定量构效关系(QSAR)及研究方法
第九章定量构效关系研究
三维定量构效关系研究
CoMFA程序（比较分子力场分析）
完全通过计算每个分子的物理性质，无需实
验常数，计算出来的性质是整个分子的而不 是取代基的； 大多数都研究立体和静电力场，而疏水性似 乎不是很重要。 3－D QSAR设计出来的分子突破了分子骨架 的限制，增加了多样性。
疏水性与活性
大多数药物的体内活性随着lgP的增加而增加，这通 常说明增加疏水性会使药物更容易通过细胞膜到达 其靶点。 但大多数QSAR是在一定lgP范围内的化合物进行的， 超过优化的lgP活性就会降低。
lg(活性)＝－k1(lgP)^2+k2(lgP)+k3
当P值小时，lgP的影响大； 当P值大时，（lgP）^2的影响大；
由于药物的化学结构可看成各取代基按一定
方式组合而成。可以用疏水常数 (hydrophobic constant）π来表示取代基的疏 水性。
π ＝lg Px –lg PH
π
π
>0, 取代基具有疏水性
π<
0， 取代基具有亲水性
常见基团π值
同一取代基在芳香族系统和脂肪族系统有差别: 苯基 2.13(芳) 2.13(脂) 正丁基 2.00 2.00 I1.15 1.00 Cl0.76 0.39 叔胺基 -0.18 -0.32 羧基 -0.28 -1.26 羟基 -0.67 -1.16 -CN -0.57 -0.71
或者通过sterimol的程序计算，利用键角，范
德华力半径，键长和可能的构象，无需实验 可以计算任何取代基的Verloop参数。
内容
生物活性数据
结构参数 Hansch方程
Hansch方程
二维及三维定量构效关系(qsar)模型
定量结构- 活性关系（Quantitative Structure-Activity Relationship，QSAR）是一种研究化学物质结构与生物活性之间关系的数学模型。
QSAR 模型可以帮助我们预测化合物的生物活性、毒性、代谢稳定性等性质，从而在药物设计、化学品评估和环境风险评估等领域发挥作用。
二维QSAR 模型主要基于化合物的二维结构信息（如分子式、原子类型、键长等）与其生物活性之间的关系。
常见的二维QSAR 方法包括：基于量子化学的描述子、基于机器学习的算法（如支持向量机、神经网络等）以及基于统计方法的回归分析等。
三维QSAR 模型则进一步考虑了化合物的三维空间结构，通常采用分子对接技术、分子模拟方法以及人工智能算法等，从而更精确地描述化合物与生物靶点之间的相互作用。
三维QSAR 模型可以提供更准确的活性预测，但在计算复杂度和数据需求方面也相对较高。
以下是一个简单的二维QSAR 模型示例，使用MATLAB 编写：
1. 准备数据：首先，你需要一个包含化合物结构及其生物活性的数据集。
数据集通常包括分子的二维结构信息（如原子类型、键长等）以及对应的生物活性值（如IC50、Kd 等）。
2. 特征提取：使用适当的方法从化合物的二维结构中提取特征。
这些特征可以包括原子电荷、原子立体化学、键长、键角等。
3. 模型训练：根据提取的特征和生物活性数据，选择合适的机器学习算法（如支持向量机、神经网络等）训练模型。
4. 模型评估：使用交叉验证或其他方法对模型进行评估，确定模型的预测性能。
5. 活性预测：将训练好的模型应用于新的化合物结构，预测其生物活性。
三维定量构效关系
分子叠合
操作过程
根据基于公共骨架的叠合、基于能量场的叠合、 根据基于公共骨架的叠合、基于能量场的叠合、 基于公共骨架的叠合 基于惯性距的叠合、 基于惯性距的叠合、基于药效团的叠合及基于复合 物结构的叠合等规则 物结构的叠合等规则 把优势构象重叠在一个能 包容全部化合物的空间网格
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31个甾体化合物的叠合图形
偏最小二乘法 交叉验证
+ 生物活性
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LOGO
比较分子场分析法 CoMFA
操作过程
建立等高线
红色 蓝色 绿色 黄色
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负电性基团 正电性基团 增大基团体积 减小基团体积
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CoMSIA
