老年肺癌患者TKI耐药后的治疗策略
EGFR-TKI耐药后的治疗选择
EGFR-TKI耐药后的治疗选择
李峻岭
【期刊名称】《中国肺癌杂志》
【年(卷),期】2013(000)010
【总页数】1页(P509-509)
【作者】李峻岭
【作者单位】100021北京，中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科
【正文语种】中文
晚期肺腺癌的治疗已经进入了个体化治疗的时代，其标志是一些驱动基因的发现及相关药物的临床应用，产生了明显优于传统化疗的疗效，包括改善生活质量及延长患者的额外生存时间。
主要包括表皮生长因子（epidermal growth factor receptor, EGFR）敏感突变的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）治疗，以及间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）阳性的克唑替尼治疗。
TKI类药物治疗EGFR敏感突变的晚期肺腺癌可获得约70%的有效率
及超过12个月的中位无进展生存期，该类药物口服给药，没有细胞毒类药物的血液学毒性，耐受性较好，患者的生活质量得到了提高。
在使用TKI类药物治疗后，几乎所有的患者最终都会出现耐药而导致疾病进展，因此耐药的问题及耐药后的治疗选择成为临床医生主要关注与研究的内容。
这组回顾性的数据来自中国医学科学院肿瘤医院，基本反映了临床肿瘤医生对于TKI类药耐药后肺癌治疗的具体临床
实践。
包括使用EGFR-TKI后出现耐药的进展模式、耐药后的化疗方案选择、孤立
进展后的联合局部治疗以及多靶点药物的选择等。
在此基础上，将要开展一些前瞻性的临床研究，以解决临床上遇到的问题。
EGFR-TKI耐药后治疗策略
● EGFR-TKI存在获得性耐药 (Jackman标准) 的患者接受后续化疗 或化疗+特罗凯治疗 – 化疗必须在EGFR-TKI停药的4周内启动
● 由独立评估者对治疗应答进行评估，对评估者实施治疗方案盲法
化疗+特罗凯 (N=34)
ORR, (%)
41
中位PFS (月)
4.4
化疗 (n=44)
18
Not evaluable for response
(n=48) (n=37) (n=4) (n=3) (n=1) (n=1) (n=1) (n=1) (n=3)
Arm C TKI naïve with clincal characteristics of TK response (n=28)
Discontinued treatment Disease progression Adverse event Symptomatic deterioration Subject request Investigator request Death other
化疗
PD/ SD
PR
PD or SD PR
PD=疾病进展，SD=疾病稳定，PR=部分缓解
TKI耐药后治疗策略研究进展
Davis AM, et al. Clinical Lung Cancer 2006, 7(6): 385-388.
初治、未选择人群：TKI与化疗同步联合 未见生存获益
Trial
Chemo Regimen
RR
TTP
OS
(%)
(months)
(months)
GEM/CIS
47.2
6
10.9
INTACT 1
EGFR M+
入组
一线 吉非替尼
1st PD
2nd
二线化疗 PD
三线 吉非尼替
治疗有效≥ 6个月
治疗有效≥ 4个周期
疗效 安全性 生活质量 动态监测EGFR
CTONG1304研究：该项目由南京军区总院宋勇主任牵头的多中心研究
EGFR TKI耐药后：临床现象的异质性
EGFR-TKI治疗NSCLC失败
CAR/PAC CAR/PAC/E150
28.2
5.6
10.1
30
5.4
9.9
19.3
4.9
10.6
21.5
5.1
10.8
Giaccone G, J Clin Oncol 2004; 22:777-84 Herbst RS, J Clin Oncol 2004; 22:785-94 Gatzemeier U, J Clin Oncol 2007; 25:1545-52 Herbst RS，J Clin Oncol 2005; 23:5892-9..
