性等，罕见的ｉｒＡＥ包括中枢神经系统和心血管、肾脏、血液系统等。
ｉｒＡＥ疾病谱的广泛性要求对其进行多学科的协作管理，目前国内外也已经有多个学术机构或平台制定了多个ｉｒＡＥ管理相关的指南。
然而，ｉｒＡＥ的管理目前尚缺乏高级别前瞻性试验结果的支持，在临床上也体现出不同于各系统原有免疫病的特点，尚需进一步优化其管理。
本文对于肝癌免疫治疗中出现ｉｒＡＥ的流行病学、风险及预测因素、各系统ｉｒＡＥ的临床特点、治疗及管理注意事项等各个方面进行详细阐述。
关键词：肝肿瘤；免疫抑制剂；药物相关性副作用和不良反应ＡｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒａｎｄｒｅｌａｔｅｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｍｅａｓｕｒｅｓＷＡＮＧＨａｎｐｉｎｇ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙａｎｄＣｒｉｔｉｃａｌＣａｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００００５，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＷＡＮＧＨａｎｐｉｎｇ，ｗａｎｇｈｐ＠ｐｕｍｃｈ．ｃｎ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００３－３５４０－２２８０）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ＩＣＩｓ）ｅｘｅｒｔａｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔｏｎｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒｂｙｅｎｈａｎｃｉｎｇｔｈｅｂｏｄｙ’ｓａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｉｔｙａｎｄｈａｖｅｂｅｃｏｍｅａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｔｒｅａｔｍｅｎｔｍｅｔｈｏｄｉｎｔｈｅｆｉｅｌｄｏｆｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｗｈｉｌｅＩＣＩｓａｃｔｉｖａｔｅｔｈｅａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｉｔｙ，ｔｈｅｙａｌ ｓｏｂｒｉｎｇａｓｅｒｉｅｓｏｆｓｐｅｃｉａｌｔｏｘｉｃａｎｄｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓ，ｉ．ｅ．，ｉｍｍｕｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄａｄｖｅｒｓｅｅｖｅｎｔｓ（ｉｒＡＥｓ）．ＷｉｔｈｔｈｅｗｉｄｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＩＣＩｓ，ｉｒＡＥｓｈａｖｅｂｅｃｏｍｅａｍａｊｏｒｃｈａｌｌｅｎｇｅｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅ．ＳｕｃｈｉｒＡＥｓｈａｖｅａｗｉｄｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｄｉｓｅａｓｅｓｐｅｃｔｒｕｍａｎｄｉｎｃｌｕｄｅｍｏｒｅｔｈａｎ７０ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｓｔａｔｅｓ，ａｎｄｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｔｙｐｅｓｏｆｉｒＡＥｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｒｅｓｋｉｎｔｏｘｉｃｉｔｙ，ｅｎｄｏｃｒｉｎｅｔｏｘｉｃｉｔｙ，ｐｎｅｕｍｏｎｉａ，ａｎｄｄｉｇｅｓｔｉｖｅｔｒａｃｔｔｏｘｉｃｉｔｙ，ｗｈｉｌｅｒａｒｅｉｒＡＥｓｉｎｃｌｕｄｅｔｈｅｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆｔｈｅｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍａｎｄｔｈｅｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ，ｒｅｎａｌ，ａｎｄｂｌｏｏｄｓｙｓｔｅｍｓ．ＴｈｅｗｉｄｅｄｉｓｅａｓｅｓｐｅｃｔｒｕｍｏｆｉｒＡＥｓｒｅｑｕｉｒｅｓｍｕｌｔｉｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，ａｎｄａｔｐｒｅｓｅｎｔ，ｍａｎｙａｃａｄｅｍｉｃｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎｓｏｒｐｌａｔｆｏｒｍｓｉｎＣｈｉｎａａｎｄｇｌｏｂａｌｌｙｈａｖｅｆｏｒｍｕｌａｔｅｄｖａｒｉｏｕｓｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｉｒＡＥｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｉｒＡＥｓｃｕｒｒｅｎｔｌｙｌａｃｋｓｔｈｅｓｕｐｐｏｒｔｏｆｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓｏｆｈｉｇｈ－ｌｅｖｅｌｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｔｒｉａｌｓ，ａｎｄｔｈｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｉｒＡＥｓａｒｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｆｒｏｍｔｈｅｏｒｉｇｉｎａｌｉｍ ｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅｓｏｆｖａｒｉｏｕｓｓｙｓｔｅｍｓ；ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｉｔｓｍａｎａｇｅｍｅｎｔｎｅｅｄｓｔｏｂｅｆｕｒｔｈｅｒｏｐｔｉｍｉｚｅｄ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｅｌａｂｏｒａｔｅｓｏｎｔｈｅｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｏｆｉｒＡＥｓｉｎｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒ，ｒｅｌａｔｅｄｒｉｓｋａｎｄｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｆａｃｔｏｒｓ，ｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓｏｆｉｒＡＥｓｉｎｖｏｌｖｉｎｇｄｉｆｆｅｒｅｎｔｓｙｓｔｅｍｓ，ａｎｄｐｒｅｃａｕｔｉｏｎｓｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＬｉｖｅｒＮｅｏｐｌａｓｍｓ；ＩｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅＡｇｅｎｔｓ；Ｄｒｕｇ－ＲｅｌａｔｅｄＳｉｄｅＥｆｆｅｃｔｓａｎｄＡｄｖｅｒｓｅＲｅａｃｔｉｏｎｓＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２２．０５．００３收稿日期：２０２２－０３－０９；录用日期：２０２２－０４－１１通信作者：王汉萍，ｗａｎｇｈｐ＠ｐｕｍｃｈ．ｃｎ１ 概述免疫检查点抑制剂（ｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＩＣＩ）通过阻断免疫检查点来激活机体的抗肿瘤免疫反应。