相比， 与CoMFA 相比，CoMSIA 在力场中引入了 与距离有关的高斯函数
CoMSIA是对 是对CoMFA方法的改进 是对 方法的改进
计算
受体拮抗剂 或激动剂
受体的活性部位 形状及作用方式
虚拟的受体模型
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比较分子场分析法 CoMFA
理论基础 如果1组化合物以同样的方式作用于同 如果 组化合物以同样的方式作用于同 一靶点，则其生物活性就取决于每个 一靶点， 化合物周围分子场的差别， 化合物周围分子场的差别，这种分子 场可以反映药物分子和靶点之间的非 键相互作用特性。 键相互作用特性。
用分子场研究药物与受体间的相互作用
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比较分子场分析法 CoMFA
操作过程
前期准备 1.逐一建造各化合物的分子 逐一建造各化合物的分子 2.结构优化 结构优化 3.研究药物的优势构象 研究药物的优势构象 4.计算各原子的电荷密度 计算各原子的电荷密度
药物设计的基本原理和方法
所选择参数之间不能有相关性，要有比较大的差异，并且生物活性数据的变化幅度应大于一个对数单位（即大于10倍），否则得不到足够的信息；
2 所设计化合物的物理化学性质差异要大
Hansch方法的一般操作过程
*
Hansch方程除了研究定量构效关系外， 还能用来解释药物作用机理，推测和描述可能的受体模型，研究除活性以外的其他药代动力学定量关系
分子对接法（Docking）
通过生长、旋转等得到基本骨架，按照受体的腔穴，定出靶标边界，这是一级结构的生成。从有关数据库搜索与受体受点结合的原子或原子团，设计新的化合物
*
二、间接药物设计（Indirect Drug Design）
间接药物设计法 受体的三维结构并不清楚
以小分子的构效关系为基础，从一组小分子化合物的结构和生物活性数据出发，研究结构与活性关系的规律
是一种新药设计的研究方法，可以作为先导化合物优化的一种手段。也是计算机辅助药物设计的一个重要内容
A＝f（C）
生物活性
化合物的结构特征
由于学科的限制，并没有成功地将此关系用于药物设计
发展建立了三种定量构效关系的研究方法
*
20世纪 60年代 定量构效关系: 并根据信息进一步 结构参数 找出结构与活性间的
分子疏水性参数IogP,即分子的脂水分配系数(partition coefficient)，表示分子的疏水性
化合物在有机相和水相中分配平衡时的量（摩尔）浓度Co和CW之比值,P=CO/CW
P值一般较大，常用IogP表示
当分子中有该取代基时I为1，当分子中没有该取代基时I为0。
logP的测定:
*
定量构效关系及研究方法
定量构效关系及研究方法定量构效关系及研究方法在新药研发领域中，构效关系是一个非常重要的研究方向。
定量构效关系研究涉及多个学科，主要关注分子结构与生物活性之间的定量关系，从而可以更好地理解药物分子的作用机制，加速新药研发过程。
定量构效关系研究需要综合运用化学、生物学、统计学等知识，以下是关于定量构效关系及研究方法的简介。
一、什么是构效关系？构效关系（structure-activity relationship，简称SAR）指的是分子结构与生物活性的定量关系。
其中，结构是指化合物的化学构成，包括它们之间的键和原子。
而活性是指化合物的生物学效应，可以用化合物在生物系统中产生的任何测量结果来描述。
构效关系可以帮助科学家们预测化合物的活性，从而设计新的化合物结构和合成路线，这些化合物可以更好地满足特定的药理学活性要求。
通过对不同化合物结构的定量构效关系的研究，可以为新药研发提供很多指导意见。
二、定量构效关系研究的步骤1、确定需要的生物活性我们需要确定要研究的化合物的特定药理活性。
可以在《药理学评论》（Pharmacological Reviews），《化学生物学杂志》（Chemical Biology），《生物健康科学》（Bioorganic & Medicinal Chemistry）等各种出版物中找到相关信息。
2、确定结构参数确定分子结构参数时，可以使用现有化合物的分类和命名法，例如糖苷化合物和脂肪酸酯类化合物和蛋白质（对于蛋白质，后述）。
