抗体偶联药物
抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则(征求意见稿)
抗体偶联药物的研究与评价
抗体偶联药物（Antibody-drug conjugates, ADCs）是一种具有广泛应用前景的新型药物，通过将单克隆抗体与细胞毒素偶联而形成。
这种药物可以通过特异性地识别癌细胞表面的抗原，将细胞毒素释放到肿瘤细胞内部，从而实现对癌细胞的有选择性杀伤。
在抗体偶联药物的研究与评价过程中，有一些重要的技术指导原则需要遵循。
首先，选择合适的抗体是至关重要的。
抗体应具有良好的特异性和亲和力，能够高效地结合到目标抗原上。
同时，抗体的结构和稳定性也需要考虑，以确保药物的稳定性和安全性。
其次，有效的药物载体也是关键因素之一。
药物载体应具有合适的化学性质和生物学特性，能够稳定地与抗体结合，并在抗体与肿瘤细胞结合后释放细胞毒素。
常用的药物载体包括小分子药物、蛋白质和核酸等。
此外，药物的连接方式也需要谨慎选择。
连接方式应该稳定、可控，并且不会对抗体的特异性和亲和力产生明显的影响。
常用的连接方式包括可逆连接和不可逆连接。
在药物评价方面，需要进行一系列的体外和体内实验。
体外实验可以评估药物的特异性、亲和力和稳定性等性质。
而体内实验则可以评估药物的药代动力学、药效学和毒性等方面。
这些实验结果可以为临床试验提供可靠的依据。
总之，抗体偶联药物的研究与评价是一个复杂而重要的过程。
抗体偶联药物
抗体偶联药物（ADC的涅槃重生抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC ）是将抗体与细胞毒性药物连接起来，通过抗体的靶向作用将细胞毒药物靶向肿瘤，进而降低化疗中常见的药物非特异性的全身毒性。
抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC ）的研究可以追溯到1980s，，但是直到2000年，首个抗体偶联药物gemtuzumaboz ogamicin （商品名Mylotarg，Pfizer研发）才被FDA B准用于治疗急性粒细胞白血病，但由于偶联技术、靶向性、有效性等受限，完整的抗体偶联药物在血液不稳定，导致致死性毒性的产生，于2010年撤市。
这使得本就不明朗的ADC药物研究，更蒙上了一层阴影。
但是随着Takeda/Seattle Genetics 通过对原有技术的改进，利用自己的新型抗体偶联技术开发了brentuximabvedotin （SGN-35商品名Adcetris ，）新型抗体偶联药物，并与2011年被FDA批准用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。
2013年抗体偶联药物再次取得突破，Ge nen tech/Immu noGen 联合开发的Ado-trastuzumabemtansine （T-DM1,商品名Kadcyla ）被FDA批准用于HER2阳性乳腺癌，这是首个针对实体瘤的抗体偶联药物。
随着这两个药物的研发成功，ADC药物再次以火热的状态进入人们的研究视野。
1、进入临床阶段ADC药物截至目前大概有30多种ADC药物进入临床开发阶段（表1），统计表中30 种药物针对适应症发现，其中仅有4种药物针对实体瘤。
主要原因：抗体难于透过毛细管内皮层和穿过肿瘤细胞外间隙到达实体瘤的深部。
而使用抗体片段，如Fab,制备分子量较小的偶联物，可能提高对细胞外间隙的穿透性，增加到达深部肿瘤细胞的药物量。
因此“抗体的小型化或适度的小型化将会是研制ADC药物的重要途径”。
抗体药物偶联物结构
抗体药物偶联物结构抗体药物偶联物（ADCs）是一种特殊的生物医药分子，由三个主要组成部分构成：靶向抗体、药物负载物和连接物。
靶向抗体是ADCs的关键组分，它能够特异性地结合到肿瘤细胞表面的抗原，将药物负载物精确地送到目标细胞，并释放药物以实现治疗效果。
