第八章 镇痛药
药物化学 第八章 非甾类抗炎药
白三烯的作用
• 白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出液内具有 较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症的
扩大与加剧。LTB4是目前所知的最强的白细胞趋化剂。在过
敏反应时所发现的慢反应物质（SRS-A），主要是LTC4 和 LTD4的混合物。它们对许多过敏性炎症的发生起重要作用。 因此抑制5-脂氧化酶的活性，控制白三烯的生物合成，可治疗 过敏和炎症等疾病。
P-262
一、苯胺类 (Anilines)
发展 乙酰苯胺(Acetanilide) ，1886年发现，具有很强的解热镇痛作 用，称“退热冰”并在临床上使用。后因其毒性太大，可导致 出现高铁血红蛋白和黄疸，已停用。人们认为乙酰苯胺体内代 谢得到对氨基酚，毒性较大。 非那西丁： 1887年，长期服用可致癌，已停用。 用于发热、头痛、神经痛和痛经等。
解热镇痛药
非特异性致炎物质和抗原
PG合成增加
协同作用
组织胺、缓激肽、5-HT等释放
扩张血管、毛细血管通透性 增加 、痛觉增敏
扩张血管、毛细血管通透性 增加、渗出致痛
炎症 （红斑、水肿、发热、疼痛 ）
镇痛作用特点
• 适用于中等程度的疼痛如牙痛、头痛、肌肉 痛等慢性钝痛 • 无效：创伤引起剧痛，内脏平滑肌绞痛 • 无欣快现象，无呼吸抑制作用 • 长期使用一般不产生耐受性和依赖性
抑制环氧合酶活性，使体内前列腺素的生物合成减少。前列
腺素（prostaglandins, PGs）
• 麻醉性镇痛药：
作用于中枢（全麻）或外周神经（局麻），阻断神经的传导， 使意识、感觉、反射暂时消失。
• 阿片样镇痛药：
作用于中枢神经系统，通过对痛觉中枢的选择性抑制作用，使 疼痛减轻或消除，不干扰神经冲动的传导，不影响意识、触觉 及视觉等。
第八章镇痛药
N
HO
O
OH
吗啡的性质：
（1） 化学性质 吗啡结构中3位有酚羟基，呈弱酸性；17位的叔氮 原子呈碱性； －酸碱两性，临床上常用其盐酸盐
10
吗啡的性质：
（2） 稳定性 a. 3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，
放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色， 生成毒性大的双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡。
13
吗啡的性质：
•吗啡口服后在胃肠道吸收，但肝脏中的首过效应显 著，生物利用度低，常皮下注射使用。 •为m阿片受体强激动剂，镇痛作用强，还有一些镇 咳和镇静作用，临床上用于抑制剧烈疼痛及麻醉前 给药。 •不良反应较多，成瘾性强，滥用危害极大。 •需按国家颁布的《麻醉药品管理条例》管理。
14
吗啡结构改造
疼痛概述
疼痛：多种疾病的常见症状之一。 分类：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）。 病理生理意义：疼痛是直接作用于身体的伤害性
刺激在脑内的反应，也是一种保护性警觉功能； 但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常伴随情 绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。
1
镇痛药