一些常用的结构参数包括化合物的大小、氢键、芳香性、位置异性、甲基化、氧化和酯化等。
3、收集数据在确定需要的活性后，需要从各种文献和数据库中收集现有的数据。
这些数据可以是某种化合物结构的活性值，例如生物抑制浓度（IC50）、生物效价等，也可以是化合物的各种物化性质，例如溶解度、蒸汽压等。
4、数据处理数据处理是定量构效关系研究中非常关键的一步。
必须确定分子结构参数和生物活性之间的相关性。
药物分子的定量构效关系
药物分子的定量构效关系药物一直是人们生活中不可或缺的一部分，通过药物治疗疾病的方法，我们可以使自己的身体得到治愈。
然而，药物的研发与制造不是一件容易的事情，它需要大量的时间和精力。
药物分子的定量构效关系（Quantitative Structure-Activity Relationships，简称 QSAR）是一种利用计算机技术进行药物研究的方法。
它通过分析化学性质与药物活性之间的关系，探索药物分子的结构与活性。
这篇文章将详细解析药物分子的定量构效关系，帮助读者更深入了解药物研究的过程。
一、 QSAR的定义QSAR是药学中一种比较综合的技术方法，它可用数学和计算机技术，将药物分子的结构与测定的药理活性建立数学模型，从而分析分子结构与药理活性之间的关系。
这种关系有助于为药物设计和药效预测提供指导。
二、 QSAR的研究现状随着计算机技术与化学研究的发展，QSAR已成为药物研究领域的一种重要手段。
它可以帮助研究人员了解药物分子的结构特征对药理活性的影响，提高药物设计的准确性。
在QSAR的研究中，我们需要通过大量的实验数据与统计分析来建立数学模型，从而揭示药物分子结构和药效的关系。
目前，最常用的QSAR方法是线性回归和人工神经网络等。
三、 QSAR的基本概念1. 分子描述符分子描述符是化学分子的数值表示，通常由分子的物理和化学性质组成。
我们可以通过计算这些描述符与药理活性之间的关系，构建数学模型，发现描述符与药理活性的相关性。
2. 分子结构分子结构是构成分子的化学基团以及它们的排列方式。
每种结构都会带来不同的属性和性能，因此研究分子结构对药效影响是QSAR研究的一项重要任务。
3. 药理活性药理活性是药物分子与细胞或生物体发生相互作用的结果。
药理活性越强，药物的疗效就越好。
四、 QSAR的应用1. 新药研发利用QSAR技术可以预测药物的活性，提高药物研发的效率和准确性。
它可以帮助制造商在前期研究阶段确定药物的毒性和安全性，从而减少实验浪费和成本。
定量构效关系(QSAR)及研究方法.
分为三部分内容：1定量构效关系及研究现状2二维定量构效关系的概念模式及研究方法3三维定量构效关系研究一、定量构效关系及研究现状1、定量构效关系（QSAR）就是定量的描述和研究有机物的结构和活性之间的相互关系。
最初它作为药物设计的一个研究分支，是为了适应合理设计生物活性的需要发展起来的。
近二三十年，特别是计算机的发展和应用使QSAR研究提高到一个新的水平，其应用范围也在迅速扩大。
2、目前，QSAR在药物、农药、化学毒剂、环境毒理学等领域得到广泛的应用。
QSAR在药物和环境研究领域具有两方面的功能：根据所阐明的构效关系的结果，为设计、筛选或预测生物活性化合物指明方向根据已有的化学反应知识，探求生理活性物质与生物体的相互作用规律，从而推论生物活性所呈现的机制3、QSAR的发展主要历程了三个阶段：早期朴素认识很早以前，人们就已经认识到物质的反应性与其结构之间存在着一定的关系。
由于当时对物质认识水平肤浅，这种对结构--活性的认识是最朴素最原始的。
定性阶段Crum-Brown和Frazer开创了结构-活性定量关系研究的先河，他们认为化合物的生物活性与结构之间有某种函数关系Ψ=f(C)定量阶段Hansch等人从研究取代基与活性的关系出发，建立了线性自由能模型，从而使构象关系的研究从定性构效关系转向定量构效关系。
4、目前QSAR研究呈现三个方面的的特点：综合性QSAR的研究越来越多的借助数学、化学、生物等学科的理论和方法理论性主要是量子化学、量子生物学的理论应用于QSAR方程程序化即专家系统和数据库的开发和研制二、二维定量构效关系的概念模式及研究方法1、QSAR的研究程序包括五个主要步骤：选择合适的待测数据资料，建立待测数据库。