药物负载物通常是具有细胞毒性的化学物质，可以杀死肿瘤细胞。
ADCs的结构可以分为线性结构和环状结构两类。
线性结构ADCs由药物负载物直接连接到抗体上，形成单一的连接点。
而环状结构ADCs是通过一个或多个架桥分子链接药物负载物和抗体，形成多个连接点。
这些连接点的位置可以是抗体上的氨基酸残基（如赖氨酸、丝氨酸、半胱氨酸等）、药物负载物上的官能团（如羧基、氨基等）或连接物上的官能团。
靶向抗体是ADCs的核心组成部分，它通常是一种单克隆抗体，具有对肿瘤细胞表面抗原的特异性结合能力。
这些抗原可以是肿瘤特异性抗原（TSAs）、肿瘤相关抗原（TRAs）或表达在肿瘤细胞表面的其他分子。
常用的抗体包括IgG1、IgG2、IgG4等，它们通过免疫系统的Fcγ受体介导吞噬作用，增强了ADCs的抗肿瘤作用。
药物负载物是ADCs的活性成分，它可以是各种细胞毒性药物，如紫杉醇类（Paclitaxel）、顺铂（Cisplatin）、毒蕈碱类（MMAE、DM4）等。
这些药物可以选择性地杀死目标细胞，减少对正常细胞的毒性作用。
此外，一些药物负载物还具有免疫调节作用，能够增强宿主免疫系统对肿瘤的免疫应答。
连接物是将抗体和药物负载物连接起来的分子。
它在ADCs中起到稳定药物负载物和抗体结构的作用，并能够在肿瘤细胞内部释放药物。
连接物可以使用非氨基酸的化学键（如烷基醚、硫醇醚等），以确保连接的稳定性和可逆性。
同时，连接物还必须具有足够的化学稳定性，以在体内维持ADCs的活性。
ADCs的研发和设计过程中需要考虑许多因素，例如靶向抗体的选择、药物负载物的适应性和连接物的稳定性。
近年来，ADCs在肿瘤治疗领域取得了重要的突破，如Brentuximab vedotin和Trastuzumab emtansine等已经成功上市并被广泛应用于临床。
ADC药物分析检测
百泰派克生物科技
ADC药物分析检测
ADC抗体偶联药物是治疗肿瘤和癌症等重大疾病的新型生物药物，由单克隆抗体、
小分子化学毒素和偶联剂组成。
ADC抗体偶联药物将单克隆抗体的特异性和小分子
化学毒素的强杀伤性结合，有针对性的消灭肿瘤细胞或癌细胞。
由于抗体偶联药物在疾病治疗中的广泛应用，这使我们不得不关注其质量和安全性，在人工合成该药物的过程中可能会出现一些不符合标准的“次品”，如未发生偶联的单克隆抗体和细胞毒素，以及未在预定位点发生结合的药物等，导致药物不能发挥预期的药效，存在一定的安全隐患，可能对人体健康和生命造成危害。
因此有必要对其组成、结构、药效、安全性和药物抗体偶联比（DAR）等进行严格的分析检测，帮助生物制药厂商生产出符合标准的生物药物。
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医药生物之抗体偶联药物ADC专题报告
医药生物之抗体偶联药物ADC专题报告抗体偶联药物（Antibody-DrugConjugate，ADC）是通过连接子（linker）将具有生物活性的小分子药物偶联至单克隆抗体（单抗）上而产生的。
目前绝大部分ADC是由靶向肿瘤抗原的抗体通过连接子与高效细胞毒性的小分子化学药物偶联而成，利用抗体与靶抗原特异性结合的特点，将小分子药物靶向递送至肿瘤细胞进而发挥杀伤肿瘤的作用。
近年来，随着新的接头、小分子毒素、抗体以及靶点发现技术的不断发展，ADC早期的问题不断被克服，陆续有ADC药物的上市，以及此类药物在血液瘤、实体瘤中展现得良好临床效果，ADC市场在经历了沉寂期后又获得了资本新一轮的关注。
1、春风来不远，ADC市场渐入佳境大道且泛然，ADC药物研发步入火热期。
2000年第一个ADC药物Mylotarg上市以来，十年ADC未有第二个药物上市，随着ADC药物技术的成熟，随后的七八年FDA批准了三个ADC药物，2019年一年甚至连续批准三个ADC药物的上市。
引发了厂商的热情，更多的厂商参与到ADC的药物开发中。