肿瘤免疫治疗的不良反应处理与护理
肿瘤免疫治疗的不良反应处理与护理免疫治疗是一种新兴的肿瘤治疗方法，通过激发身体自身免疫系统来攻击癌细胞。
然而，与传统的放化疗相比，肿瘤免疫治疗也会引发不良反应。
在接受肿瘤免疫治疗的患者中，合理的处理和护理不良反应是至关重要的。
本文将介绍肿瘤免疫治疗常见的不良反应，并提供相应的处理和护理建议。
肿瘤免疫治疗的不良反应主要可以分为两类：早期不良反应和晚期不良反应。
早期不良反应通常发生在治疗开始后的最初几周内，而晚期不良反应则在治疗后数个月或更长时间内发生。
早期不良反应可能包括疲劳、发热、寒战、肌肉酸痛、关节疼痛、皮疹、恶心等症状。
处理这些早期不良反应的关键是提供支持性护理和缓解症状。
患者应得到充分的休息和保持良好的饮食，如果发热较高，可以使用退热药物。
对于肌肉酸痛和关节疼痛，可以使用止痛药缓解疼痛。
皮疹可能需要使用皮肤护理剂来缓解瘙痒和不适感。
另外，定期监测患者的体温和血液常规，以及进行其他适当的实验室检查也是必要的。
晚期不良反应可能更为严重，包括胃肠道不适、肝功能异常、肺炎、甲状腺功能异常、心脏毒性等。
处理这些晚期不良反应需要更加细致和个体化的治疗策略。
对于胃肠道不适，建议患者采取低脂、低糖饮食，并避免食用辛辣、油腻食物。
对于肝功能异常，需要密切监测肝功能指标，根据具体情况决定是否需要停药或调整剂量。
对于肺炎，患者可能需要接受抗生素治疗，并进行相关的肺部检查。
甲状腺功能异常需要进行甲状腺功能检查，并在有必要的情况下给予甲状腺激素替代治疗。
心脏毒性是较为严重的不良反应，患者需要进行心电图监测和心脏功能评估，必要时可以采用心血管支持治疗。
另外，对于免疫治疗引起的免疫相关毒性，如免疫介导性溶血性贫血、血小板减少、肾功能异常等，需要密切监测和及时干预。
治疗不良反应的关键是提早发现并积极处理。
医务人员应密切关注患者的症状和体征变化，定期进行体格检查和实验室检查。
对于患者，及时报告任何异常症状和体征至关重要。
此外，在处理和护理肿瘤免疫治疗的不良反应时，心理支持也非常重要。
肿瘤免疫治疗技术的不良反应与治疗策略
肿瘤免疫治疗技术的不良反应与治疗策略随着生物医学技术的不断进步，肿瘤免疫治疗技术已经成为一种越来越受关注的治疗手段。
免疫治疗技术的治疗效果非常的好，但是由于不了解技术的不良反应，可能会对患者造成很大的伤害。
本文将对肿瘤免疫治疗技术的不良反应与治疗策略进行详细的介绍。
一. 肿瘤免疫治疗技术的不良反应1. 自身免疫系统过度不足引发的免疫抑制现象在治疗肿瘤时，免疫系统会被激活以攻击癌细胞。
但是，有些患者可能会因免疫系统兴奋而引发严重和潜在的自身免疫疾病，例如肺炎和炎症性肠病。
2. 免疫过度反应免疫过度反应是免疫治疗的最常见不良反应之一。
免疫过度反应可能会导致过度激活的T淋巴细胞，在整个身体中释放大量细胞因子，这可能导致感染、发热、低血压和脱水等症状。
3. 细胞毒性T淋巴细胞相关反应细胞毒性T淋巴细胞中的一些类型对身体的正常组织非常敏感，因此在攻击癌细胞时，它们可能会误认正常细胞为癌细胞从而导致自身免疫疾病的发生。
4. 肝和肾损伤肿瘤免疫治疗药物也可能导致肝脏和肾脏损伤。
这主要是因为药物的过度刺激引起的，可能表现为肌肉酸痛、黄疸等症状。
二. 肿瘤免疫治疗技术的治疗策略在患者接受肿瘤免疫治疗治疗期间，需要定期进行体检，以检测疾病的进展和不良反应的出现。
如果患者出现新的不良反应，治疗方案也需要及时调整。