EGFR突变的晚期NSCLC (N=511)
EGFR-TKI R-PD
同时出现R-PD/C-PD时中止TKI (A组，N=148，29%
R-PD但未C-PD时，中止TKI (B组，N=154，30%)
EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌耐药机制及应对策略
EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌耐药机制及应对策略摘要】表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼和厄洛替尼是用于化疗失败或复发的晚期非小细胞肺癌的常用药物，而且效果良好。
几乎所有接受这类药物治疗的患者都会出现耐药，耐药的机理不明，耐药后目前没有标准治疗方案。
本文对这些耐药机理进行探讨，特别是对耐药后的临床策略作一综述。
【关键词】非小细胞肺癌表皮生长因子受体一酪氨酸激酶抑制剂耐药机制【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）19-0367-01肺癌是现代社会癌症致死的主要原因之一，其中非小细胞肺癌(non-small celllung cancer，NSCLC)约占80%，表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)在NSCLC中的突变率为10％-26％，EGFR基因突变是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growthfactor receptor tyrosine kinases inhibitor，EGFR-TKI)强有力的疗效预测因子，同时也可能是预后因子，突变患者的中位生存时间超过2年。
亚裔不吸烟的腺癌患者EGFR基因突变概率为60%，远远高于欧美不吸烟者的33%。
[1]含有EGFR基因突变的NSCLC患者对)EGFR-TKI高度敏感，一线治疗有效率高达70％-80％，该类药物没有细胞毒类药物的血液学毒性，耐受性较好，但仍有患者对EGFR-TKl治疗不敏感，因此，EGFR-TKI的耐药机制及应对策略成为临床治疗中最值得关注的问题。
1 耐药机制1.1原发性耐药原发性耐药是指首次使用EGFR-TKI即产生耐药，约60%NSCLC患者的耐药为TKI原发性耐药。
其中，EGFR基因激活突变者有近30%对TKI原发耐药。
1.1.1 K-ras突变K-ras是原癌基因Ras(ras proto-oncogene，Ras)家族成员之一，为EGFR信号传导通路下游的关键分子，在细胞生长、增殖和分化方面发挥重要作用。
2022肺癌八大基因耐药处理方案主要内容
2022肺癌八大基因耐药处理方案主要内容一、EGFR突变在非小细胞肺癌患者中，约有40%~80%存在EGFR的突变，接受T KI治疗能较好地对这些人群进行治疗。
但药物的中位有效时间仅为5~9 个月，无论近期内获得了多好的治疗效果，最终患者均会发生TKI 耐药。
目前主要有4类耐药后的处理办法：1、不可逆TKI：包括HKI-272、EKB-569、BIBW2992等。
HKI-2 72与BIBW2992均为双重不可逆TKI，作用靶点为EGFR和人类表皮生长因子受体2酪氨酸激酶，上述两种药物能够有效克服因T790M突变而引发的耐药。
2、多靶点抗肿瘤药物：舒尼替尼为一种新型的多靶点TKI，与单用厄洛替尼相比，舒尼替尼与厄洛替尼联用进行治疗后能够显著改善患者的无进展生存期，同时还能有效提高客观缓解率。
索拉菲尼是另一种多靶点药，能够有效抑制RAS/RAF激酶的活性，同时对VEGFR、PDGFR、c-Kit信号通路中的酪氨酸激酶的活性也具有显著抑制效果。
该药物在非小细胞肺癌中的作用正处于探索阶段。
3、针对c-Met基因扩增的抑制剂：ARQ197和MetMAb均为针对c-Met基因扩增的抑制剂。
对TKI 治疗失败的患者可采用c-Met小分子抑制剂。
ARQ197联合厄洛替尼治疗中晚期肺癌患者后，中位PFS能够得到明显改善。
MetMAb联合厄洛替尼治疗肺癌患者，可有效改善c-Met 表达阳性的患者的PFS和OS。
4、靶向治疗与其他治疗方式联合应用与局部放疗联合是改善EGFR-TKI耐药的方案之一。
非小细胞肺癌患者在接受TKI联合肺部病灶或转移灶放疗后发生耐药的时间延缓，耐药的发生率也明显降低。
二、ALK突变1、与Hsp90抑制剂联用：ALK 抑制剂与Hsp90抑制剂具有潜在的协同作用。
将Hsp90 抑制剂Ganetespib与克唑替尼合用，可以表现出优于克唑替尼的抗肿瘤活性。
克唑替尼与Hsp90抑制剂Onalespib的联合用药已进入Ⅱ期临床研究。
EGFR-TKI 耐药机制及其个体化治疗策略
常见获得性耐药不常见获得性耐药表型改变EGFR突变患者在TKI治疗过程中获得性耐药通常是在苏氨酸看门氨基酸残基第790位发生第2位点突变，即T790M，发生率约50%。
T790M突变改变了ATP 的亲和性，导致EGFR-TKI不能有效阻断信号通路而产生耐药。
研究显示，L858R合并T790M突变对ATP的亲和力比单纯L858R强，而TKI是ATP竞争性激酶抑制剂，故导致TKI与激酶区结合率降低[PMID:15737014]。
p.C797S位点是EGFR第三代小分子抑制剂（如AZD9291）的诱导性耐药位点，该位点的突变会导致EGFR蛋白构象发生改变，阻止其与药物结合，从而产生耐药性[PMID:25948633;25939061]。
临床前研究显示，L858R和L747S突变对吉非替尼和厄洛替尼耐药[PMID：18309959]。