ADC药物聚焦肿瘤领域，临床I期之后的管线中，88.3%的项目集中在肿瘤领域，其次是免疫领域，占比5.3%。
截至2020年Q1，全球处于活跃状态的ADC药物共311个。
临床二期和三期的研发管线有33个。
ADC研发地域分布较为集中，研发速度上中国仅次于美国。
从地域分布来看，美国有139个ADC药物研发产品，中国紧随美国的研发速度，有ADC研发项目42个。
目前已上市的ADC药物均由欧美药企包揽，中国临床管线还以临床一期和临床二期为主，还未有主研发的ADC药物上市。
Kadcyla和Adcetris两款药物在美国上市后，在2019年、2020分别通过中国NMPA中国上市，中国进展最快的本土企业为百奥泰三期的BAT-8001和荣昌生物的RC-48。
ADC近年来的火热，除了获批进入密集期外，其临床效果的显著是根本原因。
抗体adc偶联工艺
抗体adc偶联工艺
抗体均为蛋白质分子，可以结合到特定的抗原上。
ADC（Antibody-Drug Conjugate，抗体
药物偶联物）是一种通过将特定的药物与抗体结合来增强治疗效果的药物传递系统。
抗体ADC的偶联工艺通常包括以下步骤：
1. 选择适当的抗体：选择具有高亲和力且特异结合于靶向肿瘤细胞的抗体。
通常选择单克隆抗体，以确保高度专一性。
2. 修饰抗体：在抗体分子上引入化学修饰，以提供药物偶联的位置。
最常用的修饰是通过基于酶的反应，如Sortase A，将药物结合位点引入抗体分子中。
3. 药物偶联：将药物与修饰后的抗体结合。
药物通常是细胞毒性化合物，如化疗药物。
偶联的方法包括使用特定的化学反应（如酰胺反应）、交联剂（如SMCC）或特定酶的使用（如Lys-C）。
4. 纯化和表征：纯化ADC以去除未偶联的抗体和未偶联的药物。
然后，对ADC进行各种表征，如浓度测定、电泳分析和质谱分析。
5. ADC稳定性评估：对ADC的稳定性进行评估，包括在不同的温度、pH和储存条件下的稳
定性检测。
抗体ADC的偶联工艺可以根据具体的药物和抗体的要求进行修改和改进。
这种技术可以增强
药物的特异性，减少对正常细胞的毒性，提高治疗效果，并降低治疗剂量和副作用。
单克隆抗体与抗体药物偶联物作用机理的差异
单克隆抗体与抗体药物偶联物作用机理的差异
单克隆抗体与抗体药物偶联物是两种不同的药物形式，它们的作用机
理也有所不同。
单克隆抗体是一种由单一克隆细胞产生的抗体，具有高度特异性和亲
和力，可以选择性地结合到特定的抗原上。
单克隆抗体可以通过不同
的机制发挥作用，如直接结合抗原、介导细胞毒性、激活免疫细胞等。
单克隆抗体的作用机理主要是通过结合抗原来发挥作用，从而阻止或
减轻疾病的发展。
抗体药物偶联物是将药物与抗体结合形成的复合物，可以通过抗体的
特异性和亲和力将药物送到病变部位，从而提高药物的疗效和减少副
作用。
抗体药物偶联物的作用机理主要是通过药物的作用来发挥作用，而抗体则起到载体的作用。
单克隆抗体和抗体药物偶联物的作用机理差异主要在于作用靶点的不同。
单克隆抗体主要作用于抗原，而抗体药物偶联物则主要作用于药物。
此外，抗体药物偶联物还可以通过抗体的特异性和亲和力将药物
送到病变部位，从而提高药物的局部浓度和疗效。
总的来说，单克隆抗体和抗体药物偶联物虽然作用机理有所不同，但
都是重要的生物制剂，可以用于治疗多种疾病。
随着技术的不断发展，这两种药物形式的应用前景将会更加广阔。
抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则
抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则1. 引言随着癌症的不断增加，抗肿瘤疗法的研发变得尤为重要。
抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates，简称ADCs）作为一种新型的抗肿瘤疗法，具有针对性强、毒副作用小等优点，成为当前研究热点之一。
