心脏毒性生物标志物研究进展及其局限性_潘东升

［基金 项 目］ 国 家“重 大 新 药 创 制 ”科 技 重 大 专 项 资 助 项 目
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但在这两个时间点进行的心脏病理检查并不能反映 早期的心肌损伤、 一些一过性的心肌损伤以及心脏 功能受损。所以采用体液中灵敏度高、 特异性好的 生物标志物作为一种补充的手段， 可用于临床前心 肌损伤的早期预测， 还可以评价药物的毒性作用机 制（ 如从分子水平研究毒性作用机制以及从基因水 平研究毒性作用机制） 。 有毒化合物可以直接作用于心脏， 典型的影响 是造成心脏损伤和生物化学的改变 （ 包括酶诱导或 抑制代谢通路的改变 ） 。 心脏毒性标志物是可被测 定的心脏损伤的指标， 可以是蛋白、 酶类或者激素 等， 反映心脏电生理活动改变的指标、 器官结构改变 以及功能过程改变的指标 1 心脏毒性生物标志物 大多数心肌损伤的病理生理机制包括 3 个过
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管炎症的标志物， 是急性冠脉综合征的一个特征性 ［12 ］ 指标 。 HEＲ2 阳性的乳腺癌患者经阿霉素、 紫杉醇和 ［9 ］ Bonnie 等 评价 MPO 联合肌钙 曲妥珠单抗治疗后， 蛋白 I 预测心脏毒性的发生风险， 在治疗后 15 个 MPO 与肌钙蛋白 I 相对于基线水平无升高的患 月， 者， 其心脏毒性的发生风险是 20． 4% ～ 23． 4% ； 若 其中有一个标志物升高 （ MPO 升高或者是肌钙蛋白 I 升 高） ， 其 心 脏 毒 性 发 生 风 险 上 升 到 31． 6% ～ 33. 9% ； 但是 MPO 和肌钙蛋白 I 均升高的患者心脏 毒性的发生风险上升到 46． 5% 。 研究者认为应联 合应用标志物， 如 MPO 联合肌钙蛋白 I 来评价阿霉 素和曲妥珠单抗诱导的心脏毒性。 炎症时期的标志物也被称为早期标志物， 因在 ， 心肌损伤发生之前被检测到 理论上是对心肌损伤 预测价值最高的标志物， 但目前研究的早期标志物 特异性相对较低， 从而导致应用受限。 心肌细胞损伤标志物 1 ． 2 ． 1 肌酸激酶 （ creatinine kinase， CK ） 1． 2 肌酸激 酶包含 2 个亚单位， 肌肉型 M 和脑型 B 。 存在 3 种 MM， CKBB 和 CKMB 。其中 CKMB 主 同工酶： CK要存在于心脏， 被作为心肌损伤的标志物， 但因其在 骨骼肌中也存在， 且心肌中只含有大约 30% 的 CK［13 ］ MB ， 所以缺乏心脏损伤的诊断特异性 。
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·重大新药创制专项巡礼·
心脏毒性生物标志物研究进展及其局限性
潘东升， 张颖丽， 霍 艳， 汪巨峰， 李 波 （ 中国食品药品检定研究院 国家药物安全评价监测中心 ， 北京 100176 ） ［ 摘要］ 心脏毒性标志物在评价药物诱导的心脏毒性方面具有重要意义 ， 近年来， 心脏毒性生物标志 物研究取得了很大的进步， 新的标志物在敏感性、 特异性及预测价值方面都超越了传统标志物， 但仍存在一 定的局限性， 需要开展更多的研究和验证工作， 尤其是将临床前生物标志物向临床转化的研究工作 。本文综 述了心脏毒性生物标志物近年来的研究进展及其局限性 。 ［ 关键词］ 心脏毒性； 生物标志物； 肌钙蛋白； miＲNA； 转化医学 ［ ［ ［ 中图分类号］ Ｒ972 文献标志码］ A 文章编号］ 1003 － 3734 （ 2016 ） 21 － 2436 － 05
Ｒeasearch progress and limitations of cardiac toxicity biomarkers
PAN Dongsheng，ZHANG Yingli，HUO Yan，WANG Jufeng ，LI Bo （ National Center for Safety Evaluation of Drugs ，National Institutes for Food and Drug Control，Beijing 100176 ，China） ［ Abstract］ Cardiac toxicity marker plays an important role in evaluation of druginduced cardiotoxicity． Ｒecently ，a great success has been achieved in cardiac toxicity biomarkers， and new biomarkers are more sensitive ， more specific，and more valuable for prediction than the old markers． However ，there are still some limitations， more research and validation