基于Web的代谢网络仿真环境

基于Ｗｅｂ的代谢网络仿真环境　张升蓉　，罗若愚　，刘谦　，李亦学　，骆清铭　（１．华中科技大学生物医学光子学教育部重点实验室一湖北省生物信息与分子成像重点实验室，武汉４３００７４；　２．上海生物信息技术研究中心，上海２００２３３）　Ｅ—ｍａｉｌ：ｑｌｕｏ＠ｍａｉｌ．ｈｕｓｔ．ｅｄｕ．ａｎ　

摘要：针对实时服务的需求和大规模代谢网络的大计算量，构建了一个基于集群系统的多层体系结构的代谢网络仿真　环境，主要采用Ａｐｐｌｅｔ技术、系统生物学描述语言（ＳＢＭＬ）、Ｓｅｒｖｌｅｔ与Ａｐｐｌｅｔ之间的通信技术、线程池技术和负栽平衡机　制来实现。基于这个仿真环境，结合已有的代谢网络仿真技术，提供了一个远程在线的代谢网络的仿真服务。该仿真环境　不仅便于升级和维护，而且具有平台无关性、强大的计算性能和对重负荷的支持能力。　

关键词：多层体系结构；Ａｐｐｌｅｔ；Ｓｅｒｖｌｅｔ；ＳＢＭＬ；线程池；负栽平衡机制　文章编号：１００２—８３３１（２００６）３６—００９７—０３　文献标识码：Ａ　中图分类号：ＴＰ３９３　

Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　Ｎｅｔｗｏｒｋ　Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ　Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ　Ｂａｓｅｄ　ｏｎ　Ｗｅｂ　ＺＨＡＮＧ　Ｓｈｅｎｇ－ｒｏｎｇ　，ＬＵＯ　Ｒｕｏ－ｙｕ１，ＬＩＵ　Ｑｉａｎ１，ＬＩ　Ｙｉ－ｘｕｅ￣，ＬＵＯ　Ｑｉｎｇ－ｍｉｎｇ　ｆ　１．，ｒｈｅ　Ｋｅｙ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　ｏｆ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｐｈｏｔｏｎｉｃｓ　ｏｆ　Ｍｉｎｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ－Ｈｕｂｅｉ　Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ　ａｎｄ　Ｍｏｌｅｃ．　ｕｌａｒ　Ｉｍａｇｉｎｇ　Ｋｅｙ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｈｕａｚｈｏｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗｕｈａｎ　４３００７４，Ｃｈｉｎａ；　２．Ｓｈａｎｇｈａｉ　Ｃｅｎｔｅｒ　ｆｏｒ　Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ　２００２３３，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｏ　ｔｈｅ　ｄｅｍａｎｄ　ｏｆ　ｒｅａｌ—ｔｉｍｅ　ｓｅｒｖｉｃｅ　ａｎｄ　ａ　ｇｒｅａｔ　ｄｅａｌ　ｏｆ　ｃｏｍｐｕｔｅｒ　ｂｙ　ｌａｒｇｅ—ｓｃａｌｅ　ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　ｎｅｔｗｏｒｋ，ａ　ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　ｎｅｔｗｏｒｋ　ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ　ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ　ｏｆ　ｍｕｔｉ－ｌａｙｅｒｓ　ｆｒａｍｅｗｏｒｋ　ｂａｓｅｄ　ｏｎ　ｃｌｕｓｔｅｒ　ｉｓ　ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｅｄ．Ｕｓｉｎｇ　Ａｐｐｌｅｔ，ＳＢＭＬ　（Ｓｙｓｔｅｍｓ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　Ｍａｒｋｕｐ　Ｌａｎｇｕａｇｅ），ｔｈｅ　ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　Ｓｅｒｖｌｅｔ　ａｎｄ　Ａｐｐｌｅｔ，ｔｈｒｅａｄ　ｐｏｏｌ　ａｎｄ　ａｄ　ｂａｌａｎｃｉｎｇ，ｔｈｅ　ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ　ｉｓ　ｃｏｍｐｌｅｔｅｄ．Ｂａｓｅｄ　ｔｈｅ　ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　ｏｆ　ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　ｎｅｔｗｏｒｋ　ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ，ｔｈｅ　ｏｎ－ｌｉｎｅ　ｓｅｒｖｉｃｅ　ｏｆ　ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ　ｉｓ　ｐｒｏｖｉｄｅｄ．Ｔｈｅ　ｆｒａｍｅｗｏｒｋ　ｉｓ　ｎｏｔ　ｏｎｌｙ　ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ　ｔｏ　ｂｅ　ｍａｉｎｔａｉｎｅｄ　ａｎｄ　ｕｐｇｒａｄｅｄ，ｂｕｔ　ａｌｓｏ　ｈａｓ　ｔｈｅ　ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｏｆ　ｐｌａｔｆｏｒｍ，ｔｈｅ　ｓｔｒｏｎｇ　ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ　ａｂｉｌｉｔｙ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｓｕｓｔａｉｎａｂｉｌｉｔｙ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｈｅａｖｙ　ｔｒａｆｆｉｃ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｍｕｔｉ—ｌａｙｅｒｓ　ｆｒａｍｅｗｏｒｋ；Ａｐｐｌｅｔ；Ｓｅｒｖｌｅｔ；ＳＢＭＬ；ｔｈｒｅａｄ　ｐｏｏｌ；ｌｏａｄ　ｂａｌａｎｃｉｎｇ　