本文将深入探讨抗肿瘤抗体偶联药物的临床研发技术指导原则，以期为相关研究提供指导。
2. 抗体的选择与修饰2.1 抗体的选择在ADCs的研发中，选择合适的抗体是至关重要的。
抗体应具备高亲和力、选择性和稳定性，以确保药物的效果和安全性。
此外，抗体还应具备良好的渗透性和内化能力，以便将药物有效地输送到肿瘤细胞内部。
2.2 抗体的修饰为了提高ADCs的疗效，抗体需要进行修饰。
常见的修饰方式包括：PEG化、Fc区域改造、单克隆抗体的亲和力增强等。
这些修饰可以改善抗体的稳定性、降低免疫原性，并增加药物的输送效果。
3. 药物的选择与设计3.1 药物的选择ADCs的药物部分通常是一种细胞毒素，如紫杉醇类、顺铂类等。
药物的选择应考虑其抗肿瘤活性、毒性和稳定性等因素。
同时，药物还应具备适当的水溶性，以便与抗体进行偶联。
3.2 药物的设计药物的设计是ADCs研发中的关键环节。
药物需要具备良好的靶向性和选择性，以确保药物仅在肿瘤细胞内释放。
此外，药物还应具备适当的释放速度和稳定性，以确保药物在输送过程中不会过早释放或过度稳定。
4. 偶联化学反应与连接方式4.1 偶联化学反应ADCs的制备通常采用化学偶联的方法。
常用的偶联反应包括氨基酸残基间的偶联、糖基化偶联等。
选择合适的偶联反应可以提高药物的稳定性和药效。
4.2 连接方式ADCs的连接方式是影响药物效果的重要因素。
常见的连接方式包括可逆连接和不可逆连接。
可逆连接方式可以在药物到达肿瘤细胞内后释放药物，而不可逆连接方式则将药物永久地结合在抗体上。
选择合适的连接方式可以平衡药物的稳定性和释放速度。
5. 药物的药代动力学与毒理学评价5.1 药代动力学评价药代动力学评价是衡量药物在体内代谢和排泄情况的重要指标。
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抗体偶联药物（ADC）的涅槃重生 抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC）是将抗体与细胞毒性药物连接起来，通过抗体的靶向作用将细胞毒药物靶向肿瘤，进而降低化疗中常见的药物非特异性的全身毒性。抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC）的研究可以追溯到1980s，，但是直到2000年，首个抗体偶联药物gemtuzumab ozogamicin（商品名Mylotarg，Pfizer研发）才被FDA批准用于治疗急性粒细胞白血病，但由于偶联技术、靶向性、有效性等受限，完整的抗体偶联药物在血液不稳定，导致致死性毒性的产生，于2010年撤市。这使得本就不明朗的ADC药物研究，更蒙上了一层阴影。
但是随着Takeda/Seattle Genetics 通过对原有技术的改进，利用自己的新型抗体偶联技术开发了brentuximab vedotin（SGN-35，商品名Adcetris，）新型抗体偶联药物，并与2011年被FDA批准用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。2013年抗体偶联药物再次取得突破，Genentech/ImmunoGen联合开发的Ado-trastuzumab emtansine（T-DM1，商品名Kadcyla）被FDA批准用于HER2阳性乳腺癌，这是首个针对实体瘤的抗体偶联药物。随着这两个药物的研发成功，ADC药物再次以火热的状态进入人们的研究视野。
1、进入临床阶段ADC药物 截至目前大概有30多种ADC药物进入临床开发阶段（表1），统计表中30种药物针对适应症发现，其中仅有4种药物针对实体瘤。主要原因：抗体难于透过毛细管内皮层和穿过肿瘤细胞外间隙到达实体瘤的深部。而使用抗体片段，如Fab，制备分子量较小的偶联物，可能提高对细胞外间隙的穿透性，增加到达深部肿瘤细胞的药物量。因此“抗体的小型化或适度的小型化将会是研制ADC药物的重要途径”。 同时我们还能看到ImmunoGen、Seattle Genetics在现有ADC药物研发中占有绝对的统治地位，这得力于他们成熟的抗体偶联技术——利用天然抗体自身的赖氨酸和半胱氨酸中的巯基偶联药物（non-specific）。