1. 对免疫功能进行评估在开始肿瘤免疫治疗前，需要进行全面的免疫功能评估，包括T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞等的测量。
这有助于评估患者的免疫系统状态和预测患者是否容易产生不良反应。
2. 监测肌酸激酶等生化指标由于免疫治疗可能会导致肌肉疼痛和乏力等不适。
这在某些药物治疗特别是细胞治疗之后较常见。
因此应当定期进行肌酸激酶的监测，以了解肌肉损伤的程度。
3. 应用适当的药物虽然现有的肿瘤免疫治疗能够在很大程度上抑制T淋巴细胞介导的免疫反应，但治疗过程中仍然需要使用一些调节剂以提高治疗效果和减轻不良反应。
例如，葡萄糖皮质激素和抗组胺药物等都可以缓解某些免疫过度反应。
肿瘤免疫治疗相关不良反应管理
由于某些特殊人群存在潜在的ICIs相关毒性或其他非预期的毒性风险，所以针对这部分人群，临床医师必须在治疗前与患者及其家属充分沟通，权衡利弊，告知潜在的毒性风险，谨慎选择治疗。
毒性分级管理原则
临床处理毒性是按照分级原则进行的。然而，使用CTCAE 来分级毒性存在一定的局限性，有时会低估或高估毒性出现的几率和严重程度。本指南将毒性分为五个级别，基本对应于 CTCAE_4.03 的不良反应分级。G1，轻度毒性G2，中度毒性G3，重度毒性G4，危及生命的毒性G5，与毒性相关的死亡
发生率:
皮肤毒性—Case
免疫治疗导致的皮疹
推荐局部短期使用强效糖皮质激素，而不是长期使用弱效糖皮质激素。
CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南. 2019
皮肤毛细血管增生症（CCEP）
由于CTCAE 4.03缺乏针对CCEP的分级标准，此分级参考了皮肤和皮下组织疾病的分级标准。国内报道SHR-1210单药治疗导致的反应性CCEP的发生率77.1%，可分为5型，以“红痣型”和“珍珠型”最为多见。SHR-1210联合化疗或阿帕替尼能够降低CCEP发生率。所有报道的CCEP都是G1~G2，绝大部是G1（>80%）；大部分CCEP出现在ICIs治疗的第一个周期内（73.1%）。
CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南. 2019；Champiat, et al. Annals of Oncology.2016; 27 (4): 559-574
毒性管理在很大程度上依赖于使用糖皮质激素。临床上应该根据毒性分级来判断是否使用糖皮质激素，以及使用激素的剂量和剂型。
皮肤毒性
J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95
肿瘤免疫治疗相关不良反应管理
肿瘤免疫治疗相关不良反应管理肿瘤免疫治疗的主要基础是改善机体免疫系统对肿瘤的识别和攻击能力。
然而，这种治疗方法在激活机体免疫系统的同时，也可能刺激机体产生一系列不良反应。
根据发生的时间和临床症状的严重程度，肿瘤免疫治疗相关的不良反应可以分为早期不良反应和晚期不良反应两种。
早期不良反应是在治疗开始后的数天内发生的不良反应。
最常见的早期不良反应包括发热、寒战、乏力、头痛、低血压等症状。
这些症状通常是由于治疗后机体免疫细胞的活化和分泌的介质导致。
对于轻度早期不良反应，可以通过调整治疗剂量或给予抗感染药物等对症处理。
对于严重的早期不良反应，如休克和呼吸窘迫，需要立即停药并给予抢救治疗。
晚期不良反应是在治疗开始后的数周内或数周后发生的不良反应。
最常见的晚期不良反应是免疫介导的炎症反应，包括免疫性肺炎、肝炎、胃肠道炎症等。
严重的晚期不良反应可以导致器官功能衰竭和生命威胁。
对于晚期不良反应的管理，首先需要评估病情的严重程度，包括相关的实验室检查和影像学检查。
对于轻度的晚期不良反应，可以考虑减小治疗剂量或给予抗炎药物等对症治疗。
对于严重的晚期不良反应，可能需要停药并给予免疫抑制剂或其他免疫调控药物的治疗。