临床个案研究显示，L858R突变性肺腺癌患者在长期接受EGFR-TKI治疗后，会出现T854A诱导性耐药位点[PMID：19010870]。
体外实验研究显示，E762V/G突变对厄洛替尼产生耐药性[PMID18588508]。
体外实验研究显示，V766T/V突变对厄洛替尼产生耐药性[PMID18588508]。
体外实验研究显示，V769L突变对厄洛替尼产生耐药性[PMID18588508]。
体外实验研究显示，L777M突变对厄洛替尼产生耐药性[PMID18588508]。
体外实验研究显示，K852T/E突变对厄洛替尼产生耐药性[PMID18588508]。
体外实验研究显示，A859D突变对厄洛替尼产生耐药性[PMID18588508]。
有临床的个案报道，一例携带有EGFR p.A859T突变的非小细胞肺癌患者对吉非替尼（Gefitinib）的治疗耐受[PMID: 15710947]体外细胞学实验研究显示，L844V突变的NSCLC细胞株对WZ4002、CO-1686和阿法替尼产生耐药性，对AZD9291敏感[PMID：25948633；18588508]。
晚期小细胞肺癌患者EGFR-TKI耐药后化疗方案选择及疗效分析
晚期小细胞肺癌患者EGFR-TKI耐药后化疗方案选择及疗效分析摘要目的：探讨晚期非小细胞肺癌（NSCLC)经EGFR-TKI治疗耐药后化疗的方案选择及其疗效分析。
方法：收集EGFR-TKIs获得性耐药后经ARMS检测T790M阴性的晚期NSCLC患者37例，执行TC方案化疗，分析化疗方案的影响因素及治疗效果。
结果：获得性耐药后临床模式体现为快速进展型的患者接受TC方案后DCR 高于缓慢进展型患者（P<0.005），同时其中位PFS也长于后者，但二组总生存期未见统计学差异。
结论：出现EGFR-TKIs获得性耐药后检测为T790M阴性的晚期NSCLC患者，临床模式表现为快速进展型时，选择TC方案化疗较具优势。
关键词非小细胞肺癌；chemotherapy regimen ；耐药；化疗方案Chemotherapy Choice and Efficacy Analysis in Patients with Advanced NSCLC after EGFR-TKI Resistance[Abstract] Objective To choice and investigate the therapeutic effect of subsequent chemotherapy in patients with advanced NSCLC after EGFR-TKI resistance. Method TC chemotherapy regimens were analyzed about effecacy and influence factor in 37 patients with advanced NSCLC who with T790M－and acquired EGFR-TKI resistance .Results The control rate (DCR) of patients whose clinical manifestation developed rapidly was significangly higher than that of patients whose clinical manifestation developed slowly after receiving TC chemotherapy regimen (P<0.005 ),In the meanwhile the median PFS of pitients of the former was longer than the latter,but there isnot statistical significance in OS between the two groups.Conclusion For T790M－patients with advanced NSCLC who acquired EGFR-TKI resistance and clinical manifestation developing rapidly, TC chemotherapy regimen could be more beneficial.[Keywords] Non small cell lung cancer; EGFR-TKI; Drug resistance; Chemotherapy regimen肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第1位。
晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药后的治疗策略
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8
9
10
Lung Cancer 73 (2011) 203– 210
11
EGFR-TKI resistance
12
what
TKI resistance
why
how
13
what
TKI resistance
why
how
14
1.
Previously received treatment with a single-agent EGFR TKI.
No intervening systemic therapy between cessation of gefitinib or erlotinib and initiation of new therapy.