2、如何才能成功开发出一种ADC药物？ 一种成功的ADC药物（图1所示）主要包括四个方面：合适的靶点（Tumor Antigen）、高度特异性的抗体（Antibody）、理想的偶联子（Linker）、高效的药物（Cytotoxic Drug）。
第一、靶点选择的依据 现在ADC药物主要应用于抗肿瘤作用，因此在选择靶点时，理想的靶点抗原，应在在肿瘤细胞表面过量表达，但是在正常组织中无表达或者极少表达。其次当ADC药物中抗体和靶点集合后，可有有效内化，进入细胞内释放药物，对靶细胞进行杀伤。
第二、抗体的特异性，亲和力和药代动力学研究Antibody specificity, affinity, and pharmacokinetics
抗体和靶抗原的高亲和力是ADC有效起到靶向杀伤的核心所在，一般认为亲和力指数KD 10 nM是对抗体的基本要求。在这基础上，在筛选免疫原性低，半衰期长，在血液中稳定的抗体。
第三、偶联子（Linker）的选择 selection and intracellular drug release 理想的linker既可以在血液中维持稳定，又可以在靶细胞有效释放药物。现在常用的Linker可以分为两大类： cleavable linkers 和non-cleavable linkers。目前研究中发现，已有7个B细胞受体(CD19, CD20, CD21, CD22, CD79b, and CD180) 使用cleavable linkers可以起到有效的效果。相反，在使用non-cleavable linkers时只有CD22 和 CD79b抗原可以跟抗体结合后，有效的将ADC转运至溶酶体，并把药物释放出来，杀伤靶细胞。因此在选在使用那种linker时必须结合靶点的自身性质进行选择。
第四、细胞毒性药物的选择 由于抗体进入体内后，能有效进入肿瘤部位的约占总量的0.003–0.08%，因此就需要药物对靶细胞具有高效，高灵敏的杀伤作用(free drug IC50: 10-11–10-9M)。目前常用的药物主要有两大类——microtubule inhibitors and DNA-damaging agents。
3、ADC发展趋势 3.1定向偶联技术（Site-specific conjugation） 目前走在开发最前列的ADC药物均使用传统的偶链技术（no-specific conjugation），最大的缺点就是得到的产品是一种每个抗体载有不同药物分子数的混合物）；无法实现特定位置偶联药物，更重要的是临床评价难得到均一数据（eg，PK）。针对这些缺点，定向偶联技术成为各大公司追逐的热点。使用定向偶联技术可以使每个抗体上携带相同数目的药物分子数，得到均一性的ADC药物。利于药效学的研究和评估。并且在临床中能够得到更加稳定有效的效果。其中Ambrx的Unatural Amino acid（pAcPhe）技术更有应用及推广前途。
3.2多价偶联ADC药物 抗体药物以及疫苗的发展过程都是从单价药物向多价药物进行发展。ADC也应该会走这个发展历程，即在同一个抗体链接几种相互协同的小分子来提高药物的药效。这就需要更完善的偶链技术，至需要对两种甚至更多种技术进行整合使用。但是现在，在Site-specific技术中，过度追求了在特定位点偶联特定分子数，忽略了偶联的多样性。
实用传统技术进行多价偶联药物，需要在一个抗体上同时偶联多种药物，这时抗体自身修饰链接基团的单一性，会造成混合型产品，无法保证每个抗体上同时携带不同的药物。
这个难题可以通过Site-specific技术来解决，在进行Site-specific修饰时，可以设计多种不同的偶联基团，这就可以使用一种基团来针对带有对应基团的linker进行药物偶联。最终通过linker多样化改造进行多种药物的链接，实现多价偶联ADC药物。