从数据库中选择合适的分子结构参数及欲研究的活性参数选择合适的方法建立结构参数与活性参数间的定量关系模型模型检验，选择更好的结构参数或建模方法，使模型更优化；同时需给出模型的约束条件和误差范围实际应用，预测新化合物的活性2、自从Hansch在1964年构建了线性自由能关系模型形成QSAR以来，经过许多研究者的努力当前已有多种QSAR模型，大致可分为两种：数值模型和推理模型，在这里我们主要介绍数值模型。
基于QSAR的认识
定量构效关系（QSAR）概述
定量构效关系主要是指利用统计学方法研究化合物的分子结构信息与各种性能参数之间的相互关系，利用这种关系以及未知化合物的结构参数预测未知化合物的性能参数，利用这一方法可以设计出具有期望性能的化合物分子结构。
基本研究步骤如图：
定量构效关系（QSAR）在化学、生物与食品科学中的应用研究
2.基于QSAR方法的多肽色谱保留行为的与预测研究，克服了高效液相色谱（HPLC）技术在对某些特定多肽色谱条件挑选费时费力的缺点，提高了对蛋白质特性的研究，在疾病的临床诊断中起到重要作用。
3.水稻稻瘟病是影响世界稻区最严重的三大病害之一，目前存在许多水稻稻瘟病抑制剂。
本文建立强健的QSAR模型，准确预测稻瘟病抑制剂的活性，为新抑制剂的设计和研发提供一些有用的结构特征信息，有助于新的稻瘟病抑制剂的筛选与设计。
4.药物细胞膜渗透性影响着药物的有效性和安全性，磷脂膜色谱常用于评价药物的细胞膜渗透性和活性。
本文通过建立强健的QSAR模型，预测磷脂膜色谱的药物分离保留指数，可以有效的降低后期候选药物的淘汰率，提高新药的研发效率。
5.本研究通过建立一个强健的QSAR模型，预测一系列挥发性有机化合物的ODTs和NPTs的值，并寻求对VOCs的相对敏感性有着强烈影响的重要特征。
有助于一些有益的气味以及识别有害的气味，同时提供了一种新的、简单、有效的研究化学传感器的方法。
发散引申至其它方面领域。
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分为三部分内容：
1定量构效关系及研究现状
2二维定量构效关系的概念模式及研究方法
3三维定量构效关系研究
一、定量构效关系及研究现状
1、定量构效关系（QSAR）就是定量的描述和研究有机物的结构和活性之间的相互关系。
最初它作为药物设计的一个研究分支，是为了适应合理设计生物活性的需要发展起来的。
近二三十年，特别是计算机的发展和应用使QSAR研究提高到一个新的水平，其应用范围也在迅速扩大。
2、目前，QSAR在药物、农药、化学毒剂、环境毒理学等领域得到广泛的应用。
QSAR在药物和环境研究领域具有两方面的功能：
根据所阐明的构效关系的结果，为设计、筛选或预测生物活性化合物指明方向
根据已有的化学反应知识，探求生理活性物质与生物体的相互作用规律，从而推论生物
活性所呈现的机制
3、QSAR的发展主要历程了三个阶段：
早期朴素认识很早以前，人们就已经认识到物质的反应性与其结构之间存在着一定的关系。
由于当时对物质认识水平肤浅，这种对结构--活性的认识是最朴素最原始的。
定性阶段Crum-Brown和Frazer开创了结构-活性定量关系研究的先河，他们认为化合物的生物活性与结构之间有某种函数关系Ψ=f(C)
定量阶段Hansch等人从研究取代基与活性的关系出发，建立了线性自由能模型，从而使构象关系的研究从定性构效关系转向定量构效关系。
4、目前QSAR研究呈现三个方面的的特点：
综合性QSAR的研究越来越多的借助数学、化学、生物等学科的理论和方法
理论性主要是量子化学、量子生物学的理论应用于QSAR方程
程序化即专家系统和数据库的开发和研制
二、二维定量构效关系的概念模式及研究方法
1、QSAR的研究程序包括五个主要步骤：
选择合适的待测数据资料，建立待测数据库。
从数据库中选择合适的分子结构参数及欲研究的活性参数
选择合适的方法建立结构参数与活性参数间的定量关系模型
模型检验，选择更好的结构参数或建模方法，使模型更优化；同时需给出模型的约束条件和误差范围
实际应用，预测新化合物的活性
2、自从Hansch在1964年构建了线性自由能关系模型形成QSAR以来，经过许多研究者的努力当前已有多种QSAR模型，大致可分为两种：数值模型和推理模型，在这里我们主要介绍数值模型。
目前比较普遍使用的QSAR数值模型有：Hansch线性自由能关系模型，Free-Wilson取代基贡献模型，辛醇-水分配系数法和分子连接法。
Hansch线性自由能关系模型
这个图是Hansch方程的一个发展历程。