除了免疫介导的炎症反应外，肿瘤免疫治疗还可能导致一些其他的不良反应。
例如，治疗过程中可能引起自身免疫性疾病的发生，如甲状腺功能亢进、糖尿病、肾炎等。
此外，治疗还可能导致免疫相关毒性，例如过敏反应、血小板减少、神经系统毒性等。
对于这些不良反应的管理，需要根据具体的病情进行个体化的治疗。
总之，肿瘤免疫治疗是一种有希望的肿瘤治疗方法，但也存在一些不良反应。
对于早期不良反应，可以通过调整治疗剂量或对症处理来进行管理。
对于晚期不良反应和其他更严重的不良反应，则需要评估病情的严重程度，并据此制定相应的治疗策略。
与其他治疗方法一样，肿瘤免疫治疗的不良反应管理也需要个体化的处理。
同时，还需要不断深入研究，以提高肿瘤免疫治疗的疗效，并减少不良反应的发生。
抗肿瘤免疫治疗的副作用与治疗策略
抗肿瘤免疫治疗的副作用与治疗策略进入21世纪以来，人类通过一系列科技手段的发展，不断深入地探索着生命的奥秘，其中涉及抗肿瘤免疫治疗就是一个热门的研究领域。
抗肿瘤免疫治疗是一种利用机体自身的免疫系统来攻击癌细胞的新型治疗方法，与传统化疗和放疗相比，它具有激活免疫系统、持续治疗效果、促进消除肿瘤细胞和降低复发率等优点。
然而，随着抗肿瘤免疫治疗的应用，其特有的并发症——副作用也出现了，本文将从副作用出发，探讨抗肿瘤免疫治疗的副作用与治疗策略，为抗肿瘤免疫治疗的应用提供一点思路。
一、抗肿瘤免疫治疗副作用及其发生机制抗肿瘤免疫治疗的副作用多种多样，常见的有免疫相关性毒性反应、免疫不耐受性反应、肝脏毒性、肝损害等，这些副作用体现为免疫反应、免疫抑制和免疫损伤。
其中最常见的就是免疫相关性毒性反应，包括皮肤炎症、肺部炎症、腹泻、嗜睡和注意力不集中等症状。
同时，免疫相关性毒性反应发生的机制也是复杂的，主要是由于机体免疫系统受到激活或增强，导致一部分阴性选别细胞受到免疫干扰，引发副作用。
二、抗肿瘤免疫治疗的治疗策略为了减轻或避免抗肿瘤免疫治疗的副作用，我们需要相应的治疗策略。
下面，本文将从免疫相关性毒性反应、免疫不耐受性反应、肝脏毒性、肝损害四个方面进行探讨。
1. 免疫相关性毒性反应治疗免疫相关性毒性反应在抗肿瘤免疫治疗中比较常见，其治疗的首要原则是停用药物和采用免疫调节剂。
在细胞因子治疗方面，白细胞介素-6、白细胞介素-10、载脂蛋白A等都可以起到一定的调节效果；在脾切割方面，脾的切割能够使免疫系统逐渐恢复，从而减轻免疫相关性毒性反应发生的次数和程度。
2. 免疫不耐受性反应治疗免疫不耐受性反应是由于机体的免疫系统被免疫治疗减弱所产生的症状，它需要采用免疫增强治疗。
在治疗方面，可以采用开源、干扰素α和干扰素β等治疗方法，这些方法能够激活机体免疫系统，从而抵抗有害微生物和细胞死亡等。
3. 肝脏毒性治疗抗肿瘤免疫治疗在肝脏中产生毒性的原因主要有两个，一是分泌多个免疫因子，加重肝脏的工作负担，另一个是原本不发生的免疫反应出现在肝脏中。
谈一谈肿瘤免疫治疗相关不良反应护理方法
谈一谈肿瘤免疫治疗相关不良反应护理方法免疫治疗作为新型治疗方式之一，已经被广泛应用于复发性或难治性肿瘤中，并且获得显著成果。
然而，研究资料显示，免疫治疗在激活免疫系统的同时，还会导致特别的免疫相关不良反应发生，降低免疫治疗效果，甚至被迫终止免疫治疗。
由此看来，必须提高对免疫相关不良反应的重视度，加大诊治和护理力度。
对于肿瘤患者而言，免疫药物同样具有双面性，虽然可以帮助患者提高预后成效，但是，难免会发生不良反应，包括心肌炎、肺炎、肝炎等，甚至会威胁患者生命健康安全。
基于此，本文详细谈谈肿瘤免疫治疗相关不良反应的护理方法。
一、概述免疫疗法免疫疗法是一种运用免疫检查点抑制剂药物抵抗肿瘤的方法，其效果十分显著。
不同于传统抗肿瘤药物，免疫检查点抑制剂借助对自身免疫功能的优化，更改免疫细胞和肿瘤细胞的原有关系，将癌细胞的微环境全部破坏，使免疫细胞潜能得以激发出来，通过对自身免疫系统优势的运用，将肿瘤消灭。
此种治疗方法的效果良好，很少发生不良反应，已经救治数以万计肿瘤患者的性命。
