谈新农药的创制-王大翔,柏再苏

再如韩国的 L G 公司 , 以日本组合化学 公司的 KIH - 2023 为基础 , 加以基团的改 变 ,就创制出了新除草剂 Pyribenzo xim 。
此药不但有高的生物活性 ,而且对水稻 、 谷物等重要作物有好的选择性 , 也是很好的 成就 。同时说明 ,用已有的高效化合物为先导 化合物 ,是可以有所创新的 。
1998 年在亚太杂草学术讨论会上 , 韩国 化学技术研究所发表了有关此类除草剂的新 创造 。如 :除草剂 E K - 2612 。韩国化学技术 研究所的新农药创制可以看出 , 即是用 BASF 公司的环已烯酮肟醚类除草剂为先导 化合物 。在保持基本母体结构的同时 ,有在部
分结构作了很大的变更 , 使他们创造出了更 高效的新农药 。
这些实例 , 说明以已有农药作为先导化 合物 ,再加以创造性的新设计 ,创造出高生物 活性的新农药 ,是一条很有实效的途径 。
需要强调的是 , 在新化学结构设计时的 创新 。如果 ,只在所选择的先导化合物的化学 结构上做些小修小改 , 虽然也得到一两个高 效化合物 ,终归无法形成自己的系列 ,无法在 国际上竞争 。而在以已有高效化合物为先导 化合物的同时 , 在新化合物的化学结构设计 时 ,进行创造性的化学结构改造 ,虽然增加了 工作难度和工作量 ,但在得到成功时 ,就会得 到一系列的成果 ,形成自己的新农药系列 。
过去的一些高效农药是从天然化合物的 模拟中创制的 , 如拟除虫菊酯类化合物便是 从天然除虫菊的化学成分为先导化合物而创 制底 。此外还有些农药是从模拟天然产物的 而合成的化合物筛选中得到先导化合物的 , 如诸多保幼激素类化合物等 。 2. 3 利用高效新农药为先导化合物
早在农药发展初期 , 各公司即采用此种 方法 。如有机磷杀虫剂大部分是以 1605 、 1059 等杀虫剂为母体的 。日本住友化学公司 开发的杀螟松 ,以 1605 为先导化合物 。
果 。如其中如下化合物 No . 5 ,药效不高 。用 药量为 500g/ ha 。而化合物 No . 1 ,则是超高 效的化合物 ,用药量为 56g/ ha 。
化合物 No . 5
化合物 No . 1
6 高效化合物的选定
在高效化合物选定之后 ,首先进行的是专 利申请 , 以及时地保护知识产权。同时也是此 类化合物初步开发的开始 。这里所谓的开发包 括化合物变为产品前的一切必需的工作 。
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醚 ,曾经是许多除草剂的先导化合物 :日本农 药公司的甲氧除草醚 、三井东亚公司的草枯 醚 、英国 IC I 公司开发的氟磺胺草醚以及 Ciba - Geigy 公司开发的三氟硝草醚 。1997 年 11 月美国氰胺公司专利 U S 5 , 686 , 617 , 公布了一系列的含有苯并三唑基团的二苯醚 超高效除草剂 。例如具有如下化学结构的化 合物是超高效的除草剂 :
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特稿
谈新农药的创制
柏再苏 王大翔 (沈阳化工研究所 沈阳 110021)
在当前世界农药的发展和加强知识产权 保护的新形势下 , 我国新农药的创制已是必 由之路 。在我国 ,新农药创制的经验较少 。除 增加投入 、研究者应增强信心之外 ,走正确的 途径 ,选择好的方法 ,是加快新农药创制步伐 的关键 。
如 KIH - 9201 、E T - 751 等 , 主要是改 变了杂环部分 ,而在许多新的专利中 ,对苯环 部分也做了较大的改动 。
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BASF 公司的新专利报道 , 在苯基部分 的 4 ,5 位 ,并入了杂环 ,而杂环部分则是脲嘧 啶。
而住友化学公司的专利 , 则创造性地在 苯环的 5 ,6 位并入了杂环 ,成为苯并呋喃基 , 同时在 4 位保留卤素原子 。
4 生物活性筛选
生物活性的筛选 , 是新农药的创制中十 分重要的环节 。最为重要的是要考虑如何不
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使有效的化合物被遗漏 。因此一般在设计时 虽然有其目标 , 但在筛选时仍要进行多方面 的筛选 。如设计目标是杀虫剂 , 也要进行杀 菌剂和除草剂的筛选 。许多事实说明 , 有时 会经过筛选 ,得到高效的农药 ,而并非是原设 计的目标 。如 Ro hm and Haas 公司开发的酰 肼类杀虫剂 , 其先导化合物是杀菌剂 。在杜 邦公司开发的稠杂环酰苯胺类杀虫剂中 , 有 一些具有杀菌效果 。
此外 ,有些化合物由于不同的作用机制 , 其药效的作用发挥较慢 ,易于在筛选时使有效 化合物被遗漏 。如杀虫剂中的昆虫生长调节 剂、某种激素的抑制剂等。在除草剂方面 ,则有 芽前芽后之分 ,而且由于作用机制不同 ,其效 果的快慢各异 。也是在筛选中要注意的问题 。