１　引言　代谢网络的研究从上世纪７Ｏ年代开始，一直是理论生物　学的研究热点之一。加州大学圣地亚哥分校生物工程系　Ｐａｌｓｓｏｎ教授的系统生物学研究组和美国特拉华州立大学生　物化工系的Ｅｄｗａｒｄｓ系统生物学小组在利用流平衡分析　（ＦＢＡ，Ｆｌｕｘｅｓ　Ｂａｌａｎｃｅ　Ａｎａｌｙｓｉｓ）方法Ｉ１】　研究代谢网络方面取得　了较好的成果　。随着Ｉｎｔｅｒｎｅｔ的迅猛发展和Ｗｅｂ技术的广泛　应用．生物学家们对实时服务的期望日益增加，为了满足这个　要求．需要在已有的代谢网络仿真技术的基础之上结合Ｗｅｂ　技术来实现面向服务的代谢网络仿真；另外在面向需要模拟的　代谢网络的规模比较大时，ＦＢＡ方法的计算量非常大，而且当　网络上很多用户同时请求服务时，仅靠单机进行运算是不可行　的．对计算能力提出更高的要求。　本文首先基于集群系统对代谢网络仿真环境的多层体系　结构进行设计．其次阐述了在实现友好的仿真界面、代谢网络　模型的描述、客户端与服务器端之间的远程数据交换、多用户　请求的并行处理及仿真任务在集群节点上的并行计算中用到　的关键技术．最后介绍了在这个仿真环境中实现的代谢网络模　型的构建、分析和仿真服务。　２代谢网络仿真环境的体系结构　基于集群的代谢网络仿真环境的多层体系结构，如图ｌ所　示。它的组件式系统将仿真界面、仿真界面的发布、代谢网络的　分析处理逻辑及代谢网络图的存储分为多个层次分散管理，逻　辑或物理地将它们分开，可减轻系统压力．提高整体性能。并且　利用集群系统的高性能并行计算技术，增强了对海量生物数据　的处理能力。　图１中的代谢网络仿真环境的多层体系结构。包括第一层　用户表示层。用来与用户交互；第二层表示逻辑层，包括Ｓｅｒｖｌｅｔ　和ＪＳＰ两种组件．由客户端发送的请求而被调用；第三层业务　逻辑层．封装了上一层组件要使用的业务逻辑，包括对下一层　的操作逻辑和调用ＦＢＡ算法的计算逻辑，这一层是代谢网络　仿真环境的多层体系架构中最重要的因素，是在集群系统下工　作的：第四层为数据层。由数据库系统构成，对代谢网络中的数　据和用户的信息进行存储和管理，并提供标准化的Ｊａｖａ数据　库连接应用程序编程接口（ＪＤＢＣ　ＡＰＩ）。　

基金项目：国家高技术研究发展计划资助项目（２００３ＡＡ２３１０１１）；教育部科技基础条件平台项目（５０５０１０）。　作者简介：张升蓉，女，硕士研究生，研究方向：生物信息；罗若愚，男。博士研究生，研究方向：生物医学工程，嵌入式系统；刘谦，男，副教授，研究方　向：生物信息，生理组学；李亦学，男。研究员，博士生导师，研究方向：生物信息；骆清铭，男。教授。博士生导师，长江特聘教授，研究方　向：生物医学光予学．生物信息学。　计算机工程与应用２０ｏ６－３６　９７　