是指作用于中枢神经系统，选择性地缓解 或消除痛觉的阿片样镇痛剂（Opioid agents）。
19
17位结构修饰
羟吗啡酮的衍生物纳洛酮（Naloxone）及 纳曲酮（Naltrexone）为阿片受体的纯拮抗 剂，小剂量能迅速逆转吗啡类作用，临床 上用作吗啡类药物中毒的解救药，也可以 用作研究阿片受体的工具药。
20
吗啡类药物的构效关系
基本药效团
酚羟基被醚化、酰化， 活性及成瘾性均下降， 酚羟基为必需基团
15
吗啡分子的结构修饰
中国药科大学药物化学ppt课件
H
N
N
CH2CH2COOCH3
O
完整版ppt课件
COOCH3
64
5), 二苯基庚酮 Diphenylheptanone 盐酸美沙酮Methadone
HO O HO
N 完整版ppt课件
N O
65
盐酸美沙酮Methadone
4
O
*7
N
1 HCI
4,4-二苯基-6-二甲胺基-3-庚酮盐酸盐
完整版ppt课件
C H 2C O OH
HO C COOH
H
C H 2C O OH
N CH2CH2
61
枸橼酸芬太尼适应症
mu 激动剂 ，80吗啡，用于严重的疼痛 麻醉药
眩晕，恶心
C2H5O C N
完整版ppt课件
C H 2C O O H
HO
C
COOH
C H 2C O O H
N CH2CH2
62
舒芬太尼治疗指数最高，安全性好；阿芬太尼和舒 芬太尼 ，作用迅速，维持时间短，临床通常用于手 术中辅助麻醉。
N
CN
NaNH2
CH3CH2OH H2SO4
H2O,H+
HOOC
N
NC
N
CH3CH2OH HCI
product
H3CH 2COOC
N
完整版ppt课件
58
哌替啶的结构修饰
1. N-引入大基团氟哌啶醇 2. ester amide 苯胺基哌啶类：镇痛活性最强
O O
完整版ppt课件
HCI
N 59
4), 4-苯胺哌啶类 枸橼酸芬太尼
4-苯胺哌啶
N OH
C H 2C O OH
药理学教案
【不良反应】
1．副作用：治疗量可引起眩晕、恶心、呕吐、心悸和直立性低血压等。
2．成瘾性：较吗啡轻，但仍需按照《麻醉药品管理办法》控制使用。
3．急性中毒：可出现昏迷、呼吸抑制，偶有震颤、肌肉痉挛，甚至惊厥。纳洛酮可对抗呼吸抑制，但不能对抗中枢兴奋症状，中毒解救时可配合抗惊厥药。
2.吗啡和哌替啶能否用于分娩止痛？说明用药依据。
3.心源性哮喘和支气管哮喘是否都能用吗啡治疗?为什么？
教学
后记
适当讲授毒品相关知识以加强学生对麻醉药品认识。
教案续页
教学内容
辅助手段时间分配
导入：疼痛有哪些类型？用何药治疗？
一、阿片受体激动剂
吗啡
【体内过程】吗啡口服易吸收，首关消除明显，常采用注射给药。可通过胎盘进入胎儿体内，仅有少量可通过血-脑脊液屏障,但足以发挥中枢性镇痛作用。主要在肝代谢，经肾排泄，亦有少量经乳汁排出。
【作用】
1.中枢神经系统
(1)镇痛镇静：吗啡的镇痛作用范围广，对各种疼痛均有强大的镇痛作用，对持续性慢性钝痛的作用强于间断性锐痛。吗啡还有明显的镇静作用，可改善疼痛患者的紧张、焦虑、恐惧情绪，提高对疼痛的耐受力。随着疼痛的缓解和情绪稳定，部分患者可产生欣快感。吗啡的欣快感常促使患者渴望再次用药以致成瘾。
【难点】1.吗啡的作用、作用机制及临床应用。2.吗啡成瘾性原理及治疗。
教学方法
与手段
讲授
使用教材
及参考书
1、使用教材：王迎新弥曼主编，药理学，第一版，人民卫生出版社，2011年6月
2、参考书：
（1）王开贞于肯明主编，药理学，第6版，人民卫生出版社，2009年7月
（2）弥曼主编，药理学，第2版，人民卫生出版社
第八章镇痛药