二、免疫治疗相关不良反应护理方法（一）皮肤反应对于免疫检查点抑制剂治疗而言，首先发生且常见的不良反应就是皮肤反应，主要症状表现为皮疹、荨麻疹、红斑、皮炎、皮肤瘙痒等。
经过免疫抑制剂治疗后，若患者出现皮肤反应，可应用无刺激性护肤品，同时身着宽松、柔软的衣物，禁止擦洗或将皮肤划伤，严禁在太阳光线强烈时开展户外运动，减少皮肤发生不良反应的概率。
（二）胃肠道反应胃肠道反应同样是常见不良反应之一，临床症状包括腹痛、腹泻、肛门肿痛、发热、呕吐等。
若患者被确诊为免疫性相关胃肠道反应，则应该以严重程度为依据，实施有针对性的处理操作。
针对1级腹泻或结肠炎患者，没有必要停止应用免疫抑制剂，仅仅需要给予对症治疗。
针对2、3级胃肠道反应患者而言，需要停止使用免疫抑制剂，同时应用糖皮质激素治疗，在7-14天内能够逐渐缓解相应症状。
针对4级腹泻或结肠炎患者，在应用上述方法治疗的基础上，还要对胃肠道穿孔进行预防，并且停止应用免疫抑制剂。
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肝癌免疫治疗不良反应管理的实践与探索IMbrave150研究中T+A（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）联合方案带来的疗效优势，引领免疫联合治疗在肝癌治疗中的未来趋势。
T+A方案不仅在疗效上被证明优于索拉非尼，在安全性上也超乎了大部分人的预期，优于单药的索拉非尼。
肝癌免疫治疗不良反应的管理1.不同免疫检查点抑制剂的不良反应并不相同，联合方案并未导致毒性1+1＞2①免疫治疗通过阻断免疫检查点解除对免疫系统的抑制，恢复免疫效应细胞的活性，从而增强免疫系统的功能，杀伤肿瘤，但免疫功能增强也会引起免疫相关不良反应（irAE）。
不同的免疫检查点抑制剂如抗PD-1、抗PD-L1及抗CTLA-4作用机制不尽相同。
请从作用机制角度结合临床实践谈谈不同的免疫检查点抑制剂免疫相关不良反应的差别？答：就作用机制而言，CTLA-4单抗作用于外周淋巴结的初始T细胞，通过阻断CTLA-4与B7分子的结合，解除T细胞的抑制信号，从而恢复T细胞杀伤肿瘤的能力，而后T细胞再从淋巴结迁出，浸润至外周肿瘤部位去杀伤肿瘤细胞。
因而其作用于肿瘤免疫循环中的早期阶段。
PD-1单抗和PD-L1单抗主要作用于肿瘤组织内，处于肿瘤免疫循环偏晚期阶段。
PD-1单抗通过阻断PD-1与肿瘤细胞表面高度表达的PD-L1结合，从而恢复T细胞的活性以杀伤肿瘤细胞，同时也阻断了PD-1与PD-L2的结合通路。
PD-L1单抗阻断肿瘤细胞及其周围浸润的免疫细胞上的PD-L1，对PD-1与PD-L2通路没有阻断作用，可避免正常组织免疫反应的加重。
不同免疫检查点抑制剂的不良反应（AE）存在一定差异。
就发生时间而言，CTLA-4单抗发生时间相对较早。
就发生率而言，双免疫治疗最高，单免疫药物次之；而单药中，CTLA-4单抗发生率最高。
从理论上说，PD-1单抗的AE发生率略高于PD-L1单抗，但JAMA Oncology 上的几项荟萃分析研究显示PD-1单抗与PD-L1单抗AE发生率基本相当。
PD-L1与PD-1和B7.1结合，PD-L1抑制剂通过双重阻断可以更好地激活抗癌免疫力，但同时PD-L1抑制剂又保留了PD-L2/PD-1这个维持正常组织免疫稳态的通路，最大程度减少自身免疫反应的发生。
有研究数据提示抗PD-L1的免疫相关AE在各类免疫检查点抑制剂中发生率最低。
②目前临床研究中广泛开展免疫检查点抑制剂和其他药物的联合治疗研究，例如化疗、靶向药物或者其他免疫检查点抑制剂，在联合治疗中之前提到的一些区别是否仍存在？答：双免疫联合治疗不良反应的增加是肯定的。
根据CheckMate 040研究及今年ASCO 会议上度伐利尤单抗+tremelimumab的研究显示，双免疫联合治疗的不良反应最高，其中CTLA-4单抗的不良反应占据主要地位，其剂量增加将带来不良反应的总体增加。