在现代的筛选中 , 当然仍以生物的活体 测定为主 , 但有时使用离体的方法也是可行 的粗筛选的方法 。如使用从植物中萃取出的 原卟啉氧化酶 , 筛选除草剂就是常见的方 法 。但最终仍必需在生物活体上测定 。
2 先导化合物的选择
先导化合物的选择是新农药创制的关 键 。如果选择得当 , 便会使创制工作顺利进 行 ,并更好 、更快的取得成果 。
先导化合物必须是具有高生物活性的一 类化合物 , 而且必须是创制者认为可以从中 创制出具有新颖性的新化合物 , 至少在农药 领域是新的化合物 , 即在申请专利时所要求 的新颖性 。 2. 1 随意性的筛选
此两个化合物都可用于玉米和大豆田防 除杂草 , 用药量前者为 56g/ 公顷 , 后者为 11g/ 公顷 。此药比除草醚生物活性提高了 20 - 100 倍以上 。
原卟啉原氧化酶抑制剂类除草剂的开 发 , 起始于法国 Rho ne Po ulenc1969 年开发 O xadiazo n (商品名为 Ro nstar ,代号为 : R P 17623) 。此化合物的生物活性并不很高 , 每 公顷用药量为 1～4kg 。其化学结构是 :
此后 , 日本住友化学公司发表了一系列 的有关的专利 , 发现了超高效的新化合物 。 如化合物 S - 23121 , 用于麦类田中除草 , 用 药量为 10～20g/ ha 。
其后各公司纷纷以此化合物为先导化合 物 , 在近 20 年中 , 创造出有一系列高效及超 高效的此类新品种 。Flut hiacet - met hyl 是 日本组合化学公司开发的 , 代号为 KIH 9201 ,商品名为 Actio n 。
创制新农药 ,需要经过如下的步骤 : 创制目标的确定 —→先导化合物的选择 —→新化合物的设计与合成 —→生物活性筛 选 —→有效化合物的优化 —→高效化合物的 选定 —→药效大田试验及毒性的试验 —→新 化合物工业化开发
1 创制目标的确定
创制新农药 , 首先当然要确定创制的目 标 。即是要明确 ,创制杀虫剂还是杀菌剂 ,还 是除草剂 。目标确定之后 , 才便于选择先导 化合物等项工作的进行 。
Novartis 公司 EP0796856 也将苯基 改 为苯并呋喃基 ,而杂环部分改为吡唑基 ,这显 然是利用了住友化学公司的以上的成就 。
组合化学公司的新专利 WO 9742188 , 则 别出心裁 ,将苯环部分改为苯并吡咯 ,而杂环 部分则为脲嘧啶 。
拜耳公司将氯乙酰苯胺 (如丁草胺) 改为 杂环氧乙酰苯胺 , 创制出一类超高效的除草 剂。
我们以为 ,此种方法最适合我们的国情 , 应是我国新农药创制中 , 选择先导化合物的 主要方法 。
在近年利用高效新农药为先导化合物最 为明显的实例 , 就是磺酰脲类除草剂 。在杜 邦公司开发出氯磺隆之后 , 各农药化学公司 便纷纷开发新的此类化合物 , 都是以氯磺隆 为先导化合物的 。
美国 Ro hm and Haas 公司开发的除草
此药可用于玉米和大豆田防除杂草 , 用 药量为 3 - 15g/ ha 。
在 KIH - 9201 出现之后 , Ciba - Geigy 公司的专利 EP45774
这显然是以 KIH - 9201 为先导化合物 , 进行新化合物合成的 。
3 新化合物的设计和合成
选择先导化合物只是为新化合物的合成 找到一个模型 ,而新化合物的合成还必须 3. 1 由于以已有化合物作为先导化合物 , 这些化合物他人作过许多研究 , 因此必需作 大量的文献调查 , 这样既可避免重复别人的 工作 ,又可以从前人的工作中得到启发 。 3. 2 新农药创制中的分子结构设计时 , 既 要利用先导化合物的主体结构 , 而更重要的 是进行创造性的思维 , 设计出新颖而又可能 有效的化学新结构 。在原先导化合物的化学 结构上作小的更改 ,如改变某个原子 ,但这种 方法局限性很大 。我们以为在化学结构上作 较大的变革 , 是较好的方法 。而在化学结构 设计时 ,必需保持主体结构的同时 ,还要知道 化学结构和生物化学的关系中的重要部分 , 在设计时加以注意 。
5 有效化合物的优化
在有效化合物筛选出来之后 ,为了得到药 效更好的化合物 ,还必需要进行优化 。所谓优 化 ,也就是在化学结构是再作一些细小的变 动 ,再进行筛选 ,以得到较为理想的化合物。
有些化合物的某些基团 , 对生物活性有 很大的影响 。所以对某些化学基团的变动常 常是十分有益的 。
有效化合物的优化 , 是新农药创制中的 十分重要的一环 。高效或超高效的化合物几 乎都是经过多次 、逐步优化后才得到的 。比 如除草醚发展到现在 American Cyanamid 公司的超高效化合物 , 就是逐步优化的结
下面我们以环已烯二酮肟醚类除草剂为 例 , 来说明进行新农药创制中的创造性思维 的重要性 。
在 1985 年 Brighto n 植保会上 ,BA SF 公 司发表了关于 cyclo xydim 除草剂的文件 ; 而 在 1987 年的 Brighton 植保会上 ICI 公司发 表了关于 t ralko xydim 的文件 。此后相继出 现了 clet ho dim , allo xydim , IC IA 0051 等除 草剂 。此类化合物 ,现在仍然是高效新除草剂 的生长点 。