第八章镇痛药第一节概论一、镇痛药镇痛药是指作用于中枢神经系统，选择性地减轻剧烈锐痛或钝痛的阿片样镇痛剂，它包括三大类：1、吗啡及其衍生物：阿片生物碱中的主要成分——吗啡2、合成镇痛药：对吗啡进行结构修饰或结构简化发展的合成镇痛药。
3、内源性镇痛物质：体内存在的具有吗啡样镇痛作用的肽类物质。
例如：脑啡肽，内啡肽、强啡肽及其合成类似物。
它们通过与体内存在的阿片受体结合呈现镇痛及多种药理作用。
本类多数药物连续反复应用，可产生耐药性并致成瘾，一旦停药即出现戒断症状，危害极大。
因此本类药物又称为麻醉性或成瘾性镇痛药，受国家颁布的《麻醉药物管理条例》管理。
二、疼痛疼痛是许多疾病的症状，是机体受到伤害性刺激的一种保护性反应，常伴有不愉快的情绪性反应。
疼痛也是疾病诊断的重要依据，如某些急腹症的疼痛部位、疼痛性质、病人体征和表现均具有重要的参考价值。
所以疾病未确诊前慎用镇痛药，以免掩盖病情贻误诊治。
但是剧烈的疼痛如心肌梗死、癌症晚期及外伤等，不仅引起病人痛苦，还可引起生理功能严重紊乱甚至休克、死亡。
故必须合理应用镇用药，缓解疼痛和减轻病人痛苦。
急则治标,缓则治本,标本兼治. 主要矛盾和次要矛盾. 辩证统一的思想.三、阿片及其提取物吗啡<<药物的发现>> P36阿片又称鸦片，是罂粟科植物，罂粟未成熟的蒴果被划破后流出的白色浆汁，干燥呈棕黑色膏状物，内含生物碱、三萜类和甾类等多种复杂成分，但仅有生物碱具有生物活性，已从阿片中提取多种生物碱，其中吗啡含量最多（约9％～17％），其它成分例如可待因（约0.3％～4％）、蒂巴因（0.1％～0.8％）、那可丁（2％～9％）、罂粟碱（0.5％～1％）等。
1805年，从阿片中分离出吗啡；1923年，确定了吗啡的结构；1952年，完成了化学全合成工作。
吗啡镇痛作用强，皮下注射5～10mg吗啡，镇痛作用可维持4～5小时，能显著的减轻或消除疼痛，同时具有镇痛和欣快作用。
阿片类镇痛药
2.熟悉
哌替啶、芬太尼、美沙酮的 结构特征与作用及哌啶类药 物的构效关系
1.掌握
天然生物碱及类似物的构效 关系及吗啡、可待因、纳洛 酮的结构特征与作用
3.了解
布桂嗪、曲马多的结构 特征与作用，阿片受体 和内源性阿片样镇痛物 质
第八章 阿片类镇痛药
• 疼痛是一种感觉，是人体接受体内外的刺激而产生的一种痛苦 的感觉反应
第二节 合成镇痛药
四、苯基丙胺类
• 美沙酮是第一个应用于临床的苯基丙胺类（也称 氨基酮类）药物，主要作用于μ阿片受体，其药理 作用与吗啡相似。
二、吗啡的半合成衍生物
2） 6位氧化, 7、8位还原结构改造
氢可酮
N
N
HO
O
OH
CH3O
O
O
19
第一节 吗啡及其衍生物
二、吗啡的半合成衍生物
3）17位结构改造
NR
R'
HO
O
o
H
R CH2CH CH3 CH2
R'
OH (G-3-13) 纳洛酮 OH (G-3-14) 纳曲酮
研究阿片受体的工具药，解毒剂
造成惊厥 整个神经系统抑制 呼吸衰竭而死亡
3
第八章 阿片类镇痛药
分类--作用分类(靶点—受体)
• 阿片受体激动剂 • 阿片受体部分激动剂（混合型激动-拮抗剂） • 阿片受体拮抗剂
4
第八章 阿片类镇痛药
分类--来源分类
• 吗啡类镇痛药（天然）
• 合成镇痛药
N
HO
O
OH
HO
HO
N
R1
O
N
H N
H
R1
• Morphine及其盐类易被氧化 • 吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色
药理学之镇痛药
