胰岛素样生长因子在急性颅脑创伤后作用机制的实验研究进展

岛素样生长因子在急性颅脑创伤后作用机制的实验研究进展
刘源 ， 王 蓉
关键 词 ： 胰 岛素 样 生长 因子 Ｉ； 胰 岛素 样 生 长 因子 Ⅱ； 颅 脑损 伤 ； 头部损伤 ， 穿透 性 ； 细 胞 外 信 号 调 节 ＭＡ Ｐ激 酶 类
颅脑 创 伤 （ ｔ ｒ ａ ｕ ｍａ ｔ ｉ ｃ ｂ ｒ ａ ｉ ｎ ｉ ｎ ｊ ｕ ｒ ｙ ， Ｔ Ｂ Ｉ ） 已 成 为 严 重 威 胁
外 伤 后 基 因转 录 的 调 节 不 仅 影 响 着 参 与 神 经 传 递 蛋 白
的生 成 ， 而且影 响神 经元 本身 的合成 。因为 Ｔ Ｂ Ｉ 与 海 马 神 经 元 的损 伤 和 死 亡 相 关 ， 这可 能是 影响 Ｔ Ｂ １ 患 者 认 知 的 机 制 之 一 。Ｉ Ｇ Ｆ － １ 在 中 枢 神 经 系 统 中 的 活 性 在 脑 外 伤 中 也 起 着 关 键 的作 用 。Ｉ ＧＦ － １ 是 一种 有 效 的 有 丝 分 裂 原 ， 在 体 外 可 诱导神经元 、 星形 胶 质 细胞 、 少 突 胶 质 细 胞 和 内皮 细 胞 分 化 ， 因此 ， 推 测 其 在 体 内也 可 能 有 相 似 的 功 能 ， 发 挥 对 各 种 类 型 细胞 的促 有 丝 分 裂 和 营 养 作 用 。 因此 ， 有研究 指 出， 可 促 进伤后神经元再生 的措施是 使 Ｉ ＧＦ 一 １在 海 马 部 位 条 件 性 过 表达 ， 这样可恢复 Ｔ Ｂ Ｉ 后 来成 熟 神 经 元 树 突 的 加 工 ｌ １ 】 。 Ｉ ＧＦ － １通 过 与 Ｉ ＧＦ 一 １受体 结合 后 发 挥 作 用 ， 这 种 受 体 在
中华 老 年心 脑血 管病 杂志 ２ ０１ ６ 年 １ ２月 第 １ ８卷 第 ｌ ２期
Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ｇ ｅ ｒ ｉ ａ ｔ ｒＩ － ｔ ｅ ａ ｒ ｔ Ｂ ｒ ａ ｉ ｎＶｅ ｓ ｓ ｅ ｌ Ｄ ｉ ｓ ・ Ｎｏ ｖ ２ Ｏ１ ６ ， Ｖ ｏ ｌ１ ８ ， Ｎ ｏ ． １ ２
在Ｔ Ｂ Ｉ 模 型中 Ｉ Ｇ Ｆ － １ 表 达 是 显 著 增 加 的 。在 Ｉ Ｇ Ｆ 一 １敲
除小 鼠 的研 究 中 ， 与对照组 比较 ， 受 脑 穿 透 伤 的 青 春 期 小 鼠 Ｉ ＧＦ － １ 基因在 ３ ｄ 后增 商， 并 持 续 １周 。 在 大 鼠外 伤 模 型 中 ，
１ Ｉ Ｇ Ｆ － １在 Ｔ Ｂ Ｉ 后 表 达 增 加
人类 健 康 的 疾 病 之 一 。 我 国 的 Ｔ Ｂ Ｉ 发病率为（ １ ０ ０ ｎ２ ０ ０ ） ／ １ ０
万人 ， 其 中重 型 ＴＢ Ｉ 患者 占 １ ８ ～２ Ｏ ， 其死 亡率 占 ３ ｏ ～ ５ Ｏ ％ 。至 今 我 国 Ｔ Ｂ Ｉ 所 致 的 死 亡 率 仍 处 于 居 高 不 下 的 态