维普资讯 http://www.cqvip.com 图１　代谢网络仿真环境的多层体系结构　３仿真环境的实现技术　按照上面的设计方案．下面将分别阐述各层实现中用到的　几个关键技术。　３．１用Ａｐｐｌｅｔ技术实现仿真界面　在用户表示层中．代谢网络的仿真界面要求能够为用户提　供构建代谢网络图的画板、画图所需的工具、属性设置对话框　和分析显示区域等等。Ａｐｐｌｅｔ应用程序有丰富的Ｊａｖａ　ＡＰＩ，并　且能通过标签嵌入到ＨＴＭＬ文件中。当用户打开网页时，Ａｐ—　ｐｌｅｔ应用程序也被同时下载．由支持Ｊａｖａ的浏览器解释执行。　如图２所示．利用Ａｐｐｌｅｔ技术实现的仿真界面分为三大区块：　绘图区、矩阵约束生成区和按键区。在绘图区中“●”表示反应　物，“Ｉ’’表示反应，“＿＋”表示有向反应流；界面的左边是对应右　边的代谢网络图而生成的关联矩阵和约柬；界面的下方是工具　按键和功能按键。　

图２仿真界面　３．２用ＳＢＭＬ描述代谢网络模型　由于代谢网络规模很大。而且建模基本上是手工操作，所　９８　２０ｏ６．３６计算机工程与应用　以为了方便用户利用其已经建立的代谢网络模型．采用Ｏｒａｃｌｅ　９数据库来存储用户构建的代谢网络模型。模型采用系统生物　学描述语言（ＳＢＭＬ，Ｓｙｓｔｅｍｓ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　Ｍａｒｋｕｐ　Ｌａｎｇｕａｇｅ）来描述。　ｓＢＭＬ是一种基于ＸＭＬ的描述语言，ＳＢＭＬ文档将代谢网络图　中的各元素进行分层，通过分析ＳＢＭＬ文档，可以在仿真界面　中展开一个代谢网络图。下面是一个ＳＢＭＬ文档的例子．其中　的元素包括反应物（ｓｐｅｃｉｅｓ）、反应（ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、反应流（１ｉｎｅｓ）、Ｘ　轴坐标（ＸＰｏｓ）￣Ｙ轴坐标（ＹＰｏｓ）等等。　＜？ｘｍｌ　ｖｅｒｓｉｏｎ＝”１．０”ｅｎｃｏｄｉｎｇ＝”ＵＴＦ一８”？＞　＜ｓｂｍｌ　ｌｅｖｅｌ＝”１”ｖｅｒｓｉｏｎ－－”２”ｘｍｌｎｓ＝”ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｂｍ１．０　出ｍ１／　ｌｅｖｅｌ２’’＞　＜Ｍｏｄｅｌ＞　＜ＭｏｄｅｌＮａｍｅ＞ＦＢＡＭｏｄｅｌ＜／ＭｏｄｅｌＮａｍｅ＞　＜ｌｉｓｔＯｉＳｐｅｃｉｅｓ＞　＜ｓｐｅｃｉｅｓ＞　＜Ｉｎｄｅｘ＞０ｒ／Ｉｎｄｅｘ＞　＜ＳｐｅｅｉｅｓＮａｍｅ＞ＰＯ＜／ＳｐｅｃｉｅｓＮａｍｅ＞　＜ＸＰｏ８＞１０２．Ｏ＜／ＸＰｏｓ＞　＜ＹＰｏｓ＞４６８．Ｏ＜／ＹＰ０￥＞　＜Ｔｙｐｅ＞Ｉｎｔｅｍａｌ＜／Ｔｙｐｅ＞　＜／ｓｐｅｃｉｅｓ＞　＜／ｌｉｓｔＯｆＳｐｃｃｉｅｓ＞　＜ｌｉｓｔＯｆＲｅａｃｔｉｏｎｓ，＞　＜ｌｉｓｔＯｆＩＪｉｎｅｆｆ，＞　＜ｏｂｊｅｃｔＭａｘ＞ＦＡＬＳＥ＜／ｏｂｊｅｃｔＭａｘ＞　＜／Ｍｏｄｅｌ＞　＜／ｓｂｍｌ＞　３．３　用Ｓｅｒｖｌｅｔ与Ａｐｐｌｅｔ之间的通信技术实现远程数　据交换　在用户显示层。构建的代谢网络图转换成ＳＢＭＬ文档后，　ＳＢＭＬ文档中的数据是如何发送到服务器端，并且计算后得　到的新的ＳＢＭＬ文档又是如何返回的，这就需要采用Ｓｅｒｖｌｅｔ　与Ａｐｐｌｅｔ之间的通信技术来完成，它们之间的通信时序如图　３所示。　圈３　Ａｐｐｌｅｔ与Ｓｅｒｖｌｅｔ之间通信的时序图　３．４用线程池技术并行处理多用户请求　如果一旦有客户请求仿真服务时，就任意地创建一个新的　