免疫联合抗血管生成药物，总体毒性并没有想象的那么高；而联合化疗，也比CTLA-4单抗略低。
目前免疫治疗+TKI运用较多。
据观察，联合方案并未导致AE 1+1＞2的结果。
曾有报道帕博利珠单抗+瑞戈非尼疗效不佳，分析发现与TKI剂量过大有关。
日本Kudo教授做过很多尝试，似乎下调药物剂量再联合其他治疗可能获益更大。
因而联合用药时需思考是否使用推荐剂量。
在靶向和免疫检查点抑制剂联合的试验设计中，一般不会降低免疫检查点抑制剂的剂量，因为我们不认为降低剂量会改变副作用发生的频率。
所以一旦出现某一类副作用，一般考虑停药。
两类不同机制药物结合时，实际上没有看到新增加的免疫副作用，联合的副作用其实还是两个单药副作用的总和，而不是这两类药的联合将更加深化免疫副作用，这是非常可喜的情况。
在临床实践中，肝癌免疫联合靶向治疗，肝功能变化比例较高，而免疫性肺炎和心肌炎发生较少。
除了药物不同的作用机制，irAE发生率或许也与不同的肿瘤类型相关。
在肝癌免疫联合治疗过程中，我们发现只要患者肝炎病毒量控制良好，发生免疫性肝炎的风险较低。
而如果是肺癌患者同时伴有肝炎背景，未控制好肝炎，则接受免疫治疗后免疫性肝炎发生率可能增加。
此外，做过放疗或有基础肺病的肺癌患者，免疫相关肺炎的发生风险也会增加。
因而我认为，irAE和瘤种关系不大，和患者的体质、基础疾病相关性较大。
肝癌患者治疗期间的肝功能问题需注意鉴别，中国很多肝癌患者有基础肝病，所以治疗期间转氨酶的升高，很难明确判断是药物引起还是肿瘤进展，或是肝功能的失代偿引起。
所以肝功能异常发生率高与肝癌病种有关。
irAE与某些癌肿可能有相关性，例如恶性黑色素瘤的消化道、皮肤毒性更多，而肺炎发生率较低。
肝脏相关irAE的诊断和处理需要多学科协作irAE最常发生部位包括胃肠道、内分泌腺、皮肤和肝脏。
肝癌患者通常同时伴有慢性基础肝脏疾病，在接受免疫检查点抑制剂治疗时，肝脏相关不良反应如何诊断和处理？答：肝癌的患者接受免疫治疗，在肝脏相关不良反应的诊断和处理上有一定的特殊性。
在诊断上，国内大部分肝癌患者伴有HBV或HCV感染及肝硬化，鉴别肝癌患者肝功能异常的原因非常困难，且免疫相关肝炎临床表现复杂多变，需要临床医生积累更多的经验。
在不良反应管理上，在患者接受免疫治疗前，可以借鉴现有研究的入排标准判断患者是否可以使用免疫治疗，这对于预防及管理免疫相关肝炎至关重要。
治疗上除了免疫相关反应的激素治疗，抗病毒、保肝治疗及调整患者凝血及蛋白的情况非常必要。
irAE发生率与瘤种可能并不是特别相关，但其复杂程度及治疗上，不同瘤种间差别很大。
以肝癌患者的免疫相关性肝炎为例，免疫相关性肝炎是个排他性诊断，需要排除病毒活化、肿瘤进展的可能。
而随着联合治疗在肝癌上的应用，使得肝损伤的鉴别极为复杂。
通常出现肝损伤后需做以下检查：①影像学判断有无压迫、肿瘤是否进展；②病毒性指标检测；③联合病理科做肝穿刺。
在治疗上，免疫性肝炎死亡率高的患者几乎都有淤胆的表现，需引起重视。
发生淤胆单用激素疗效不佳，需结合免疫抑制药物。
但是免疫高度抑制情况下，可能发生肝炎病毒活化。
肝硬化患者本身存在食管胃底静脉曲张，大剂量激素冲击时上消化道出血风险也会更高，这使得肝癌的肝脏irAE治疗变得更为棘手。
此外，临床上重症患者往往容易合并多种irAE。
在irAE肝损伤的处理中，药物治疗选择也相对受限。
在irAE管理指南中，一般推荐使用激素控制，但激素减量过程中，AE反复是一个常见的需要担心的现象。
而使用激素疗效欠佳后推荐使用免疫抑制药物如英夫利西单抗，在指南上并不被推荐，因其为鼠源性抗体，会损伤肝细胞。
在irAE治疗中建议使用起效更快的免疫抑制药物。
综上，irAE管理指南的推荐仍较为简单，还存在很多未知需要摸索。
在这种无据可依的情况下，迫切需要多学科的帮助。
以下3点共识很重要：①需注意排除肝癌疾病进展、肝炎活化的可能及其他药物导致的肝损害。
②诊断相对容易，但一旦怀疑，应及时进行肝穿刺病理诊断。