第八章镇痛药一、选择题【A1型题】1.吗啡的适应证为A.分娩止痛B.感染性腹泻C.心源性哮喘D.颅脑外伤止痛E.支气管哮喘2.吗啡的作用有A.镇痛、镇静、止吐B. 镇痛、镇静、抑制呼吸C. 镇痛、镇静、兴奋呼吸D. 镇痛、欣快、止吐E. 镇痛、欣快、散瞳3.慢性钝痛不宜用吗啡治疗的主要原因是A.对钝痛疗效差B.可引起呕吐C.可引起体位性低血压D.治疗量即抑制呼吸E.久用易成瘾4.吗啡可用于下列哪种疼痛A.诊断未明的急腹症B.分娩止痛C.颅脑外伤D.癌症剧痛E.胃肠绞痛5.喷他佐辛的特点是A.无呼吸抑制作用B.可引起体位性低血压C.成瘾性很小，不属于麻醉药品D.镇痛作用很强E.无止泻作用6.不属于哌替啶的适应证的是A.术后疼痛B.人工冬眠C.心源性哮喘D.麻醉前给药E.支气管哮喘7.胆绞痛应首选A.哌替啶＋阿托品B.吗啡C.哌替啶D.罗通定E.阿司匹林8.心源性哮喘应选用A.肾上腺素B.麻黄碱C.异丙肾上腺素D.哌替啶E.氢化可的松9.吗啡中毒致死的主要原因是A.昏睡B.震颤C.呼吸麻痹D.血压降低E.心律失常10.吗啡引起胆绞痛是因为A.胃肠道平滑肌和括约肌张力提高B.抑制消化液分泌C.胆道括约肌收缩D.食物消化延缓 E .胃排空延迟11.下列哪个药物可用于人工冬眠A.吗啡B.美沙酮C.哌替啶D.芬太尼E.阿法罗定12.下列有关吗啡镇痛作用的叙述，错误的是A.对各种疼痛都有效B.对持续性慢性钝痛强于间断性锐痛C.镇痛的同时可产生欣快感D.对间断性锐痛强于持续性慢性钝痛E.能消除因疼痛所致的焦虑、紧张、恐惧等13.对哌替啶的描述，错误的是A.用于创伤性剧痛B.用于内脏绞痛C.用于晚期癌症疼痛D.用于手术后疼痛E.用于关节痛【A2型题】14. 53岁男性患者，3个月前曾发生急性心肌梗死，经治疗后基本好转，已两周未用药。
今晚突发剧咳而憋醒，不能平卧，且咳出粉红色泡沫样痰，病人烦躁、大汗淋漓。
查体：心率120次/分、呼吸38次/分、血压21.3/12.6kPa，两肺野可闻及密集小水泡音。
第八章 镇痛药
Analgesics
1
镇痛药（Analgesics）
Agents that decrease pain are referred to as Analgesics or as Analgetics. There are a number of classes of drugs to be used to relieve pain.
30
在阿芬太尼（Alfentanil），舒芬太尼（Sufentanil）和卡芬太尼 （Carfentanil）中，舒芬太尼治疗指数最高，安全性好。阿芬太尼 和舒芬太尼，作用迅速，维持时间短，临床通常用于手术中辅助麻醉。
名称 哌替啶 芬太尼 相对强度 1 550 治疗指数LD50/ED50 4.8 77
美他佐辛
喷他佐辛（Pentazocine，镇痛新）为κ受体激动 剂，对μ受体呈弱的拮抗作用，成瘾性很小，属
非那左辛（Phenazocine） 为μ受体激动剂， 镇痛作用约为吗啡10倍
24
拮抗性镇痛药。
喷他佐辛 Pentazocine
HO
镇痛新 部分激动剂 作用 型受体 大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用 用于镇痛 副作用小，成瘾性小
H3C N
9 1 14 13 15 6 16
RO 3
O
O
氢吗啡酮：R = H，镇痛作用为吗啡8~10倍； 氢可酮: R = Me；
14
3）其他部位的修饰
在氢吗啡酮分子中14位 引入羟基称为羟吗啡酮 （Oxymorphone）镇痛 作用强于吗啡，但副作 用也增大；将羟吗啡酮 的3位羟基甲基化得到 羟考酮（Oxycodone）
Pethidine(哌替啶)