Ｉ Ｇ Ｆ 一 １的羧 基 末 端 比 胰 岛 索 原 多 一 个 Ｄ 区 域 。 Ｉ ＧＦ － １具 有
超载 、 细胞骨架蛋白水解及 突触生理 功能 的改变等 ， 最 终 导 致神经元死亡１ 剞 。这 些关 于继 发性 损 伤 机 制 的理 论 对 治 疗
应 性 星 形 胶 质 细 胞增 生 的 调控 中发 挥 作 用 ， 在 成 熟 的 中枢 神 经系统中 ， 星 形 胶 质 细 胞 通 常 也 延 迟 出现 在 受 损 神 经 元 的部
Ｉ Ｇ Ｆ 一 １ ｍＲ ＮＡ 增 加 的 峰 值 出 现 在 受 伤 后 ２ ４ ｈ 。有 研 究 结 果 证 明， 超早期（ ６ ｈ ） Ｉ Ｇ Ｆ 一 １ 受 伤 中心 区增 加 而 在 周 围部 位 减
势， 伤残 人数 也在 不 断 增 加 ， 这 对 人 类 的 健 康 和 生 命 安 全 构
应， 这 种 反 应 还 可被 不 同的 Ｉ ＧＦ Ｂ Ｐ所 调 节 。Ｉ Ｇ Ｆ 一 １可能 在反
发 性 创 伤 和 继 发 性 创 伤Ⅲ 。 继 发 性 损 伤 包 括 ： 谷氨 酸毒性 、
线粒体损伤 、 氧 自由基 损 伤 、 内质 网 应 激 、 细 胞 因子 释 放 引 起
的炎 症 、 内分泌障碍 、 脑 缺血／ 缺氧 、 脑水 肿、 颅 内压 升 高 、 钙
位或其周围区域 ， 许 多天厅形成 神经胶 质细胞瘢 痕 ， 这 也 许
具 有 重 要 指 导 意 义 。如 果 能 抑 制 损 伤 或 激 活 保 护 脑 组 织 的
靶点 ， 则 可能 实 现 促 进 脑 组 织恢 复 的 作 用 。胰 岛 素样 生 长 因 子（ Ｉ Ｇ Ｆ ） 主要包括 Ｉ Ｇ Ｆ 一 １和 Ｉ Ｇ Ｆ 一 ２ ， 为 同源的单链 多肽 ， 是 一 类 广 谱 性 的促 生 长 因子 ， 它们分 子组成 的 氨基 酸有 ７ Ｏ 相 同。Ｉ ＧＦ 一 １的一 级 结 构 由 ４个 结 构 域 构 成 ， 即 Ｂ域 、 Ｃ域、 Ａ 域 和 Ｄ域 。其 结 构 与 胰 岛 素 原 相 似 ， 与 胰 岛素 原 不 同 的 是 ，
成巨大威胁 ， 对 社 会 劳 动 力 和 人 口 质 量 造 成 相 当 严 重 的 影 响 。Ｔ Ｂ Ｉ 可由直接或间接暴力所致 ， 脑 组 织 创 伤 又 可 分 为原
少， 且指出 Ｉ Ｇ Ｆ － １表 达 是延 迟 的［ ］ 。在 鼠 中枢 神 经 系 统 穿 透
伤模 型中 ， １ Ｇ Ｆ 一 １ 通 过 自分泌 和旁 分 泌 作 用 来 调 节 细胞 的 反
是Ｉ Ｇ Ｆ 一 １表 达增 高 与 神 经 修 复 之 间 关 系 的 一 个 最 显 著 的证
据＿ １ 。Ｉ ＧＦ － １也 在 体 外 试 验 的轴 索 损 伤 中证 实 可 刺 激 星 形
胶质细胞迁移 。
２ Ｉ Ｇ Ｆ － １参 与 中枢 神 经 系 统 损伤 修 复 的机 制