维普资讯 http://www.cqvip.com 线程来处理这个请求．这样就可能造成服务器中的线程数量过　大，影响系统的响应时间。为了解决这个问题，可以发挥线程池　技术的作用。　当客户请求仿真计算时．不是为每个仿真任务创建一个全　新的线程，而是从线程池中抽出一个已经存在的工作线程．并　分配一个任务。当工作线程完成仿真任务后，再返回到池中。并　等待下一次分配。工作线程是一个可以被循环执行的线程，其　工作流程图如图４所示，工作线程在接收到ＳＢＭＬ文档后．开　始一个循环，在得到新的ＳＢＭＬ文档后。进入空闲线程队列，结　束一个循环。其中任务线程队列起到一个缓冲的作用。存放接　收但还没有开始处理任务的工作线程：空闲线程队列也起到一　个缓冲的作用。用来存放执行完任务但还没有接收到新任务的　工作线程。运用这一技术，不仅降低了线程对象创建和销毁的　开销，而且提高了请求的响应时问。从而整体地提高了系统服　务的表现。　圈４工作线程的工作流程图　３．５用负载平衡机制控制集群节点上的并行计算　集群系统能力的充分发挥，是以集群资源的充分利用为　前提的。当系统中的仿真任务数目比较多时，多个仿真任务并　行在多个节点上进行处理。但也可能出现各个节点上的负载不　均衡的现象，资源的利用率就会大大下降，负载平衡机制就是　要尽量均匀分派任务。实现系统中各个节点的负载平衡；当所　有节点都在工作，即集群负荷已经达到上限时，该机制能阻止更　多的任务量进入．从而起到保护集群的作用。负载平衡机制是计　算节点的调度、计算任务的分配及工作线程队列的控制中心。　消息传递接口（ＭＰＩ，Ｍｅｓｓａｇｅ　Ｐａｓｓｉｎｇ　Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）是一种可　用于集群系统通信的消息传递的标准库。在每个节点上都有一　个驻留程序．在驻留程序中．首先是获取节点的ＣＰＵ利用率，　然后使用ＭＰＩ将ＣＰＵ利用率报告给负载平衡机制。负载平衡　机制根据每个节点信息，来决定仿真任务在节点上的分布，再　通过ＭＰＩ的广播函数将仿真任务发送到所要发送的节点上。　４结果　基于所构建的仿真环境．并结合已有的代谢网络仿真技　术。本文能够提供一个远程在线的代谢网络的仿真服务，具体　的功能可分为模型构建、模型分析和模型仿真。　模型构建分为三个步骤：首先通过作图工具画出所有的代　谢反应和代谢物以及它们之间的反应流；然后通过属性对话框　修改对象属性，对象包括代谢物、代谢反应和反应流，属性包括　名称、大小约束、类型、权重等等；模型分析是指系统自动地将　代谢网络图转化为数学模型，数学模型主要由关联矩阵和约束　条件组成。关联矩阵表示出了代谢网络中所有的代谢反应对应　的代谢反应物之间的质量比例关系。约束条件是指代谢反应和　代谢反应物的大小约束；服务器在接收到来自客户端的ＳＢＭＬ　文档数据及目标函数后．调用ＦＢＡ算法进行分析。求解出目标　函数的最优值和代谢反应值，最终将计算结果返回给客户端，　同时所有参与了这个优化过程的代谢反应和反应物将在代谢　网络图中可视化显示出来。　本文以心肌细胞线粒体能量代谢的静态模型为模拟对象．　对正常和病理情况分别进行了模拟。均得到了与实验结果相符　的模拟结果。在１单位葡萄糖，０单位脂肪酸，氧气不受限，其　它约束按已做好的模型默认设置的情况下．由ＦＢＡ算法计算　得到３８个单位的ＡＴＰ。这与生化理论［９】相符（一个单位葡萄糖　在氧气不受限情况下生产３８个单位ＡＴＰ的结果一致），而且　反应路线也一致。