单抗及其偶联物均为大分子物质。庞大的药物分子难于透过毛细管内皮层和穿过肿瘤细胞外间隙到达实体瘤的深部。而使用抗体片段，如Fab、Fab′制备分子量较小的偶联物，可能提高对细胞外间隙的穿透性，增加到达深部肿瘤细胞的药物量。“小型化或适度的小型化是研制ADC药物的重要途径。” 第1章 抗体偶联药物研发进展 Ingrid Sassoon and Véronique Blanc 摘 要 在肿瘤治疗中，虽然许多单独给药的裸抗药物临床疗效有一定的局限性，但毋庸置疑的是，生物治疗手段已在癌症治疗中担当着日益重要的角色。如果将具有治疗应用前景的抗体和小分子化学药物通过偶联反应制备抗体偶联药物(antibody-drug conjugate，ADC)，则可以达到进一步提高抗体疗效的目的。因为ADC药物不但能特异性识别肿瘤细胞的表面抗原，而且可利用自身携带的高效小分子药物毒素杀灭肿瘤靶细胞。然而ADC药物的设计并不仅仅是简单的组合，它需要对特定肿瘤靶点和其适应证进行全方位考量，并在此基础上将抗体、连接子和小分子药物毒素三部分合理地整合在一起。现阶段大部分进入临床试验的新一代ADC药物，都是建立在不断总结第一代ADC药物的经验基础上并结合日益更新的技术所研发的。维布妥昔单抗(Adcetris?)是将抗CD30单克隆抗体和一种高效微管生成抑制剂偶联而成的ADC药物，用于治疗“霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)”和“间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphomas)”，该产品也是迄今为止唯一成功上市的ADC药物。至今总共有27种抗体偶联药物进入临床试验(2013年)，适应证主要涉及恶性血液肿瘤和实体肿瘤治疗。其中，曲妥珠-美坦新衍生物(trastuzumab emtansine，T-DM1)是曲妥珠单抗通过不可切除连接子偶联美坦新衍生物(DM1)构成的。在III期临床试验中，该药物对人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)阳性且难治/复发转移性乳腺癌表现出显著疗效。而另一些正在进行临床试验的ADC药物，如CMC-544、SAR3419、CDX-011、PSMA-ADC、BT-062和IMGN901，其抗原靶点、连接子及所偶联的药物也越来越多样化，这使我们对ADC药物的理解不断深入，同时也使得曾经一度停滞不前的ADC药物再次迎来了新的发展机遇。为了提升疗效，ADC药物依然还面临着各种挑战，主要包括：仍需进一步提高治疗指数、靶点的精准选择、对ADC药物作用机制的透彻理解，更好地了解和控制ADC药物脱靶效应的毒副作用，以及临床试验方案的优化和确定(包括患者的选择、给药方案的设计等)。 关键词：抗体偶联药物，癌症，细胞毒，连接子，抗体，美坦新，奥瑞他汀(Auristatin)，卡奇霉素(Calicheamicin)，曲妥珠-美坦新衍生物(T-DM1)，SGN-35，CMC-544 1 引 言 几十年来，肿瘤学的深入研究一直在为战胜癌症并且延长患者生命这一目标而努力奋斗。如今抗肿瘤生物药(如抗体、多肽和蛋白质)在肿瘤治疗药物中也逐渐占有了一席之地，通常这些生物药物会与放疗和化疗药物联合使用。虽然抗体药物与小分子药物相比具有许多优势，如：①抗体药物对抗原阳性的肿瘤细胞具有高度特异性，因此可降低因药物脱靶效应对正常组织的毒性；②具有更长的半衰期等。但迄今为止只有13种肿瘤治疗的抗体药物获准上市[1]。这也再次说明确定一个靶点并通过该靶点抗原的表达水平来调控影响肿瘤增长的困难性，以及单克隆抗体药物单独给药时其临床疗效的局限性。而利用毒素、细胞毒素药物以及放射性核素改造修饰的抗体或抗体片段，已被公认为是一种既能高效杀伤靶细