最下面是经典的Hansch方程形式，这个模型是以生理活性物质的半数有效量作为活性参数，以分子的电性参数、立体参数和疏水参数作为线性回归分析的变量。
它的基本思想认为药物分子的活性可由其物化参数来定量表达。
中间这个方程是由日本学者藤田稔夫对经典的Hansch方程作出一定改进得到的，它是用抛物线模型描述疏水性与活性的关系。
这一方程比经典方程的拟合效果更好。
后来Hansch发现药物要交替穿过水相和类脂构成的体系，其移动难易程度和lgP呈现出函数关系，最后确定以双直线模型描述疏水性与活性的关系。
双直线模型的预测能力比抛物线模型进一步加强。
下面是Free-Wilson取代基贡献模型
这是模型的数学表达式。
他的基本假设是：分子中任一个位置上所存在的取代基始终是等量改变相对活性的对数值；取代基的活性贡献大小取决于它在分子中的不同位置。
在QSAR研究中涉及众多的参数，主要可分为两大类：结构参数和活性参数
活性参数是构成二维定量构效关系的要素之一，常见的活性参数有：半数有效量、半数有效浓度、半数抑菌浓度、半数致死量、最小抑菌浓度等
疏水参数：疏水性是影响药物生理活性的一个重要性质，疏水参数最常见的是脂水分配系数. 电性参数：用以表征取代基团对分子整体电子分配的影响，其数值对于取代基也具有加和性。
立体参数表征分子内部由于各个基团相互作用对药效构象产生的影响以及对药物和生物大分子结合模式产生的影响
几何参数是与分子构象相关的立体参数，常见的几何参数有分子表面积、溶剂可及化表面积、分子体积、多维立体参数等。
拓扑参数：根据分子的拓扑结构将各个原子编码，用形成的代码来表征分子结构。
理化性质参数：偶极矩、分子光谱数据、前线轨道能级、酸碱解离常数等理化性质参数有时也用做结构参数参予定量构效关系研究。
三、三维定量构效关系的研究
由于二维定量构效关系不能精确描述分子三维结构与生理活性之间的关系，随着构效关系理论和统计方法的进一步发展，引入了三维定量构效关系。
这种方法间接地反映了药物分子与大分子相互作用过程中的非键相互作用特征，相对于二维定量构效关系有更加明确的物理意义和更丰富的信息量，因此三维定量构效关系逐渐取代了二维定量构效关系的地位，成为基于机理的合理药物设计的主要方法之一。
这是3D-QSAR的发展历程，我们可以看出自从80年代提出以来，它的发展还是很快的。
目前应用最广泛的三维定量构效关系方法是比较分子场方法和比较分子相似性方法。
(1) 比较分子场分析方法
这种方法通过分析分子在三维空间内的疏水场、静电场和立体场分布，以这些参数为变量对药物活性做回归分析。
它的基本原理是：如果一组相似化合物以同样的方式作用于同一靶点，那么它们的生物活性就取决于每个化合物周围分子场的差别，这种分子场可以反映药物分子和靶点之间的非键相互作用特性。
优点：通过比较同系列分子附近空间各点的疏水性、静电势等理化参数，将这些参数与小分子生理活性建立联系，从而指导新化合物的设计
不足：分子的排列是该模型最关键、最困难的问题，也就是说化合物与受体作用位点结合的方向，任何小误差出现在过程中都将导致计算结果的不精确。
⑵比较分子相似因子分析法与比较分子场分析方法最大的不同就是分子场的能量函数采用了与距离相关的高斯函数的形式，这种方法中共定义五种分子场的特征，包括立体场、静电场、疏水场以及氢键给体场和氢键受体场。
这个方法是人们对比较分子场分析方法做了大量修正和改进得到的更具优势的模型。
优势体现在：采用了与距离相关的高斯函数形式，可以有效地避免在传统比较分子场分析方
法中由静电场和立体场的函数形式所引起的缺陷；由于分子场能量在格点上的迅速衰退，不需要定义能量的截断值。
⑶距离几何法这种方法假定配体分子的活性基团与受体分子间的结合位点之间是相互作用的，它将药物分子划分为若干功能区块定义药物分子活性位点，计算低能构象时各个活性位点之间的距离，形成距离矩阵；同时定义受体分子的结合位点，获得结合位点的距离矩阵，通过活性位点和结合位点的匹配为每个分子生成结构参数，对生理活性数据进行统计分析
⑷分子形状分析法研究步骤一般可分为：
①分析药物分子的构象，得到分子构象库：
②确定分子的活性构象；
③根据分子的活性构象选定参考构象；
④将其他分子构象与参考构象进行重叠；
⑤根据重叠构象确定公共重叠体积和其他的分子特征；
⑥最后根据重叠体积和分子特征，建立QSAR模型。
3、通过活动，使学生养成博览群书的好习惯。