26
N-Methyl group modification
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第八章镇痛药
一．单项选择题:
相同知识点吗啡的药理作用与作用机制的区分（1-9）
1.不属吗啡药理作用的是( )
A.镇静.镇咳
B.恶心呕吐
C.降低内脏平滑肌张力
D.抑制呼吸
E.镇痛
2.镇痛作用最强的是( )
A.吗啡
B.哌替啶
C.芬太尼
D.曲马朵
E. 喷他佐辛
3.不属度冷丁临床用途的是( )
A.术后疼痛
B.晚期癌症疼痛
C.烧伤痛
D.关节痛
E.战伤
4.属阿片受体部分激动药的是( )
A.吗啡
B.哌替啶
C.美沙酮
D.喷他佐辛
E. 芬太尼
5.主要用于慢性持续性钝痛的是( )
A.吗啡
B.罗痛定
C.哌替啶
D.芬太尼
E. 喷他佐辛
6. 吗啡镇痛作用机制是( )
A.阻断脑室,导水管周围灰质的阿片受体
B.激动脑室,导水管周围灰质的阿片受体
C.抑制前列腺素合成,降低对致痛物质的敏感性
D.阻断大脑边缘系统的阿片受体
E.激动中脑盖前核的阿片受体
7. 吗啡主要用于( )
A.分娩镇痛
B.胃肠绞痛
C.肾绞痛
D.慢性钝痛
E.急性锐痛
8. 吗啡的适应证是( )
A.分娩止痛
B.支气管哮喘
C.心源性哮喘
D.颅脑外伤止痛
E.感染性腹泻
9. 心源性哮喘宜选用( )
A.肾上腺素
B.去甲肾上腺素
C.异丙肾上腺素
D.哌替啶
E.多巴胺相同知识点镇痛药的强弱与使用原则（10-18）
10. 下列叙述中,错误的是( )
A.可待因的镇咳作用比吗啡强
B.喷他佐辛久用不易成瘾
C.吗啡是阿片受体的激动剂
D.吗啡和哌替啶都能用于心源性哮喘
E.等效镇痛剂量的哌替啶对呼吸的抑制程度与吗啡相等
11. 吗啡不用于慢性钝痛是因为( )
A.治疗量就能抑制呼吸
B.对钝痛的效果欠佳
C.连续多次应用易成瘾
D.引起体位性低血压
E.引起便秘和尿潴留
12. 镇痛作用最强的药物是( )
A.吗啡
B.芬太尼
C.哌替啶
D.喷他佐辛
E.美沙酮
13. 成瘾性最小的镇痛药是( )
A.吗啡
B.芬太尼
C.哌替啶
D.喷他佐辛
E.美沙酮
14. 对癌症疼痛的病人应用镇痛药的原则哪项是错误的( )
A.根据疼痛程度选择不同的药物
B.对轻度疼痛选用解热镇痛药
C.只有在疼痛时才给药
D.对重度疼痛应当用强阿片类镇痛药
E.保证病人不痛,不考虑成瘾的问题
15. 癌痛治疗三阶梯方法中哪项是错误的( )
A.根据癌痛程度选药
B.用药剂量要个体化
C.要按时,而不按需(只在痛时)给药
D.对轻度疼痛选用镇痛解热药
E.不宜用强阿片药物,以免成瘾
16. 男性患者56岁,有急性心肌梗死病史,经治疗好转后,停药月余,昨夜突发剧咳而憋醒,不能平卧,咳粉红色泡沫样痰,烦躁不安,心率130次/分,血压21.3/12.6kPa,两肺有小水泡音｡诊断为急性左心衰竭,心源性哮喘,问用哪组药物治疗最适宜( )
A.氢氯噻嗪+地高辛
B.吗啡+毒毛花苷K
C.氢氯噻嗪+硝普钠
D.氢氯噻嗪+卡托普利
E.氢氯噻嗪+氨茶碱
17. 阿片受体拮抗剂是( )
A.喷他佐辛
B.罗通定
C.曲马多
D.芬太尼
E.纳洛酮
18. 镇痛作用最强的是( )
A.喷他佐辛
B.罗通定
C.曲马多
D.芬太尼
E.纳洛酮
二. 填空题:
1.哌替啶的临床用途有､､_________､｡
2.镇痛药分为､ ______ ､组成｡
三. 问答题:
1. 吗啡急性中毒的症状及解救措施
2. 吗啡的作用有哪些？
3. 哌替啶的临床作用有哪些？。