③治疗主要依赖于激素，剂量可进行调整。
但挑战是激素无法逆转时，还需进一步探索免疫相关抑制剂的使用。
irAE能否预测疗效仍在探索，激素治疗是否影响疗效也尚无定论免疫系统高度激活是否会增加治疗成功的机会？irAE的严重程度是衡量抗肿瘤应答可能性的一个指标吗？irAE的处理往往会用到激素，这是否会影响免疫治疗的疗效？答：某些特定的irAE可能与疗效相关，在国产PD-1单抗的临床研究中已有遇见。
治疗irAE最主要的手段是激素，过多使用是否影响疗效目前尚无定论。
但长期大剂量使用激素，除了会抑制免疫力之外，本身也有用药风险，如机会性感染、溃疡引起消化道出血、骨质疏松症、股骨头坏死及低钾血症等，仍需要开展前瞻性研究进行探索。
目前尚无生物标志物提示哪些患者容易发生irAE，我们也只能很无奈地从结果探寻原因。
关于激素治疗irAE是否影响疗效目前尚无定论。
一般而言，小剂量、非长时间使用对疗效没有影响。
因为基础疾病需要长期大剂量使用激素的患者应用免疫治疗的效果可能会差些。
由于irAE整体发生率不高，使用激素治疗较少，目前尚未发现这种规律。
免疫治疗能否再挑战应具体情况具体分析由于大多数irAE在免疫抑制治疗开始后的数周至数月内即可缓解，结合临床实践您认为在AE缓解之后是否可以重新使用免疫治疗？如果可以重新使用应该考虑哪些因素？答：AE缓解后是否考虑继续用药，首先需要考虑患者使用免疫治疗是否获益。
如果疗效不错而出现副作用，可在AE缓解后继续使用。
如果无效，可换用其他免疫治疗药物，而之前的副作用也不一定会出现。
其次，应考虑AE的严重程度，如肺炎、心肌炎等严重不良反应，则我不会轻易尝试；而1~2级腹泻、皮疹等AE，可以再次尝试。
irAE出现后应先进行分级，轻度不会停药。
2级毒性，根据指南要求暂缓用药，待AE 恢复≤1级，再用回免疫治疗。
3级则停药，是否重新使用要具体问题具体分析。
既往研究提示，停药前疗效达部分缓解（PR）或以上，再用回免疫药物可能对总生存（OS）有帮助。
而疗效不大、只达疾病稳定（SD）则重新用药对无进展生存（PFS）或OS获益都不大。
对于4级AE，临床和指南都不推荐重新使用免疫治疗。
irAE的处理基本遵照指南。
一般而言，4级AE治疗恢复后继续用药的可能性很低，但也有应用的情况，如垂体炎。
虽然内分泌系统损伤一般不可逆，但是激素替代可以管理。
而免疫心肌炎致死率太高，基本不会再应用。
irAE是否与疗效相关？只能说irAE患者中有效率更高一些，但并不直接相关。
我们团队基础研究也探索发现了发生irAE患者体内肿瘤相关记忆性T细胞的存在。
多学科协作、智慧医疗助推irAE得到及时有效处理irAE管理需要多学科共同协作，肝癌患者不良反应管理的关键点和未来的发展方向？答：irAE MDT与其他肿瘤MDT可能不一样，患者病情进展更为迅速，需要更紧密的沟通协作。
在MDT模式下，基础转化研究的探索不可忽略，如是否有预测因子帮助判断病情的转归？为何对激素不敏感？对于肝癌患者免疫治疗的管理模式，特别是对国内的肝癌患者多合并HBV感染，基础肝病在irAE的预防、诊断及治疗上都需考虑。
面对免疫相关性肝炎，应鉴别免疫相关不良反应、肿瘤进展和偶发性事件。
偶发事件如肝炎病毒的再激活、药物性损伤（特别是中药）和自身免疫性肝炎等。
预防永远大于治疗，在没有发生的时候，我们需要对它有充分的认识，通过密切检查提早预知患者情况。
在麻省总院也有相同的模式，在多学科合作时也会有一些做基础研究的专家参加，探索irAE的发生机制。
多学科合作有助于更深入理解irAE机制以及更好地处理irAE。
“T+A”方案安全性优越，贝伐珠单抗的最优剂量探索不必过于纠结免疫单药在HCC中的疗效有限，免疫联合治疗成为未来趋势。
IMbrave150研究中“T+A”免疫与靶向的联合方案疗效显著优于索拉非尼单药，同时在安全性方面3~4级irAE发生率更低，T+A 治疗组3~4级irAE主要是来源于贝伐珠单抗引起的高血压及蛋白尿。