works are required ，and more research need to do for translational application of biomarkers from preclinical study to clinic trials． Here we summarized the research progress and limitations of cardiac toxicity biomarkers． ［ Key words］ cardiotoxicity； biomarkers； troponin； miＲNA； translational medicine 心脏毒性因具有致命性的特征而在药物研发过 事实上， 在美国和欧盟市场被召回的 程中备受关注， 。 药物中， 主要原因之一是心血管的安全性问题 5许多药物， 尤其是抗肿瘤药， 如蒽环霉素、 氟尿嘧 啶以及曲妥珠单抗均可产生心脏毒性 。 临床前 安全性评价中， 评价心脏毒性的金标准是组织病理 学检查， 主要是观察心脏的组织病理改变 ， 如心肌细 ［4 ］ 、 胞变性 代偿性心肌肥大及间质纤维化等改变 。 组织病理学主要反映的是心肌组织的完整性 ， 且毒 性研究通常是在给药结束及恢复期结束进行多形核中性白细 ［11 ］ 胞表达， 在白细胞脱颗粒时分泌 ， 引起脂质过氧 化， 清除一氧化氮抑制一氧化氮合成酶。 此酶是血
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cTn 是 肌钙蛋白 （ cardiac troponin，cTn ） C， I 3 个亚基构成， 调节蛋白， 由 T， 是心肌收缩不可
或缺的蛋白， 存在于肌肉组织的肌动蛋白细丝之间 。
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cTn 结合于收缩组织的肌纤维上， 心肌细胞受损时， cTn 释放入血， 首先是细胞浆中的 cTn 释放， 随后是 ［14 ］ 参与细胞结构的结合 cTn 也释放入血 。血浆 cTn 或更高提示心肌组织受损， －1 小鼠阿霉素累积剂量达到 18 mg·kg 或更高时， 血 mL 浓度达到 0． 01 ng· 浆 cTn 浓度显著升高 。 Koh 评价了大鼠左室功能 （ 以左室短轴缩短率 （ left ventricular fractional shortening ， % FS 表 示 ） 与 cTnT 及脑钠素之间的关系 ， 脑钠素和 % FS 之间存 ， cTnT % FS 在显著的负相关 与 之间也存在显著的 cTnT 在给予阿霉素 8 周后出现轻微的增 负相关 ， 加， 但左室功能还没有出现恶化 ， 左室功能出现恶 cTnT 出现中等程度的增加 ， 化时 ， 脑钠素在左室功 能出现恶化时有轻微的升高 。 在阿霉素诱导的心 cTnT 可作为心肌损伤的标志物 ， 肌损伤模型中 ， 可 同时联合 使 用 脑 钠 素 及 cTnT 来 评 价 左 室 功 能 失
［4］ 调 。 1 ． 2 ． 3 脂肪酸结合蛋白 （ fatty acid binding protein， FABP） FABP 是存在于心脏和骨骼肌中小的未结 ［15 ］ －1
45 的浓度显著升高， 模型组的血浆 BNP且模型组 和对照组的数据分布无重合。 在瘘管建立的 d 28 45 即出现显著升高， 左右， 血浆 BNP提示心脏 BNP mＲNA 的表达可作为心脏从代偿到心衰过渡期的标 志物。 1． 4 正在研究中的标志物— — —microＲNAs（ miＲNAs） miＲNA 是一类内生的、 长度约为 22 个核苷酸 的小分子非编码 ＲNA， 在细胞内具有多种重要的调 节作 用。 大 多 数 miＲNAs 在 物 种 间 是 高 度 保 守 ［20 ］ miＲNAs 也可从受损 的 。组织可以分泌 miＲNAs， 或凋亡的细胞以及那些失去核酸成分的细胞中漏 出。研究表明在肿瘤、 肥胖、 糖尿病、 心血管疾病或 miＲNAs 表现为过度表达或表 自身免疫性疾病中， ［21 － 22 ］ 。循环中的 miＲNAs 稳定存在、 达下调 在进化 上序列保守以及呈现出组织细胞或病理学特异性等 特征， 提 示 miＲNAs 可 作 为 疾 病 的 潜 在 标 志 物。 Williamsa 等［23］的研究揭示了人类循环中绝大部分 的 miＲNAs 分子来源于血液成分和内皮细胞， 然而 也存在组织特异的 miＲNAs， 如肝脏和消化道来源 的 ， 但是 骨 骼 肌、 心肌和大多数脑组织特异的 miＲNAs 在健康人血浆中呈极低的水平， 这提示一 旦特异的 miＲNAs 水平升高对疾病或药物诱导的毒 性作用有很大的意义。 在异丙肾上腺素诱导的大鼠心肌损伤模型中， －1 单次给予大剂量（ 1 mg·kg ） 异丙肾上腺素造成急 208 显著升高， 性心肌损伤， 血浆 miＲ且与 cTn 和心 脏组织病理改变一致。 在另一个研究中， 异丙肾上
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