Jackman D, J Clin Oncol 2009
16
what
TKI resistance
PIK3CA Met扩增
新药
T790M
不可逆EGFR-TKI 突变特异性TKI
化疗
持续EGFR-TKI +化疗
MET
MET-TKI+EGFR-TKI MET-MAB+EGFR-TKI
其他
抗HGF AB+EGFR-TKI 不可逆EGFR-TKI+C225
HSP90抑制剂
局部治疗 放疗，手术
厄洛替尼一线治疗EGFR突变阳性NSCLC患者至进展并在RECIST进展后继续治疗的 研究：ASPIRATION
老年肺癌EGFR-TKIs 耐药后的治疗策略
吴剑卿
南京医科大学第一附属医院 江 苏 省 人 民 医 院 老年呼吸科
肺癌 衰老相关性疾病
发病率和死亡率随着年龄增加而增加 流行病学证据显示约2/3的患者在确诊肺
癌时大于65岁，而低于45岁者不足2% 美国，确诊肺癌的中位年龄为70岁，75-
3. 4.
Jackman Criteria Systemic progression of disease (RECIST or WHO) while on continuous treatment with gefitinib or erlotinib within the last 30 days.
Cell & Bioscience 2015, 251:7
what
TKI resistance
why
how
22
EGFR-TKI获得性耐药的治疗策略
EGFR TKI
EGFR突变型 NSCLC
耐药
T790M MET扩增 HGF过表达 其他
AXL 表达
T790M突变
MAPK1扩增 HER2扩增
SCLC
18岁 IV期 EGFR M+ NSCLC
厄洛替尼 PFS1
PD (RECIST 1.1)
厄洛替尼
PFS2
PD (医师评估)
• 入组标准： 18岁，确认为IV期或复发NSCLC，外显子18-21突变(除外T790M)，有可测量 病灶，ECOG PS 0-2
• 排除标准：T790M突变，既往接受过化疗，既往接受过抗HER治疗，未得到控制的全身性疾 病，之前已经存在的肺部疾病，使用华法林
20
Conclusions: Taken together, this study suggests that expression of TAZ is an intrinsic mechanism of T790Minduced resistance in response to EGFR-TKIs. Combinational targeting on both EGFR and TAZ may enhance the efficacy of EGFR-TKIs in acquired resistance of NSCLC.
2.
Acquired resistance to EGFR-TKIs Eitherofthefollowing:
A.
A tumor that harbors an EGFR mutation known to be associated with drug sensitivity (ie, G719X, exon 19 deletion, L858R, L861Q)
• 主要终点：PFS1(至RECIST PD或死亡的时间)
• 次要终点：PFS2(如RECIST PD后继续使用厄洛替尼，则为至终止厄洛替尼治疗的PD的时 间)，OS，ORR/DCR/最佳总体疗效(BOR)，安全性
K. Park , et al. 2014 ESMO Abstract 1223o
PD后持续厄洛替尼延长PFS
B.
Objective clinical benefit from treatment with an EGFR TKI as defined by either:
a.
Documented partial or complete response (RECIST or WHO), or
b.
Significant and durable (≥6 months) clinical benefit (stable disease as defined by RECIST or WHO)
93例患者PD后持续接受厄洛替尼治疗
1.0 0.8
0.6 0.4
PFS2：14.1个月 PFS1：11.0个月
PFS
0.2
0.0
0
10
20
30
时间 (月)
• PD后接受厄洛替尼治疗与未接受厄洛替尼治疗的患者在PFS1阶段厄洛替尼减量或 中断治疗的事件数相似
结论：ASPIRATION研究证明RECIST PD后持续厄洛替尼治疗可 将PFS延长3.1个月(从11.0至14.1个月)，没有出现新的不良事件
why
how
EGFR-TKIs获得性耐药及两种学说
目前已知的耐药相关机制： T790M突变 C-MET扩增 PI3KCA EMT 表型转化 未知……
获得性耐药的选择性学说： 临床获得性耐药是预先存在 的肿瘤内克隆异质性对治疗 选择性压力的反应
Ngnyen, et al, Clin.Lung Cancer,2009
79岁年龄组是肺癌发病高峰 NhomakorabeaAgeing Res Rev 2014 Sep;17:54-67. doi: 10.1016/j.arr.2014.02.009
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EGFR基因突变是肺癌的重要驱动基因
5 Garraway LA, et al. J Clin Oncol 2013; 31:1806-1814.